CZ2007501A3 - Zpusob výroby komprimované farmaceutické formulace s obsahem tibolonu - Google Patents
Zpusob výroby komprimované farmaceutické formulace s obsahem tibolonu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2007501A3 CZ2007501A3 CZ20070501A CZ2007501A CZ2007501A3 CZ 2007501 A3 CZ2007501 A3 CZ 2007501A3 CZ 20070501 A CZ20070501 A CZ 20070501A CZ 2007501 A CZ2007501 A CZ 2007501A CZ 2007501 A3 CZ2007501 A3 CZ 2007501A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tibolone
- protic solvent
- starch
- isotibolone
- solvent
- Prior art date
Links
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 55
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- WAOKMNBZWBGYIK-KIURNNQRSA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-17-hydroxy-7,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 WAOKMNBZWBGYIK-KIURNNQRSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 9
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 claims 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims 1
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 6
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 5
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 5
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby komprimované farmaceutické formulace s úcinnou látkou tibolon prímým tabletováním, pricemž v prubehu výroby je formulace vystavena pusobení protického rozpouštedla, bud pridáním 0,1 až 3 % hmotn. tohoto rozpouštedla v kapalném stavu a/nebo ve forme páry zajištením okolní atmosféry s obsahem par rozpouštedla vyšším než 50 % relativních.
Description
Vynález se týká komprimovaných farmaceutických formulací s obsahem tibolonu.
Dosavadní stav techniky
Přípravky obsahující tibolon, chemicky 17p-hydroxy-17a-ethynyl-7a-methylestr-5(10)-en’3on, patří do skupiny léků označovaných jako hormonální substituční léčba (HRT - hormone replacement therapy). Tyto přípravky se používají u žen v menopauze, kdy přestane ženské tělo produkovat hormon estrogen. Přípravky zmírňují příznaky spojené s menopauzou a zastavují proces úbytku kostní hmoty.
Během výroby a skladování přípravků obsahujících tibolon zpravidla vzniká jisté množství degradačního produktu - isotibolonu (Δ4 -tibolon; 17P-hydroxy-17a-ethynyl-7a-methylestr-4en-3-on). Isotibolon je thermodynamicky stabilní isomer tibolonu, který vzniká izomerizací dvojné vazby tibolonu. Isotibolon je také významným metabolitem v krvi pacientů, kteří užívají přípravky obsahující tibolon.
Termodynamicky stabilnější isotibolon je jednou z problémových nečistot a vytvoření stabilní kompozice tibolonu, kde by isotibolon vznikal pouze v omezené míře, bylo věnováno velké úsilí.
Snížením této nečistoty v aktivní látce se zabývá práce N.P. van Vieta a kol., Red. Trav. Chim. Pays Bas 105,111- 115 (1986). Zde uvedeným postupem výroby získávají tibolon s obsahem isotibolonu menším než 1 %.
V patentové přihlášce EP 1 121 375 je popsán způsob výroby tibolonu, který vede k produktu s velmi dobrou stabilitou. Popsaným postupem lze dosáhnout produktu s nízkým obsahem isotibolonu méně než 0,5%. Farmaceutické přípravky formulované ze substance vyrobené tímto postupem dosahují obsahů isotibolonu nižších než 1 %, ve výhodném případě i méně než 0,7 % (str. 3, řádek 30). Farmaceutické formulace s tímto obsahem nečistoty jsou vyrobeny z takzvaného bazického granulátu, k němuž je přimíchán tibolon a následně je směs tabletována. Tento bazický granulát je předtím vyroben vlhkou granulaci s obsahem 5,5 až 7 % vody, s výhodou 6 %.
V patentové přihlášce WO 9847517 se ukázalo, že výhodnější pro stabilitu produktu je přechovávat přípravek při vyšší vlhkosti, tedy 50 až 70 % relativní vlhkosti vzduchu.
