CZ300465B6 - Zpusob výroby komprimované farmaceutické formulace s obsahem tibolonu - Google Patents
Zpusob výroby komprimované farmaceutické formulace s obsahem tibolonu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300465B6 CZ300465B6 CZ20070501A CZ2007501A CZ300465B6 CZ 300465 B6 CZ300465 B6 CZ 300465B6 CZ 20070501 A CZ20070501 A CZ 20070501A CZ 2007501 A CZ2007501 A CZ 2007501A CZ 300465 B6 CZ300465 B6 CZ 300465B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tibolone
- protic solvent
- starch
- process according
- solvent
- Prior art date
Links
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 54
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- WAOKMNBZWBGYIK-KIURNNQRSA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-17-hydroxy-7,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 WAOKMNBZWBGYIK-KIURNNQRSA-N 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 20
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 9
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 claims 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007792 gaseous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby komprimované farmaceutické formulace s úcinnou látkou tibolon prímým tabletováním, pricemž v prubehu výroby je formulace vystavena pusobení protického rozpouštedla, bud pridáním 0,1 až 3 % hmotn. tohoto rozpouštedla v kapalném stavu a/nebo ve forme páry zajištením okolní atmosféry s obsahem par rozpouštedla vyšším než 50 % relativních.
Description
Způsob výroby komprimované farmaceutické formulace s obsahem tibolonu
Oblast techniky
Vynález se týká komprimovaných formulací s obsahem tibolonu.
Dosavadní stav techniky
Přípravky obsahující tibolon, chemicky 17p-hydroxy-l 7a-ethynyl-7a-methylestr-5(10)--en-3on, patří do skupiny léků označovaných jako hormonální substituční léčba (HRT - hormone replacement therapy). Tyto přípravky se používají u žen v menopauze, kdy přestane ženské tělo produkovat hormon estrogen. Přípravky zmírňují příznaky spojené s menopauzou a zastavují proces úbytku kostní hmoty.
Během výroby a skladování přípravků obsahujících tibolon zpravidla vzniká jisté množství degradačního produktu - isotibolonu (Δ4 - tibolon; 17|3-hydroxy~l 7a-ethynyl-7a-methylestr-4en-3-on). Isotibolon je thermodynamicky stabilní isomer tibolonu, který vzniká izomerizací dvojné vazby tibolonu. Isotibolon je také významným metabolitem v krvi pacientů, kteří užívají přípravky obsahující tibolon.
Termodynamicky stabilnější isotibolon je jednou z problémových nečistot a vytvoření stabilní kompozice tibolonu, kdy by isotibolon vznikal pouze v omezené míře, bylo věnováno velké úsilí.
Snížením této nečistoty v aktivní látce se zabývá práce N.P. van Vieta a kol., Red. Trav. Chim. Pays Bas 105, 111-115 (1986). Zde uvedeným postupem výroby získávají tibolon s obsahem isotibolonu menším než 1 %.
V patentové přihlášce EP 1 121 375 je popsán způsob výroby tibolonu, který vede k produktu s velmi dobrou stabilitou. Popsaným postupem lze dosáhnout produktu s nízkým obsahem isotibolonu méně než 0,5% Farmaceutické přípravky formulované ze substance vyrobené tímto postupem dosahují obsahů isotibolonů nižších než 1 %, ve výhodném případě i méně než 0,7 % (str. 3, řádek 30). Farmaceutické formulace s tímto obsahem nečistoty jsou vyrobeny z tak35 zvaného bazického granulátu, k němuž je přimíchán tibolon a následně je směs tabletována. Tento bazický granulát je předtím vyroben vlhkou granulací s obsahem 5,5 až 7 % vody, s výhodou 6 %.
V patentové přihlášce WO98/47517 se ukázalo, že výhodnější pro stabilitu produktu je přecho40 vávat přípravek při vyšší vlhkosti, tedy 50 až 70 % relativní vlhkosti vzduchu. V příkladu 5 této přihlášky jsou srovnány stability produktu při různých přechovávání při různých vlhkostech. Při 25% RV dosáhl obsah isotibolonu po 3 měsících skladování 13 %, zatímco pří 75% RV pouze 3%.
