PT1928459E - Preparação de libertação retardada na forma de comprimidos contendo cinarizina e dimenidrinato contra a vertigem - Google Patents

Preparação de libertação retardada na forma de comprimidos contendo cinarizina e dimenidrinato contra a vertigem Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO DE LIBERTAÇÃO RETARDADA NA FORMA DE COMPRIMIDOS CONTENDO CINARIZINA E DIMENIDRINATO CONTRA A VERTIGEM" A invenção refere-se a uma composição farmacêutica de uma preparação de libertação retardada na forma de comprimidos para o tratamento de vertigem de qualquer génese. A vertigem (do latim vertigo) é, a par da cefaleia, o sintoma de que os doentes mais frequentemente se queixam. Trata-se, neste caso, de um assim denominado sintoma multissensorial, que é caracterizado por um distúrbio na percepção de diferentes sentidos e que é acompanhado pela perda da segurança corporal no espaço e pelos distúrbios de equilíbrio provocados por esta. Na sua completa manifestação, a vertigem expressa-se na percepção de movimentos aparentes, numa tendência para quedas, bem como em náuseas e vómitos. A vertigem pode ocorrer tanto de forma episódica, como também de forma contínua.
Por vertigem entende-se uma distorção desagradável da percepção espacial e dos movimentos que conduz a distúrbios do equilíbrio. Não se trata, neste caso, de um doença independente, mas de um complexo de sintomas de diferentes causas e origens, no qual estão envolvidos diferentes sentidos corporais. A partir do documento DE 10301981 AI é conhecido um preparado contra vertigem que contém cinarizina e dimenidrinato em combinação. Descobriu-se surpreendentemente, neste caso, que 1 a combinação das substâncias activas conduz a um efeito sinergético.
Contudo, é aqui desvantajoso o facto de o efeito desvanecer após algum tempo e de ser necessário aplicar doses adicionais várias vezes ao dia. Até à data, estes produtos farmacêuticos têm de ser aplicados até 5 vezes, de forma distribuída ao longo do dia. Os problemas que isto implica, relativamente à complacência do doente, são, com isto, claros. É objectivo da presente invenção, disponibilizar um sistema para o tratamento de vertigem, cuja duração de acção seja prolongada face a produtos farmacêuticos convencionais. 0 objectivo da presente invenção é solucionado através de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação principal. Nas reivindicações dependentes estão caracterizados aperfeiçoamentos vantajosos da composição farmacêutica de acordo com a invenção. 0 objectivo é solucionado, de acordo com a invenção, através de uma composição farmacêutica que contém cinarizina e dimenidrinato, em que a libertação da substância activa é retardada, esta preparação contém, além disso, aglutinantes, retardantes e agentes de enchimento, em que a relação ponderai de aglutinante:retardante:agente de enchimento se situa entre 1:0,5:6 e 1:10:50. É particularmente preferida uma a relação ponderai de aglutinante/retardante/agente de enchimento situada entre 1:0,75:8,94 e 1:8:38,66. É ainda preferido, neste caso, que o aglutinante seja seleccionado de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) de baixa 2 hidroxipropilcelulose (HPG), polivinilo (PVA), como goma-arábica e viscosidade á 1000 cp, polivinilpirrolidona (PVP), acetato de gelatina, e/ou de polissacáridos, tais tragacanto, ou de misturas destes. E também preferido, neste caso, que o retardante seja seleccionado de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) de alta viscosidade á 1000 cp e/ou de polissacáridos, tais como ácido alginico/alginato de Na e goma-xantana, ou de misturas destes. E preferido, além disso, neste caso, que o agente de enchimento seja seleccionado de lactose, dextrose, açúcar, sorbitol, manitol e/ou amido ou de derivados de amido, tais como amido carboximetilico de Na, ou de misturas destes. E ainda preferido que, na composição farmacêutica de acordo com a invenção, estejam contidas substâncias auxiliares adicionais. E também um objecto adicional da presente invenção, a utilização de cinarizina e dimenidrinato, ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, em combinação, para a preparação de um medicamento para o tratamento de vertigem de qualquer génese.
Cinarizina (CAS 293-57-7) é a denominação comum internacional (DCI) para l-benzidril-4-trans-cinamilpiperazina. Trata-se, neste caso, de um agente antivertiginoso que, segundo o conhecimento mais recente, actua fundamentalmente como bloqueador do canal de cálcio nas células capilares do sistema vestibular. Dimenidrinato (CAS 523-87-5) é a denominação comum internacional (DCI) para o sal 8-cloroteofilina da difenidramina e é um agente anti-histaminico com propriedades anticolinérgicas 3 que actua como agente antivertiginoso e como agente antimimético. As solubilidades das substâncias activas em água são muito diferentes, nomeadamente, aproximadamente 2 mg/100 mL para a cinarizina e aproximadamente 3 mg/mL para o dimenidrinato.