V příkladu 5 této přihlášky jsou srovnány stability produktu při různých přechovávání při různých vlhkostech. Při 25% RV dosáhl obsah isotibolonu po 3 měsících skladování 13 %, zatímco při 75% RV pouze 3 %.
Ukázalo se však, že i při akceptování těchto podmínek a u technologie přímého tabletování, tedy ze substance vyrobené podle EP 1 121 375, při skladování za podmínek podle WO 9847517, dochází v prvních dnech po dokončené výrobě farmaceutické substance k prudkému nárůstu nečistoty tibolonu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je způsob výroby komprimované farmaceutické formulace s účinnou látkou tibolon přímým tabletováním, kdy je tato formulace v průběhu výroby vystavena působení protického rozpouštědla. Toto působení protického rozpouštědla se realizuje tak, že se buď v průběhu procesu přípravy přidává do suché směsi 0,1 až 3 % hmotnostních, s výhodou 0,5 až 1,5 % hmotnostních protického rozpouštědla, nebo je v průběhu přípravy komprimované formulace udržována koncentrace par protického rozpouštědla nad 50 %, s výhodou v rozmezí 50 až 65 %, popřípadě kombinací obou způsobů.
Takto vyrobená farmaceutická formulace j e bezprostředně po své výrobě významně stabilnější, než dosud známé formulace. Takto vyrobená farmaceutická formulace s obsahem 0,25 až 10 % hmotnostních tibolonu, s výhodou 2 až 5 % hmotnostních tibolonu, umožní, že při standardních stabilitních testech při teplotě 25 °C a relativní vlhkostí 60 ± 5 % nestoupne obsah isotibolonu o více než 0,4 %, vztaženo k ploše píku tibolonu, za dobu 1 měsíce. Ve výhodném případě nestoupne o více než 0,2 %, vztaženo k ploše píku tibolonu, za dobu 1 měsíce.
*» * • · · • ··· • · • · »««· »»·
Podrobný popis vynálezu
Způsob výroby přímým tabletováním představuje technologický postup, kdy se postupně, v několika krocích, prosávají a míchají pomocné látky s účinnou látkou tak, že výsledkem je dostatečně homogenní směs látek. Při tomto postupu se nepoužívá granulace, při které se naopak používá roztoku pojivá ve vhodném rozpouštědle a tvoří se tím granule, jež se poté suší. Proces přímého tabletování je výhodný svojí jednoduchostí a šetrností k termolabilním látkám, které při sušení mohou podléhat rozkladu.
Při pokusech s přímým tabletováním tibolonu se ukázalo, že lze připravit kompozici s velmi nízkým obsahem nejproblematiětěj ší. nečistoty isotibolonu. Pokud byla použita výchozí aktivní látka s obsahem isotibolonu méně než 0,1 %, jeho obsah bezprostředně po zpracování nevzrostl více než na 0,2 %. Tato hodnota velmi dobře odpovídala hodnotám publikovaným pro alternativní postupy s granulaci, kdy byl obsah isotibolonu méně než 0,7 %.
Problémem však byl nárůst této nečistoty v prvních dnech skladování takto vyrobených tablet. Ukázalo se například, že při použití techniky přímého tabletování bez jakýchkoli úprav vznikne za první 3 dny skladování asi polovina této nečistoty, vzniklé za celý měsíc.
Překvapivě se ukázalo, že tento problém je nutno řešit již v průběhu farmaceutické výroby, a to vystavením materiálu v průběhu zpracování účinkům protického rozpouštědla.
Protickým rozpouštědlem, schopným uvolnit proton (H ), mohou být alkoholy. Především nižší Cl až C4 alkoholy. Výhodné jsou alkoholy methanol, ethanol nebo isopropanol. Pro všeobecnou dostupnost a nízkou toxicitu je z této řady preferován ethanol, Zvláště preferovaným protickým rozpouštědlem je voda. Jedná se o látku, která není toxická ani hořlavá a je všeobecně dostupná (zatím).