Ukázalo se však, že i při akceptování těchto podmínek a u technologie přímého tabletování, tedy ze substance vyrobené podle EP 1 121 375, při skladování za podmínek podle WO 98/47517, dochází v prvních dnech po dokončené výrobě farmaceutické substance k prudkému nárůstu nečistoty tibolonu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je způsob výroby komprimované farmaceutické formulace s účinnou látkou tibolon přímým tabletováním, kdy je tato formulace v průběhu výroby vystavena působení protic55 kého rozpouštědla. Toto působení protického rozpouštědla se realizuje tak, že se buď v průběhu
- 1 CZ 300465 B6 procesu přípravy přidává do suché směsi 0,1 až 3 % hmotnostních, s výhodou 0,5 až 1,5% hmotnostních protického rozpouštědla, nebo je v průběhu přípravy komprimované formulace udržována koncentrace par protického rozpouštědla nad 50 %, s výhodou v rozmezí 50 až 65 %, popřípadě kombinací obou způsobů.
Takto vyrobená farmaceutická formulace je bezprostředně po své výrobě významně stabilnější, než dosud známé formulace. Takto vyrobená farmaceutická formulace s obsahem 0,25 až 10 % hmotnostních tibolonu, s výhodou 2 až 5 % hmotnostních tibolonu, umožní, že při standardních stabilitních testech při teplotě 25 °C a relativní vlhkostí 60 ± 5 % nestoupne obsah isotibolonu o io více než 0,4 %, vztaženo k ploše píku tibolonu, za dobu 1 měsíce. Ve výhodném případě nestoupne o více než 0,2 %, vztaženo k ploše píku tibolonu, za dobu 1 měsíce.
Podrobný popis vynálezu
Způsob výroby přímým tabletováním představuje technologický postup, kdy se postupně, v několika krocích, prosávají a míchají pomocné látky s účinnou látkou tak, že výsledkem je dostatečně homogenní směs látek. Při tomto postupu se nepoužívá granulace, při které se naopak používá roztoku pojivá ve vhodném rozpouštědle a tvoří se tím granule, jež se poté suší. Proces přímého tabletování je výhodný svojí jednoduchostí a šetrností k termolabilním látkám, které při sušení mohou podléhat rozkladu.
Při pokusech s přímým tabletováním tibolonu se ukázalo, že lze připravit kompozici s velmi nízkým obsahem nej problematičtější nečistoty isotibolonu. Pokud byla použita výchozí aktivní látka s obsahem isotibolonu méně než 0,1 %, jeho obsah bezprostředně po zpracování nevzrostl více než na 0,2 %. Tato hodnota velmi dobře odpovídala hodnotám publikovaným pro alternativní postupy s granulaci, kdy byl obsah isotibolonu méně než 0,7 %.
Problémem však byl nárůst této nečistoty v prvních dnech skladování takto vyrobených tablet.
Ukázalo se například, že při použití techniky přímého tabletování bez jakýchkoliv úprav vznikne za první 3 dny skladování asi polovina této nečistoty, vzniklé za celý měsíc.
Překvapivě se ukázalo, že tento problém je nutno řešit již v průběhu farmaceutické výroby, a to vystavením materiálu v průběhu zpracování účinkům protického rozpouštědla.
Protickým rozpouštědlem, schopným uvolnit proton (H+), mohou být alkoholy. Především nižší Cl až C4 alkoholy. Výhodné jsou alkoholy methanol, ethanol nebo isopropanol. Pro všeobecnou dostupnost a nízkou toxicitu jez této řady preferován ethanol. Zvláště preferovaným protickým rozpouštědlem je voda. Jedná se o látku, která není toxická ani hořlavá aje všeobecně dostupná (zatím).
Protické rozpouštědlo může působit v kapalné ale i plynné fázi nebo kombinací obou působení.