Devido às fortes diferenças no comportamento de solubilidade, não se conseguiu, até à data, criar uma forma de libertação retardada que libertasse as substâncias activas de um modo tão sincronizado que permitisse manter o efeito sinergético da combinação de substâncias activas.
Verificou-se agora, surpreendentemente, que uma combinação de determinadas substâncias auxiliares, desde que estas estejam presentes em conjunto numa determinada proporção, apresenta o efeito de retardamento de acordo com a invenção.
Foi possível mostrar que os aglutinantes, retardantes e os agentes de enchimento têm de estar presentes em conjunto numa determinada relação, de modo a conseguir-se o efeito inventivo da libertação temporalmente próxima das substâncias activas. 0 objectivo da invenção é solucionado através de uma composição farmacêutica que está descrita na reivindicação principal. Nas reivindicações dependentes estão caracterizados aperfeiçoamentos vantajosos da composição de acordo com a invenção. 0 objectivo é assim solucionado através da criação de uma composição com efeito de retardamento que contém aglutinantes, retardantes e agentes de enchimento numa relação ponderai definida. Esta e relação ponderai, de acordo com a invenção, de 4 aglutinante:retardante:agente de enchimento situa-se entre 1:0,5:6 e 1:10:50, de um modo particularmente preferido, entre 1:0,75:8,94 e 1:8:38,66.
Verificou-se nomeadamente, de modo surpreendente que, nesta proporção, a libertação das substâncias activas dimenidrinato e cinarizina ocorre numa relação óptima entre si. Só assim é possível alcançar o efeito sinergético da combinação destas substâncias activas.
As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, contêm, pelo menos, um aglutinante que é seleccionado de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) de baixa viscosidade d 1000 cp, hidroxipropilcelulose (HPC), polivinilpirrolidona (PVP), acetato de polivinilo (PVA), gelatina, e/ou de polissacáridos, tais como goma-arábica e tragacanto, ou das suas misturas. Todavia, podem ser também utilizados, de acordo com a invenção, outros aglutinantes que o especialista conheça como sendo equivalentes. É também possível combinar os aglutinantes mencionados com outros aglutinantes de modo a obter-se composições de acordo com a invenção.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção contêm ainda, pelo menos, um retardante que é seleccionado de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) de alta viscosidade > 1000 cp, e/ou de polissacáridos, tais como ácido algínico/alginato de Na e goma-xantana, ou de misturas destes. Todavia, podem ser também utilizados, de acordo com a invenção, outros retardantes que o especialista conheça como sendo equivalentes. É também possível combinar os retardantes mencionados com outros retardantes de modo a obter-se composições de acordo com a invenção. 5
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção contêm ainda, pelo menos, um agente de enchimento que é seleccionado de lactose, dextrose, açúcar, sorbitol, manitol e/ou amido ou de derivados de amido, tais como amido carboximetilico de Na, ou de suas misturas. Todavia, podem ser também utilizados, de acordo com a invenção, outros agentes de enchimento que o especialista conheça como sendo equivalentes. É também possível combinar os agentes de enchimento mencionados com outros agentes de enchimento de modo a obter-se composições de acordo com a invenção.
Além disso, nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção, podem estar contidas substâncias auxiliares adicionais. 0 especialista conhece substâncias auxiliares deste género que são adicionadas para permitir preparar os medicamentos desejados. São substâncias auxiliares deste género, por exemplo, estearato de magnésio, talco, aerosil, agentes separadores, antiaderentes e semelhantes, que facilitam e/ou possibilitam o processamento das misturas com máquinas. 0 especialista conhece formas de preparação adequadas, de acordo com a invenção, que podem ser comprimidos, comprimidos com pelicula e outras formas. É também preferido quando os comprimidos estão providos de um revestimento como auxiliar da deglutição. Um revestimento deste género é conhecido pelo especialista. Este revestimento consiste num agente filmogénico tal como Eudragit E, RL, RS ou HPMC, compreende ainda plasticizantes, tais como PEG, triacina ou polissorbato, pigmentos tais como o TÍO2, corantes tais como óxidos de ferro e eventualmente agentes separadores, tais como o talco. 0 especialista conhece modos de preparação de um tal 6 revestimento ou de aplicação do revestimento sobre os comprimidos prontos. 0 especialista conhece a preparação de medicamentos deste género (p. ex., Hagers Handbuch der Pharmazeut. Praxis, 5a edição de 1990-1995 no Springer-Verlag, Berlim).