Protické rozpouštědlo může působit v kapalné ale i plynné fázi nebo kombinací obou působení.
Pro využití rozpouštědla v kapalné fázi je v průběhu výroby formulace přímým tabletováním do směsi přidáváno 0,1 až 3 %, výhodněji 0,5 až 1,5 % hmotnostních protického rozpouštědla.
V případě využití protického rozpouštědla v plynné fázi probíhá výroba v atmosféře s obsahem více než 50 % relativních par rozpouštědla. Procenta jsou vztažena k druhé složce atmosféry, kterou je obvykle vzduch. Výhodné je složení atmosféry s 50 až 65 % relativních par. Pro využití rozpouštědla v plynné fázi je voda zvláště výhodná pro nenáročnost provedení a výše zmíněné vlastnosti jako nehořlavost a netoxicita.
V následujícím bližším popisu použitých ingrediencí jsou všechna procenta, hmotnostní.
Pro výrobu farmaceutické kompozice podle vynálezu se obvykle použije 10 až 95 % plniva, zvoleného z látek laktóza monohydrát, bezvodá laktóza, mikrokrystalická celulóza, kukuřičný nebo bramborový škrob, hydrogénfosforečnan vápenatý, sorbitol nebo manitol.
J
Výhodně se využije desintegračních vlastností škrobu a použije se směs škrob a laktóza. Výhodný poměr je 1:1 až 1:10.
Výsledná kompozice může obsahovat například 10 až 95 % laktózy a současně 1 až 30 % škrobu. Místo laktózy je v daných kompozicích možno použít cukerných alkoholů jako manitolu nebo sorbitolu. V těchto kompozicích figuruje škrob jako desintegrant.
V případě využití mikrokrystalické celulózy jako plnívaje její množství 10 až 90 %, přičemž lze využít rovněž desintegračních vlastností této látky.
Hydrogénfosforečnan vápenatý sé doporučuje pro výrobu použít v množství 10 až 60 %.
....... t , . - - - J . Kompozice může obsahovat kluzné látky- lubrikanty, například typu stearátu jako je magnézium stearát 0,1 až 5 %.
Může obsahovat další stabilizující látky jako antioxidanty například askorbylpalmitát v množství 0,1 až 1 %.
Podrobnější provedení postupu podle vynálezu je naznačeno v následujících variantách
V následujících variantách postupu výroby se uvažují složkyjako plnivo, desintegrant, stabilizátor, lubrikant, s tím, že některé látky mohou zastávat více funkcí. Pro provedení se
Λ * · • « ukazuje významné, v které fázi a jakým způsobem se kompozice vlivu protického rozpouštědla vystaví.
• · «···
Postup 1
Tibolon se míchá s částí plniva a stabilizátoru. Vzniklá směs se v druhé etapě promíchá s desintegrantem a druhou částí plniva a do této směsi se přidává protické rozpouštědlo v kapalném stavu. Rozpouštědlo se co nejrovnoměměji rozptýlí do celé hmoty, což lze provést s výhodou prosítováním navlhčené směsi přes vhodné síto (například velikost ok 0,5 až 2,0 mm) a následným mícháním směsi. Do vzniklé směsi se přidá lubrikant a zamíchá.
Postup 2
Tibolon se míchá s částí plniva a stabilizátorem. Vzniklá směs se míchá s další částí plniva a desintegrantem Do takovéto vzniklé směsi látek se přidá-lubrikant a celá směs se zamíchá. Do této směsi s potom přidá protické rozpouštědlo v kapalném stavu. Rozpouštědlo se co nejvíce stejnoměrně rozptýlí do celé hmoty, což lze provést s výhodou prosítováním navlhčené směsi přes vhodné síto (velikost ok síta 0,5 - 2,0 mm) a následným mícháním směsi. Výsledkem je tabletovina připravená k tabletování.