Pro využití rozpouštědla v kapalné fázi je v průběhu výroby formulace přímým tabletováním do směsi přidáváno 0,1 až 3 %, výhodněji 0,5 až 1,5 % hmotnostních protického rozpouštědla.
V případě využití protického rozpouštědla v plynné fázi probíhá výroba v atmosféře s obsahem více než 50% relativních par rozpouštědla. Procenta jsou vztažena k druhé složce atmosféiy, kterou je obvykle vzduch. Výhodné je složení atmosféry s 50 až 65 % relativních par. Pro využití rozpouštědla v plynné fázi je voda zvláště výhodná pro nenáročnost provedení a výše zmíněné so vlastnosti jako nehořlavost a netoxicita.
V následujícím bližším popisu použitých ingrediencí jsou všechna procenta hmotnostní.
-2CZ 300465 B6
Pro výrobu farmaceutické kompozice podle vynálezu se obvykle použije 10 až 95 % plniva, zvoleného z látek laktóza monohydrát, bezvodá laktóza, mikrokiystalická celulóza, kukuřičný nebo bramborový škrob, hydrogenfosforečnan vápenatý, sorbitol nebo mannitol.
Výhodně se využije desintegračních vlastností škrobu a použije se směs škrob a laktóza. Výhodný poměr je 1:1 až 1:10.
Výsledná kompozice může obsahovat například 10 až 95 % laktózy a současně 1 až 30 % škrobu. Místo laktózy je v daných kompozicích možno použít cukerných alkoholů jako mannitolu nebo io sorbitolu. V těchto kompozicích figuruje škrob jako desintegrant.
V případě využití mikrokry stal ické celulózy jako plniva je její množství 10 až 90 %, přičemž lze využít rovněž desintegračních vlastností této látky.
Hydrogenfosforečnan vápenatý se doporučuje pro výrobu použít v množství 10 až 60 %.
Kompozice může obsahovat kluzné látky-lubrikanty, například typu stearátu jako je magnézium stearát 0,1 až 5 %.
Může obsahovat další stabilizující látky jako antioxidanty například askorbylpalmitát v množství 0,1 až 1 %.
Podrobnější provedení postupu podle vynálezu je naznačeno v následujících variantách. V následujících variantách postupu výroby se uvažují složky jako plnivo, desintegrant, stabilizátor, lubri25 kant, s tím, že některé látky mohou zastávat více funkcí. Pro provedení se ukazuje významné, v které fázi a jakým způsobem se kompozice vlivu protického rozpouštědla vystaví.
Postup 1
Tibolon se míchá s částí plniva a stabilizátoru. Vzniklá směs se v druhé etapě promíchá s desintegrátorem a druhou částí plniva a do této směsi se přidává protické rozpouštědlo v kapalném stavu. Rozpouštědlo se co nejrovnoměměji rozptýlí do celé hmoty, což lze provést s výhodou prosítováním navlhčené směsi přes vhodné síto (například velikost ok 0,5 až 2,0 mm) a následným mícháním směsi. Do vzniklé směsi se přidá lubrikant a zamíchá.
Postup 2
Tibolon se míchá s částí plniva a stabilizátorem. Vzniklá směs se míchá s další částí plniva a desintegrantem. Do takovéto vzniklé směsi látek se přidá-lubrikant a celá směs se zamíchá. Do této směsi se potom přidá protické rozpouštědlo v kapalném stavu. Rozpouštědlo se co nejvíce stejnoměrně rozptýlí do celé hmoty, což lze provést s výhodou prosítováním navlhčené směsi přes vhodné síto (velikost ok síta 0,5 - 2,0 mm) a následným mícháním směsi. Výsledkem je tabletovina připravená k tabletování.
Postup 3
Do části plniva a desintegrantu se přidá protické rozpouštědlo v kapalném stavu. Rozpouštědlo se co nejvíce stejnoměrně rozptýlí do celé hmoty, což lze provést výhodou prosítováním navlhčené směsi přes vhodné síto (velikost ok síta 0,5 - 2,0 mm) a následným mícháním směsi. Zvlášť se míchá tibolon s částí plniva a stabilizátoru. Vzniklá směs se míchá s navlhčenou částí šarže-plniva a desintegrantu. Do vzniklé navlhčené směsi se lubrikant a celá směs se zamíchá. Výsledkem je tabletovina připravená k tabletování.