Os exemplos seguintes explicam a invenção:
Exemplo 1
Processo geral de preparação para a preparação das preparações de libertação retardada de acordo com a invenção A preparação das composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, efectua-se de modo em si conhecido. Neste caso, mistura-se previamente, num primeiro lote, dimenidrinato, cinarizina, aglutinantes, retardantes e agentes de enchimento, forma-se um granulado, criva-se e seca-se, num segundo lote, mistura-se dimenidrinato, cinarizina, aglutinantes e agentes de enchimento, criva-se e homogeneíza-se, e depois homogeneiza-se, por mistura, os produtos do primeiro lote e do segundo lote, junta-se estearato de magnésio e mistura-se novamente. A mistura para compressão assim obtida é depois prensada para formar comprimidos adequados. 7
Preparou-se composições, de acordo com a invenção, tal como indicado acima, segundo diferentes formulações, e determinou-se a sua libertação segundo o método da pá agitadora de acordo com a Farmacopeia Europeia.
Exemplos 2 até 11
Preparou-se as seguintes composições, de acordo com a invenção, de acordo com as formulações 1 até 10:
Tabela 1
Formulações Constituinte 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Substância activa Dimenidrinato 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 Cinarizina 60 6 0 60 60 60 60 60 60 60 60 Aglutinante HPMC de baixa viscosidade 5 10 14 13,3 HPC 5 PVP 5 PVA 20 Gelatina 10 Goma-arábica 10 Tragacanto 20 Retardante HPMC de alta viscosidade 20 15 14 13,3 Ácido alginico 20 Alginato de Na 30 40 Goma-xantana 15 25 35 Agente de enchimento Lactose 103,6 144,1 153,4 130 138,7 Dextrose 80 100 173,3 161,8 Açúcar 70 (continuação)
Formulações Constituinte 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Sorbitol 40 30 Manitol 50 Amido 98, 8 79,3 128, 9 60 53,4 Amido carboximetilico de Na 20 32 Outros Estearato de magnésio 0,7 0,7 0,9 0,9 1,1 1,1 1,2 1,2 U3 1,3 Aerosil 0,5 0,5 0,5 0,5 0,7 Peso dos comprimidos 400 mg A invenção é explicada em seguida, mais detalhadamente, com base em tabelas e figuras.
Em pormenor mostra:
Tabela 2 uma representação, em tabela, da libertação da composição farmacêutica, de acordo com a invenção, de acordo com a formulação 10 da tabela 1
Figura 1 um diagrama da libertação de cinarizina,
Figura 2 um diagrama da libertação de dimenidrinato,
Tabela 3 uma representação, em tabela, da libertação de uma preparação convencional de cinarizina/dimenidrinato,
Figura 3 um diagrama da libertação de cinarizina e
Figura 4 um diagrama da libertação de dimenidrinato, 9 A tabela 2 mostra uma representação, em tabela, da libertação de cinarizina e de dimenidrinato na utilização da composição farmacêutica, de acordo com a invenção, de acordo com a formulação 10 da tabela 1. Testaram-se três diferentes agentes de enchimento (03/675, 03/676 e 03/677).
Na Figura 1 está representado um diagrama da libertação de cinarizina (Wl) a partir da composição de acordo com a invenção. A Figura 2 mostra um diagrama no qual a libertação (L) de dimenidrinato (W2) está marcada em função do tempo (t).
Em comparação com a tabela 2, a tabela 3 mostra uma representação, em tabela, da libertação de cinarizina e de dimenidrinato no caso de uma preparação de cinarizina/dimenidrinato convencional, não de acordo com a invenção. A Figura 3 mostra um diagrama no qual a libertação (L) de cinarizina (Wl) está marcada em função do tempo (t). A Figura 4 mostra um diagrama no qual a libertação (L) de dimenidrinato (W2) está marcada em função do tempo (t). A libertação in vitro da base cinarizina a partir da composição farmacêutica de acordo com a invenção perfaz 20% - 40% após 90 minutos, 45% - 65% após 180 minutos e > 85% após 420 minutos. A libertação in vitro de dimenidrinato perfaz 20% - 40% após 120 minutos, 40% - 60% após 210 minutos e > 80% após 420 minutos. 10
Uma comparação das figuras 1 e 3, bem como de 2 e 4, mostra que a libertação de cinarizina e de dimenidrinato na mistura, sem efeito de retardamento, de cinarizina e dimenidrinato sobe primeiro abruptamente e mantém-se depois num valor de aproximadamente 100%, enquanto a subida da libertação, no caso da composição de acordo com a invenção, tem lugar de forma retardada.