Postup 3
Do části plniva a desintegrantu se přidá protické rozpouštědlo v kapalném stavu. Rozpouštědlo se co nejvíce stejnoměrně rozptýlí do celé hmoty, což lze provést s výhodou prosítováním navlhčené směsi přes vhodné síto (velikost ok síta 0,5 - 2,0 mm) a následným mícháním směsi. Zvlášť se míchá tibolon s částí plniva a stabilizátoru. Vzniklá směs se míchá s navlhčenou částí šarže-plniva a desintegrantu, Do vzniklé navlhčené směsi se
I lubrikant a celá směs se zamíchá. Výsledkem je tabletovina připravená k tabletování.
Postup 4
Celý postup výroby včetně tabletování probíhá v prostředí s relativní vlhkostí vzduchu nad 50 %, s výhodou 50 až 65 %. Tibolon se míchá s částí-plniva a stabilizátoru. Vzniklá směs se &
t · «««« ♦·* míchá s další částí plniva a desintegrantu,. Do takovéto vzniklé směsi látek se přidá lubrikant a celá směs se zamíchá. Výsledkem je tabletovina připravená k tabletování.
V následující části popisu vynálezu jsou všechna procenta hmotnostní, pokud není uvedeno jinak.
' Předmětem vynálezu je rovněž tableta výhodných stabilitních vlastností s obsahem 0,25 až % tibolonu, výhodněji 0,25 až 3 % tibolonu, s 80 až 90 % laktózy monohydrátu a 0,1 až 3 %, s výhodou 0,5 až 1,5 % volné vody, tedy nikoli vody vázané v krystalu tuhých ingrediencí. Tato tableta ve výhodném provedení obsahuje 7 až 12 % škrobu pro zlepšení desintegračních vlastností.
Jinou charakteristikou formulace podle vynálezu je její chování ve standardních podmínkách stabilitních testů popsaných ve Pharm, Eur. Formulace vynálezu s obsahem 0,25 až 3 % tibolonu po jednom měsíci přechovávání při teplotě 25 °C a relativní vlhkostí 60 ± 5 % umožní, že nestoupne obsah isotibolonu o více než 1 %, výhodněji 0,4 %, ještě výhodněji o 0,2 %. Procenta isotibolonu jsou v tomto případě počítána z poměrů ploch píků tibolonu a isotibolonu měřených standardní metodou HPLC.
Příklad 1
1. Kompozice produktu bez přídavku vody, šarže 1
| Název látky | Množství (g) | Specifikace |
| Aktivní látka | ||
| Tibolon | 250 | In-house specífication |
| Excipienty | ||
| Laktóza monohydrát | 8 700 | Ph.Eur. |
| Bramborový škrob | 950 | Ph.Eur. |
| Askorbyl palmitát | 50 | Ph.Eur. |
| Magnesium stearát | 50 | Ph.Eur. |
• ·
Střední hmotnost tablety 100 mg (95 až 105 mg).
2. Kompozice s přídavkem vody
| Název látky | Množství (g) | Specifikace |
| Aktivní látka | ||
| Tibolon | 250 | In-house specification |
| Excipienty | ||
| Laktóza monohydrát | 8 700 | Ph.Eur. |
| Bramborový škrob | 950 | Ph.Eur. |
| Askorbyl palmitát | 50 | Ph.Eur. |
| Magnesium stearát | 50 | Ph.Eur. |
| Purifikovaná voda | 100 | PhEur |
Střední hmotnost tablety 100 mg (95 až 105 mg).
Popis procesu:
Tabletovací směs produkt bez přidání vody - šarže 1
Technologie přímého tabletování je používána jako nej vhodnější proces pro výrobu. Suroviny * jsou váženy, přesáty a homogenizovány ve třech stupních. V prvním stupni je 15 minut míchána aktivní látka, askorbyl palmitát a část laktózy., Ve druhém stupni je první, část přesáta společně se zbytkem laktózy a bramborovým škrobem, Ke směsi je dále přidán přesátý magnesium stearát a výsledná směs homogenizována ještě 5 minut.