-3 CZ 300465 B6
Postup 4
Celý postup výroby včetně tabletování probíhá v prostředí s relativní vlhkostí vzduchu nad 50 %, s výhodou 50 až 65 %. Ti bol on se míchá s částí-plniva a stabilizátoru. Vzniklá směs se míchá s další částí plniva a desintegrantu. Do takovéto vzniklé směsi látek se přidá lubrikant a celá směs se zamíchá. Výsledkem je tabletovina připravená k tabletování.
V následující části popisu vynálezu jsou všechna procenta hmotnostní, pokud není uvedeno j inak.
Předmětem vynálezu je rovněž tableta výhodných stabilitních vlastností s obsahem 0,25 až 10 % tibolonu, výhodněji 0,25 až 3 % tibolonu, s 80 až 90 % laktózy monohydrátu a 0,1 až 3 %, s výhodou 0,5 až 1,5 % volné vody, tedy nikoli vody vázané v krystalu tuhých ingrediencí. Tato tableta ve výhodném provedení obsahuje 7 až 12 % škrobu pro zlepšení desintegračních vlast15 nosti.
Jinou charakteristikou formulace podle vynálezu je její chování ve standardních podmínkách stabilitních testů popsaných ve Pharm. Eur. Formulace vynálezu s obsahem 0,25 až 3 % tibolonu po jednom měsíci přechovávání při teplotě 25 °C a relativní vlhkosti 60 ± 5 % umožní, že nes20 toupne obsah isotibolonu o více než 1 %, výhodněji 0,4 %, ještě výhodněji o 0,2 %. Procenta isotibolonu jsou v tomto případě počítána z poměrů ploch píků tibolonu a isotibolonu měřených standardní metodou HPLC.
Příklad 1
1. Kompozice produktu bez přídavku vody, šarže 1
| Název látky | Množství (g) | Specifikace |
| Aktivní látka | ||
| Tibolon | 250 | In-house specification |
| Excipienty | ||
| Laktóza monohydrát | 8 700 | Ph.Eur. |
| Bramborový škrob | 950 | Ph.Eur. |
| Askorbyl palmitát | 50 | Ph.Eur. |
| Magnesium stearát | 50 | Ph.Eur. |
Střední hmotnost tablety 100 mg (95 až 105 mg).
-4CZ 300465 B6
2. Kompozice s přídavkem vody
| Název látky | Množství (g) | Specifikace |
| Aktivní látka | ||
| Tibolon | 250 | In-house specification |
| Excipienty | ||
| Laktóza monohydrát | 8 700 | Ph.Eur. |
| Bramborový škrob | 950 | Ph.Eur. |
| Askorbyl palmitát | 50 | Ph.Eur. |
| Magnesium stearát | 50 | Ph.Eur. |
| Purifikovaná voda | 100 | PhEur |
Střední hmotnost tablety 100 mg (95 až 105 mg).
Popis procesu:
Tabletovací směs produkt bez přidání vody - šarže 1
Technologie přímého tabletování je používána jako nej vhodnější proces pro výrobu. Suroviny jsou váženy, přesáty a homogenizovány ve třech stupních. V prvním stupni je 15 minut míchána aktivní látka, askorbyl palmitát a část laktózy. Ve druhém stupni je první část přesáta společně se zbytkem laktózy a bramborovým škrobem. Ke směsi je dále přidán přesátý magnesium stearát a výsledná směs homogenizována ještě 5 minut.
Tabletovací směs produkt s přidáním vody - šarže 2
Postup je prováděn stejně jako u šarže 1 s tím, že je ke směsi před závěrečnou homogenizací 20 přidáno 1 % hmotnostně vody, tedy 100 g na 10 kg směsi.