Tabela 2
Tempo (t) (min) Valores médios da libertação (L)(%) Cinarizina (Wl) Dimenidrinato (W2) Desejado mínimo Desejado máximo 03/675 03/676 03/677 Desejado mínimo Desejado máximo 03/675 03/676 03/677 0 0, 0 0,0 0, 0 0,0 0, 0 0,0 30 14, 9 15,3 15,0 9,9 10,2 10,3 60 24,e 25,1 24,5 17,5 17,9 17,8 90 20,0 40,0 33,2 33,6 32, 9 24,9 25,2 24,9 120 41,0 41,3 40, 4 20,0 40,0 32,0 32,2 31,7 ISO 48,1 48,4 47,3 38,8 38, 8 38,1 180 45,0 65,0 54,6 54,9 53, 7 45,2 45, 0 44, 1 210 60,6 60,9 59,6 O o 60,0 51,2 50, 9 49,9 240 66, 8 66,9 66,3 57, 5 57, 0 56, 8 270 72, 9 72,7 71,5 64, 1 63,2 62,7 300 78, 0 78,0 76,6 69,7 68, 8 67,6 330 83,1 83,0 82,5 75,4 74, 7 74,4 360 87, 4 88,4 87, 9 80,3 81,2 81,3 390 91,2 92,8 91, 7 85,5 87, 9 87, 0 420 85,0 94, 0 96,0 94, 7 80,0 89,5 92, 0 91,1 450 96, 0 98,4 96, 7 92,6 94, 9 93,8 480 97, 4 99,6 98,1 95, 1 96,6 95,5 510 98,5 100,4 99,2 96,8 97, 9 96,8 540 99,3 101,1 99, 9 97, 7 99,1 97, 9 570 99, 9 101,6 100,5 98,4 99,9 98,7 600 100,3 102,0 101,3 99,3 100,5 99,4 11
Tabela 3
Tempo (t) Valores médios da libertação (L)(%) (min) Cinarizina (Wl) Dimenidrinato (W2) Desejado mínimo 03/633 Desejado mínimo 03/633 0 0, 0 0,0 5 89, 9 82, 8 10 100,9 98, 5 15 100,8 50,0 99, 5 20 85, 0 100,9 99, 8 25 101,0 100, 0 30 100,9 85,0 99, 7 35 100,9 99, 8 40 101,0 100, 0 45 100,9 99, 7 50 101,1 9 9,9 55 101,3 100, 3 60 101,2 100, 1
Lisboa, 8 de Novembro de 2010 12

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica com libertação retardada da substância activa, contendo cinarizina e dimenidrinato, aglutinantes, retardantes e agentes de enchimento, caracterizada por a relação ponderai de aglutinante/retardante/agente de enchimento se situar entre 1:0,5:6 e 1:10:50.
  2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a relação ponderai de aglutinante/ retardante/agente de enchimento se situar entre 1:0,75:8,94 e 1:8:38,66.
  3. 3. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o aglutinante ser seleccionado de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) de baixa viscosidade ^ 1000 cp, hidroxipropilcelulose (HPC), polivinilpirrolidona (PVP), acetato de polivinilo (PVA), gelatina, e/ou polissacáridos, tais como goma-arábica e tragacanto, ou de misturas destes.
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o retardante ser seleccionado de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) de alta viscosidade á 1000 cp, e/ou de polissacáridos, tais como ácido alginico/alginato de Na e goma-xantana, ou de misturas destes.
  5. 5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o agente de 1 enchimento ser seleccionado de lactose, dextrose, açúcar, sorbitol, manitol e/ou amido ou de derivados de amido, tais como amido carboximetílico de Na, ou de misturas destes.
  6. 6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por estarem contidas substâncias auxiliares adicionais.
  7. 7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por esta estar presente na forma de comprimidos e estes estarem envolvidos com um revestimento.
  8. 8. Utilização da composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores para a preparação de um medicamento para o tratamento de vertigem de qualquer génese. Lisboa, 8 de Novembro de 2010 2
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