Tabletovací směs produkt $ přidáním vody - šarže 2
Postup je prováděn stejně jako u šarže 1 s tím, zeje ke směsi před závěrečnou homogenizací přidáno 1 % hmotnostně vody, tedy 100 g na 10 kg směsi.
V obou případech byla směs tabletovaná na plochou kulatou tabletu o průměru 6 mm. Podmínky při výrobě: za teploty 20 až 25°C a 30 až 40 % RV.
Stabilitní testy
Podmínky 25 °C, 60 ± 5 % RV
| Doba testu | Produkt bez přidání vody šarže 1 | Produkt s přidáním vody šarže 2 | ||||
| Koncentrace nečistot - [%]* | Koncentrace nečistot - [%]* | |||||
| HT | HPT | IT | HT | HPT | IT | |
| Den 0 (den výroby šarže) | 0,08 | 0,02 | 0,14 | 0,03 | 0,06 | 0,11 |
| Den 1 | 0,07 | 0,02 | 0,41 | 0,04 | 0,06 | 0,12 |
| Den 3 | 0,04 | 0,07 | 0,55 | 0,05 | 0,07 | 0,14 |
| Den 10 | 0,08 | 0,08 | 0,70 | 0,07 | 0,08 | 0,17 |
| Den 30 | 0,09 | 0,09 | 1,18 | 0,10 | 0,08 | 0,24 |
Význam zkratek:
HT - 10-hydroxytibolon
HPT - 10-hydroperoxytibolon
IT - isotibolon (Δ4 -tibolon) * % plochy píku vztaženého na plochu píku tibolonu, detektor UV DAD
Diskuse:
Data ukazují, že voda podstatným způsobem snižuje konversi tibolonu na isotibolon. Na vznik dalších dvou nečistot podstatný vliv nemá.
Příklad 2
Šarže 3 měla stejné složení a byla připravena stejným postupem jako šarže 1, avšak podmínky při její přípravě byly udržovány následovně: teplota 20 až 25 °C a relativní vlhkost vzduchu až 65 % (u šarže 1: 30 až 40 %).
Stabilitní testy
Podmínky25 °C, 60±5%RV • · • ··· • « • * ·»«« ·»· • · » · • · • »
| Doba testu | Produkt šarže 1 | Produkt šarže 3 | ||||
| Koncentrace nečistot - [%]* | Koncentrace nečistot - [%]* | |||||
| HT | HPT | IT | HT | HPT, | IT | |
| DenO (den výroby šarže) | 0,08 | 0,02 | 0,14 | 0,03 | 0,06 | 0,21 |
| Den 1 | 0,07 | 0,02 | 0,41 | 0,03 | 0,07 | 0,32 |
| Den 3 | 0,04 | 0,07 | 0,55. | >0,04 | 0,09 | 0,35 |
| Den 10 | 0,08 | 0,08 | 0,70 | 0,08 | 0,10 | 0,34 |
| Den 30 | 0,09 | 0,09 | 1,18 | 0,15 | 0,09 | 0,47 |
Diskuse:
Příklad ukazuje, že je-li výroba prováděna za vyšší relativní vlhkostí (55 až 65 %), je konverse na isotibolon za srovnatelných podmínek pomalejší než při nižší vlhkosti (30 až 40 %) Změna rychlosti konverse na ostatní produkty není významná.
Příklad 3
Byla vyrobena šarže 4 postupem jako šarže 1, avšak v průběhu výroby i stabilitních testů kompozice vznikala a byla přechovávána v dusíkové atmosféře s obsahem vody maximálně 5 ppm.
Stabilitní test . ' r...... ; .
- Šarže 1 20-25 °C, 30 - 40 %RH.