V obou případech byla směs tabletovaná na plochou kulatou tabletu o průměru 6 mm. Podmínky při výrobě: za teploty 20 až 25 °C a 30 až 40 % RV.
Stabilitní testy
Podmínky 25 °C, 60 ± 5 % RV
5CZ 300465 B6
| Doba testu | Produkt bez přidání vody šarže 1 | Produkt s přidáním vody Šarže 2 | ||||
| Koncentrace nečistot - [%]* | Koncentrace nečistot - [%]* | |||||
| HT | HPT | IT | HT | HPT | IT | |
| Den 0 (den výroby šarže) | 0,08 | 0,02 | 0,14 | 0,03 | 0,06 | 0,11 |
| Den 1 | 0,07 | 0,02 | 0,41 | 0,04 | 0,06 | 0,12 |
| Den 3 | 0,04 | 0,07 | 0,55 | 0,05 | 0,07 | 0,14 |
| Den 10 | 0,08 | 0,08 | 0,70 | 0,07 | 0,08 | 0,17 |
| Den 30 | 0,09 | 0,09 | 1,18 | 0,10 | 0,08 | 0,24 |
Význam zkratek:
HT- 10-hydroxytibolon HPT- 10-hydroxyperoxytibolon
IT - isotibolon (A4-tibolon) * % plochy píku vztaženého na plochu píku tibolonu, detektor UV DAD
Diskuze:
Data ukazují, že voda podstatným způsobem snižuje konverzi tibolonu na isotibolon. Na vznik dalších dvou nečistot podstatný vliv nemá.
Příklad 2 15
Šarže 3 měla stejné složení a byla připravena stejným postupem jako šarže 1, avšak podmínky při její přípravě byly udržovány následovně: teplota 20 až 25 °C a relativní vlhkost vzduchu 55 až 65 % (u šarže 1:30 až 40 %).
Stabilitní testy
Podmínky 25 °C, 60 ± 5 % RV
| Doba testu | Produkt šarže 1 | Produkt Šarže 3 | ||||
| Koncentrace nečistot - [%]* | Koncentrace nečistot - [%]* | |||||
| HT | HPT | IT | HT | HPT | IT | |
| Den 0 (den výroby šarže) | 0,08 | 0,02 | 0,14 | 0,03 | 0,06 | 0,21 |
| Den 1 | 0,07 | 0,02 | 0,41 | 0,03 | 0,07 | 0,32 |
| Den 3 | 0,04 | 0,07 | 0,55 | 0,04 | 0,09 | 0,35 |
| Den 10 | 0,08 | 0,08 | 0,70 | 0,08 | 0,10 | 0,34 |
| Den 30 | 0,09 | 0,09 | 1,18 | 0,15 | 0,09 | 0,47 |
-6CZ 300465 B6
Diskuze:
Příklad ukazuje, že je-li výroba prováděna za vyšší relativní vlhkosti (55 až 65 %), je konverze na isotibolon za srovnatelných podmínek pomalejší než při nižší vlhkosti (30 až 40 %). Změna rychlosti konverze na ostatní produkty není významná.
Příklad 3 io Byla vyrobena šarže 4 postupem jako šarže 1, avšak v průběhu výroby i stabilitních testů kompozice vznikala a byla přechovávána v dusíkové atmosféře s obsahem vody maximálně 5 ppm.
Stabilitní test
-Šarže 1 20 - 25 °C, 30 - 40 % RH.
- Šarže 4 20-25 °C, dusíková atmosféra (méně než 5 ppm vody)
| Doba testu | Produkt šarže 1 | Produkt šarže 4 | ||||
| Koncentrace nečistot - [%]* | Koncentrace nečistot - [%]* | |||||
| HT | HPT | IT | HT | HPT | IT | |
| DenO (den výroby šarže) | 0,08 | 0,02 | 0,14 | 0,04 | 0,02 | 0,15 |
| Den 1 | 0,07 | 0,02 | 0,41 | 0,04 | 0,03 | 0,45 |
| Den 3 | 0,04 | 0,07 | 0,55 | 0,05 | 0,04 | 0,66 |
| Den 10 | 0,08 | 0,08 | 0,70 | 0,04 | 0,08 | 2,00 |
| Den 30 | 0,09 | 0,09 | 1,18 | 0,07** | 0,09** | 2,77** |
** Po 24 dnech.
Diskuze:
Data ukazují, že další redukce obsahu vody v atmosféře při výrobě vede ke zvýšení rychlosti konverze na isotibolon. Vliv na další nečistoty není významný.