Ϊ
- Šarže 4 20-25 °C, dusíková atmosféra (méně než - 5 ppm vody)
| Doba testu | Produkt šarže 1 | Produkt šarže 4 | ||||
| Koncentrace nečistot - [%]* | Koncentrace nečistot - [%]* | |||||
| HT | HPT | IT | HT | HPT | IT | |
| DenO (den výroby šarže) | 0,08 | 0,02 | 0,14 | 0,04 | 0,02 | 0,15 |
| Den 1 | 0,07 | 0,02 | 0,41 | 0,04 | 0,03 | 0,45 |
• ·
Λ· • « «
fc • fcfc* * fc fc · «**··♦· • fc · · • · • fcfc fcfc v
| Den 3 | 0,04 | . 0,07 | 0,55 | 0,05 | 0,04 | 0,66 |
| Den 10 | 0,08 | 0,08 | 0,70 | 0,04 | 0,08 | 2,00 |
| Den 30 | 0,09 | 0,09 | 1,18 | 0,07‘* | 0,09** | 2,77** |
” Po 24 dnech.
Diskuse:
Data ukazují, že další redukce obsahu vody v atmosféře při výrobě vede ke zvýšení rychlosti konverse na isotibolon. Vliv na další nečistoty není významný.
Příklad 4
Byla vyrobena šarže 5 postupem jako šarže 2, ale místo vody byl použit absolutní ethanol v množství 1 % hmotnostní, vztaženo na velikost šarže,
Kompozice s přídavkem absolutního ethanolu:
| Název látky | Množství (g) | Specifikace |
| Aktivní látka | ||
| Tibolon | 250 | In-house specifícation |
| Excipienty | ||
| Laktóza monohydrát | 8 700 | Ph.Eur. |
| Bramborový škrob | 950 | Ph.Eur. |
| Askorbyl palmitát | 50 | Ph.Eur. |
| Magnesium stearát | 50 | Ph.Eur. |
| Absolutní ethanol | 100 | PhEur |
Střední hmotnost tablety 100 mg (95 až 105 mg).
Stabilitní testy
Podmínky 25°C,60±5%RV • a a a
| Doba testu | Produkt šarže 1 | Produkt šarže 5 | ||||
| Koncentrace nečistot - [%] * | Koncentrace nečistot - [%]* | |||||
| HT | HPT | IT | HT | HPT | IT | |
| DenO (den výroby šarže) | 0,08 | 0,02 | 0,14 | 0,05 | 0,02 | 0,09 |
| Den 1 | 0,07 | 0,02 | 0,41 | 0,09 | 0,07 | 0,11 |
| Den 3 | 0,04 | 0,07 | 0,55 | 0,05 | 0,04 | 0,12 |
| Den 10 | 0,08 | 0,08 | 0,70 | 0,04 | 0,08 | 0,14 |
| Den 30 | 0,09 | 0,09 | 1,18 | na. | n.a. | n.a. |
Diskuse;
Data ukazují, že další použití ethanolu stejně jako použití vody při výrobě vede k výraznému zpomalení rychlosti konverse na isotibolon. Vliv na konversí na další nečistoty není významný.
Claims (19)
1. Způsob výroby komprimované farmaceutické formulace s účinnou látkou tibolon přímým tabletováním, vyznačující se tím, že v průběhu výroby je formulace vystavena působení protického rozpouštědla, buď přidáním 0,1 až 3 % hmotn. tohoto rozpouštědla v kapalném stavu a/nebo ve formě páry zajištěním okolní atmosféry s obsahem par rozpouštědla vyšším než 50 % relativních.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije jako protického rozpouštědla vody.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije organického protického rozpouštědla zvoleného Cl až C4 alkoholů.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako protického rozpouštědla použije ethanolu.
5. Způsob kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je protické rozpouštědlo přidáváno v kapalném stavu k meziproduktu před kompresí.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že je protické rozpouštědlo přidáváno buď k některému z excipientů, ke směsi excipientů nebo ke směsi excipientů a tibolonu.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, zeje protické rozpouštědlo přidáno v kapalné formě k přímo tabletovatelné směsi a ta je po homogenizaci komprimována.