Příklad 4
Byla vyrobena šarže 5 postupem jako šarže 2, ale místo vody byl použit absolutní ethanol 30 v množství 1 % hmotnostní, vztaženo na velikost šarže.
Kompozice s přídavkem absolutního ethanolu:
-7CZ 300465 B6
| Název látky | Množství (g) | Specifikace |
| Aktivní látka | ||
| Tibolon | 250 | In-house specification |
| Excipienty | ||
| Laktóza monohydrát | 8 700 | Ph.Eur. |
| Bramborový škrob | 950 | Ph.Eur. |
| Askorbyl palmitát | 50 | Ph.Eur. |
| Magnesium stearát | 50 | Ph.Eur. |
| Absolutní ethanol | 100 | PhEur |
Střední hmotnost tablety 100 mg (95 až 105 mg). 5 Stabilitní testy
Podmínky 25 °C, 60 ± 5 % RV
| Doba testu | Produkt šarže 1 | Produkt šarže 5 | ||||
| Koncentrace nečisto | t-[%]* | Koncentrace nečisto | ||||
| HT | HPT | ΓΓ | HT | HPT | IT | |
| Den 0 (den výroby šarže) | 0,08 | 0,02 | 0,14 | 0,05 | 0,02 | 0,09 |
| Den 1 | 0,07 | 0,02 | 0,41 | 0,09 | 0,07 | 0,11 |
| Den 3 | 0,04 | 0,07 | 0,55 | 0,05 | 0,04 | 0,12 |
| Den 10 | 0,08 | 0,08 | 0,70 | 0,04 | 0,08 | 0,14 |
| Den 30 | 0,09 | 0,09 | 1,18 | n.a. | n.a. | n.a. |
Diskuze:
Data ukazují, že další použití ethanolu stejně jako použití vody při výrobě vede k výraznému zpomalení rychlosti konverze na isotibolon. Vliv na konverzi na další nečistoty není významný.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby komprimované farmaceutické formulace s účinnou látkou tibolon přímým tabletováním, vyznačující se tím, že v průběhu výroby je formulace vystavena působení protického rozpouštědla, buď přidáním 0,1 až 3 % hmotn. tohoto rozpouštědla v kapalném stavu a/nebo ve formě páry zajištěním okolní atmosféry s obsahem par rozpouštědla vyšším než25 50 % relativních.-8CZ 300465 B6
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije jako protického rozpouštědla vody.5
- 3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím,že se použije organického protického rozpouštědla zvoleného Cl až C4 alkoholů.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím,že se jako protického rozpouštědla použije ethanolu.
- 5. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je protické rozpouštědlo přidáváno v kapalném stavu k meziproduktu před kompresí.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím,žeje protické rozpouštědlo přidáváno 15 buď k některému z excipientů, ke směsi excipientů nebo ke směsi excipientů a tibolonu.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím,že je protické rozpouštědlo přidáno v kapalné formě k přímo tabletovatelné směsi a taje po homogenizaci komprimována.20
- 8. Způsob podle kteréhokoli z nároků 5 až 7, vyznačující se tím,že se použije protické rozpouštědlo v množství 0,5 až 1,5 % hmotn.
- 9. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že je proces výroby tablet veden při relativní vlhkosti okolí 50 až 65 %.
- 10. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že 10 až 95 % hmotn. kompozice tvoří plnivo zvolené ze skupiny, kterou tvoří laktóza, laktóza monohydrát, mikrokry stalická celulóza, bramborový škrob, kukuřičný škrob, hydrogenfosforečnan vápenatý, sorbitol, mannitol ajejich směsi.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že je jako plnivo použita laktóza nebo škrob.
- 12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím,že tableta obsahuje škrob a laktózu 35 v poměru 1 : 1 až 1 : 10.
- 13. Tableta, získaná způsobem podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje 0,25 až 10 % hmotn. tibolonu, 80 až 90 % hmotn. laktózy monohydrátu a 0,1 až 3 % volné vody.40
- 14. Tableta podle nároku 13, vyznačující se tím, že dále obsahuje 7 až 12 % hmotn.škrobu.
- 15. Tableta podle nároku 13 nebo 14, v y z n a £ u j í c í se t í m , že obsahuje 0,5 až 1,5 % hmotn. volné vody.
- 16. Farmaceutická formulace v pevném skupenství s obsahem 0,25 až 3 % hmotn. tibolonu, získaná způsobem podle nároku 1, u které po jednom měsíci přechovávání po ztabletování při teplotě 25 °C, 60 ± 5 % relativní vlhkosti nestoupne obsah isotibolonu o více než 1 % plochy píku isotibolonu a tibolonu při standardním testu HPLC metodou.
- 17. Farmaceutická formulace podle nároku 16, kde po měsíčním přechování při daných podmínkách nestoupne obsah isotibolonu o více než 0,2 % poměru ploch.
- 18. Farmaceutická formulace podle nároku 17, vyznačující se tím, že obsahuje 80 až55 90 % hmotn. laktózy monohydrátu.-9CZ 300465 B6
- 19. Farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím,že dále obsahuje 7 až 12 % škrobu.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070501A CZ300465B6 (cs) | 2007-07-25 | 2007-07-25 | Zpusob výroby komprimované farmaceutické formulace s obsahem tibolonu |
| EP08784165A EP2182955A2 (en) | 2007-07-25 | 2008-07-23 | Method of manufacture of compressed pharmaceutical formulation containing tibolone |
| UAA201002033A UA98662C2 (ru) | 2007-07-25 | 2008-07-23 | Способ производства прессованной композиции, содержащей тиболон |
| PCT/CZ2008/000087 WO2009012733A2 (en) | 2007-07-25 | 2008-07-23 | Method of manufacture of compressed pharmaceutical formulation containing tibolone |
| EA201000179A EA018755B1 (ru) | 2007-07-25 | 2008-07-23 | Способ изготовления прессованного фармацевтического препарата, содержащего тиболон |
| US12/670,580 US20100261692A1 (en) | 2007-07-25 | 2008-07-23 | Method of manufacture of compressed pharmaceutical formulation containing tibolone |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070501A CZ300465B6 (cs) | 2007-07-25 | 2007-07-25 | Zpusob výroby komprimované farmaceutické formulace s obsahem tibolonu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2007501A3 CZ2007501A3 (cs) | 2009-02-04 |
| CZ300465B6 true CZ300465B6 (cs) | 2009-05-27 |
Family
ID=40260628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070501A CZ300465B6 (cs) | 2007-07-25 | 2007-07-25 | Zpusob výroby komprimované farmaceutické formulace s obsahem tibolonu |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100261692A1 (cs) |
| EP (1) | EP2182955A2 (cs) |
| CZ (1) | CZ300465B6 (cs) |
| EA (1) | EA018755B1 (cs) |
| UA (1) | UA98662C2 (cs) |
| WO (1) | WO2009012733A2 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK3452019T3 (da) | 2016-05-04 | 2021-09-06 | Novalon S A | Anvendelse af sukkeralkoholer i tibolonsammensætninger |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000023460A1 (en) * | 1998-10-16 | 2000-04-27 | Akzo Nobel N.V. | HIGH PURITY COMPOSITION COMPRISING (7α,17α)- 17-HYDROXY- 7-METHYL- 19-NOR-17-PREGN- 5(10)-EN-20-YN-3-ONE |
| WO2004045587A1 (en) * | 2002-11-20 | 2004-06-03 | Akzo Nobel N.V. | Pharmaceutical tablets containing tibolone and a coating |
| US20040142031A1 (en) * | 1997-04-22 | 2004-07-22 | Haan Pieter De | Stabilized tibolone compositions |