8. Způsob podle kteréhokoli z nároků 5 až 7, vyznačující se tím, že se použije protické rozpouštědlo v množství 0,5 až 1,5 % hmot..
’ r · ._ . . . τ ;· . .
9. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že je proces výroby tablet veden při relativní vlhkosti okolí 50 až 65 %.
10. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že 10 až 95 % hmotn, kompozice tvoří plnivo zvolené ze skupiny, kterou tvoří laktosa, laktosa monohydrát, mikrokrystalická celulóza, bramborový škrob, kukuřičný škrob, hydrogenfosforečnan vápenatý, sorbitol, mannitol a jejich směsi,
11. Způsob podle 10, vyznačující se tím, že je jako plnivo použita laktóza nebo škrob.
12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že tableta obsahuje škrob a laktózu v poměru 1 : 1 až 1 :10.
• > ·
13. Tableta, získaná způsobem podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 0,25 až 10 % hmotn. tibolonu, 80 až 90 % hmotn. laktózy monohydrátu a 0,1 až 3 % volné vody.
14. Tableta podle nároku 13, vyznačující se tím, že dále obsahuje 7 až 12 % hmotn. škrobu.
15. Tableta podle nároku 13 nebo 14, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 až 1,5 % hmotn. volné vody.
16. Farmaceutická formulace v pevném skupenství s obsahem 0,25 až 3 % hmot, tibolonu, získaná způsobem podle nároku 1, u které po jednom měsíci přechovávání po ztabletování při teplotě 25 °C, 60 ± 5 % relativní vlhkosti nestoupne obsah isotibolonu o více než 1 % plochy píku isotibolonu a tibolonu při standardním testu HPLC metodou.
17. Farmaceutická formulace podle nároku 16, kde po měsíčním přechování při daných podmínkách nestoupne obsah isotibolonu o více než 0,2 % poměru ploch.
18. Farmaceutická formulace podle nároku 17, vyznačující se tím, že obsahuje 80 až 90 % hmotn. laktózy monohydrátu.
19. Farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že dále obsahuje 7 až 12 % škrobu.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070501A CZ300465B6 (cs) | 2007-07-25 | 2007-07-25 | Zpusob výroby komprimované farmaceutické formulace s obsahem tibolonu |
| US12/670,580 US20100261692A1 (en) | 2007-07-25 | 2008-07-23 | Method of manufacture of compressed pharmaceutical formulation containing tibolone |
| EA201000179A EA018755B1 (ru) | 2007-07-25 | 2008-07-23 | Способ изготовления прессованного фармацевтического препарата, содержащего тиболон |
| EP08784165A EP2182955A2 (en) | 2007-07-25 | 2008-07-23 | Method of manufacture of compressed pharmaceutical formulation containing tibolone |
| PCT/CZ2008/000087 WO2009012733A2 (en) | 2007-07-25 | 2008-07-23 | Method of manufacture of compressed pharmaceutical formulation containing tibolone |
| UAA201002033A UA98662C2 (ru) | 2007-07-25 | 2008-07-23 | Способ производства прессованной композиции, содержащей тиболон |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070501A CZ300465B6 (cs) | 2007-07-25 | 2007-07-25 | Zpusob výroby komprimované farmaceutické formulace s obsahem tibolonu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2007501A3 true CZ2007501A3 (cs) | 2009-02-04 |
| CZ300465B6 CZ300465B6 (cs) | 2009-05-27 |
Family
ID=40260628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070501A CZ300465B6 (cs) | 2007-07-25 | 2007-07-25 | Zpusob výroby komprimované farmaceutické formulace s obsahem tibolonu |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100261692A1 (cs) |
| EP (1) | EP2182955A2 (cs) |
| CZ (1) | CZ300465B6 (cs) |
| EA (1) | EA018755B1 (cs) |
| UA (1) | UA98662C2 (cs) |