| US20050176679A1 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-11 | Klaus Glaenzer | Process for the preparation of free flowing pulverized adsorbates of tibolone |
| US20060003977A1 (en) * | 2004-02-06 | 2006-01-05 | Klaus Glaenzer | Tibolone-adsorbates |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL115445A (en) * | 1994-10-17 | 1999-08-17 | Akzo Nobel Nv | Solid pharmaceutical compositions comprising low dosage active ingredient oil and excipient capable of binding water and their preparation |
| WO2005117899A1 (en) * | 2004-06-02 | 2005-12-15 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition comprising tibolone and process for procuding the same |
-
2007
- 2007-07-25 CZ CZ20070501A patent/CZ300465B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-23 EA EA201000179A patent/EA018755B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-23 UA UAA201002033A patent/UA98662C2/ru unknown
- 2008-07-23 WO PCT/CZ2008/000087 patent/WO2009012733A2/en active Application Filing
- 2008-07-23 US US12/670,580 patent/US20100261692A1/en not_active Abandoned
- 2008-07-23 EP EP08784165A patent/EP2182955A2/en not_active Withdrawn
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040142031A1 (en) * | 1997-04-22 | 2004-07-22 | Haan Pieter De | Stabilized tibolone compositions |
| WO2000023460A1 (en) * | 1998-10-16 | 2000-04-27 | Akzo Nobel N.V. | HIGH PURITY COMPOSITION COMPRISING (7α,17α)- 17-HYDROXY- 7-METHYL- 19-NOR-17-PREGN- 5(10)-EN-20-YN-3-ONE |
| WO2004045587A1 (en) * | 2002-11-20 | 2004-06-03 | Akzo Nobel N.V. | Pharmaceutical tablets containing tibolone and a coating |
| US20050176679A1 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-11 | Klaus Glaenzer | Process for the preparation of free flowing pulverized adsorbates of tibolone |
| US20060003977A1 (en) * | 2004-02-06 | 2006-01-05 | Klaus Glaenzer | Tibolone-adsorbates |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2007501A3 (cs) | 2009-02-04 |
| WO2009012733A3 (en) | 2009-04-02 |
| EA201000179A1 (ru) | 2010-04-30 |
| WO2009012733A2 (en) | 2009-01-29 |
| EP2182955A2 (en) | 2010-05-12 |
| EA018755B1 (ru) | 2013-10-30 |
| US20100261692A1 (en) | 2010-10-14 |
| UA98662C2 (ru) | 2012-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2152207C1 (ru) | Композиция на основе сахара для нанесения на таблетку, прессованная таблетка | |
| JP3474210B2 (ja) | 低用量乾燥医薬製剤 | |
| CA2200754C (en) | Process of making dosage units by wet granulation | |
| HU230299B1 (hu) | Ösztrogén-ciklodextrin-komplex tartalmú készítmények | |
| US6514958B1 (en) | Stabilized tibolone compositions | |
| ZA200510224B (en) | Pharmaceutical formulation comprising levothyroxine sodium | |
| EP1121375B1 (en) | High purity compound (7alpha,17alpha)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-one | |
| EP1299088B1 (en) | Tablet obtained by direct compression comprising 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid as active ingredient | |
| CZ300465B6 (cs) | Zpusob výroby komprimované farmaceutické formulace s obsahem tibolonu | |
| CN1891212B (zh) | 一种口服制剂及其制备方法 | |
| EP2863900B1 (en) | Formulations for the preparation of immediate-release tablets for oral administration containing low-dose mifepristone, tablets thus obtained and their preparation process | |
| WO2005117899A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising tibolone and process for procuding the same | |
| JPH03184917A (ja) | 安定なビタミンｄ↓３類含有製剤 | |
| WO2005084682A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cyclodextrin complex of tibolone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150725 |