| WO (1) | WO2009012733A2 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112018072371B1 (pt) | 2016-05-04 | 2024-04-30 | Novalon S.A. | Uso de um açúcar-álcool, composição farmacêutica, método para preparar uma forma de dosagem sólida compreendendo tibolona e uso de uma composição farmacêutica |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2159419C (en) * | 1994-10-17 | 2006-07-04 | Pieter De Haan | Solid pharmaceutical composition comprising an excipient capable of binding water |
| IL123984A (en) * | 1997-04-22 | 2004-09-27 | Akzo Nobel Nv | Pharmacological dosage units containing tibolone and carrier pharmacy are acceptable |
| PL197870B1 (pl) * | 1998-10-16 | 2008-05-30 | Organon Nv | Kompozycja o wysokiej czystości zawierająca (7α, 17α)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-5-(10)-en-20-yn-3-on, sposób wytwarzania tej kompozycji i farmaceutyczna jednostka dawkowania |
| TW200418525A (en) * | 2002-11-20 | 2004-10-01 | Akzo Nobel Nv | Coated pharmaceutical tablets containing Tibolone |
| DE502004001894D1 (de) * | 2004-02-06 | 2006-12-14 | Helm Ag | Pharmazeutische Zubereitungen mit amorphem Tibolon |
| US20060003977A1 (en) * | 2004-02-06 | 2006-01-05 | Klaus Glaenzer | Tibolone-adsorbates |
| WO2005117899A1 (en) * | 2004-06-02 | 2005-12-15 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition comprising tibolone and process for procuding the same |
-
2007
- 2007-07-25 CZ CZ20070501A patent/CZ300465B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-23 EA EA201000179A patent/EA018755B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-23 US US12/670,580 patent/US20100261692A1/en not_active Abandoned
- 2008-07-23 WO PCT/CZ2008/000087 patent/WO2009012733A2/en active Application Filing
- 2008-07-23 UA UAA201002033A patent/UA98662C2/ru unknown
- 2008-07-23 EP EP08784165A patent/EP2182955A2/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA018755B1 (ru) | 2013-10-30 |
| WO2009012733A2 (en) | 2009-01-29 |
| UA98662C2 (ru) | 2012-06-11 |
| US20100261692A1 (en) | 2010-10-14 |
| EA201000179A1 (ru) | 2010-04-30 |
| EP2182955A2 (en) | 2010-05-12 |
| CZ300465B6 (cs) | 2009-05-27 |
| WO2009012733A3 (en) | 2009-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5635209A (en) | Stabilized composition of levothyroxine sodium medication and method for its production | |
| AU700645B2 (en) | Process of making dosage units by wet granulation | |
| JPH0578251A (ja) | 低用量乾燥医薬製剤 | |
| JPH07196513A (ja) | 医薬顆粒 | |
| US6399594B2 (en) | Stabilized tibolone compositions | |
| CA2907746A1 (en) | Formulation of amorphous calcium l-5-methyltetrahydrofolate (l-5-mthf-ca) | |
| SK20042000A3 (sk) | FARMACEUTICKí PROSTRIEDOK OBSAHUJéCI LEVOTYROXIN SODNí A SPâSOB JEHO VíROBY | |
| ZA200510224B (en) | Pharmaceutical formulation comprising levothyroxine sodium | |
| EP1121375B1 (en) | High purity compound (7alpha,17alpha)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-one | |
| EP2957280A1 (en) | Solid pharmaceutical composition of cytisine and process for preparation thereof | |
| CZ2007501A3 (cs) | Zpusob výroby komprimované farmaceutické formulace s obsahem tibolonu | |
| CN1891212B (zh) | 一种口服制剂及其制备方法 | |
| WO2005117899A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising tibolone and process for procuding the same | |
| US20050181040A1 (en) | Progestagenic dosage unit | |
| WO2005084682A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cyclodextrin complex of tibolone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150725 |