SK20042000A3 - FARMACEUTICKí PROSTRIEDOK OBSAHUJéCI LEVOTYROXIN SODNí A SPâSOB JEHO VíROBY - Google Patents
FARMACEUTICKí PROSTRIEDOK OBSAHUJéCI LEVOTYROXIN SODNí A SPâSOB JEHO VíROBY Download PDFInfo
- Publication number
- SK20042000A3 SK20042000A3 SK2004-2000A SK20042000A SK20042000A3 SK 20042000 A3 SK20042000 A3 SK 20042000A3 SK 20042000 A SK20042000 A SK 20042000A SK 20042000 A3 SK20042000 A3 SK 20042000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- sodium
- pharmaceutical composition
- levothyroxine sodium
- levothyroxine
- potassium iodide
- Prior art date
Links
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 title description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 77
- 229960003918 levothyroxine sodium Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 9
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 7
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 7
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- YDTFRJLNMPSCFM-YDALLXLXSA-M levothyroxine sodium anhydrous Chemical compound [Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 YDTFRJLNMPSCFM-YDALLXLXSA-M 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000736355 Euthyroides Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- JLKDVMWYMMLWTI-UHFFFAOYSA-M potassium iodate Chemical compound [K+].[O-]I(=O)=O JLKDVMWYMMLWTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001230 potassium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000006666 potassium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093930 potassium iodate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/18—Iodine; Compounds thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Farmaceutický prostriedok obsahujúci levotyroxín sodný a spôsob jeho výroby
Oblasť techniky
Vynález sa týka nového stabilného farmaceutického prostriedku obsahujúceho levotyroxín sodný, jodid draselný, mikrokryštalickú celulózu a spojivo, ktorý je bez antioxidantov alebo ďalších pomocných činidiel.
Pomocnými činidlami sú látky, ktoré zabraňujú uvolňovaniu jódu, napríklad hydroxid draselný.
Doterajší stav techniky
Tyroxínový prostriedok, stabilizovaný tiosulfátom ako antioxidantom, je opísaný v nemeckom patentovom spise číslo DE 195 41 128.
TJ
Iný prostriedok, známy pod obchodným názvom Thyreocomb N (Red List 1998, 74015), obsahuje ako pomocné činidlo hydroxid draselný, ktorý podporuje komproporcionačnú reakciu jodidu a jodátu na jód v smere k východiskovému materiálu. Týmto spôsobom je produkcia jódu potlačená.
Prostriedok obsahujúci levotyroxín sodný a jodid draselný na stabilizáciu levotyrozínu sodného ako účinnej látky je opísaný v americkom patentovom spise číslo US 5 635209. Pre nízku dávku je množstvo jodidu draselného, potrebné na stabilizáciu levotyrozínu sodného, dané pomerom 4:1, napríklad 25 μ9 levotyrozínu sodného a 100 μ9 jodidu draselného. Pre vysoké dávky je pomer opisovaný ako 1,5:1, napríklad 300 až 400 μ9 jodidu draselného na 300 μ9 levotyrozínu sodného. Na stabilizáciu 100 μ9 levotyrozínu sodného je potrebných 300 μ9 jodidu draselného.
Účinná látka, levotyroxín sodný (=levotyroxín-Na = LT4) je citlivý na svetlo, teplo a kyslík. Vzhľadom na tieto známe problémy so stabilitou sa preto farmaceutické prostriedky predá vková va j ú až o 20 %.
Keďže popri levotyroxínu-Na ako účinnej látky farmaceutický prostriedok obsahuje prídavné jodid, farmaceutický prostriedek pri skladovaní mení farbu, pretože jodidový anión v jodíde draselnom sa môže oxidovať na jód alebo môže komproporcionačnou reakciou s jodátom draselným uvoľňovať jód. Okrem toho sa zvýšila požiadavka na uvoľňovanie in vitro tabliet levotyroxínu-Na. Monografia návrhu Farmacopeidal Fórum (Pharm. Preview 21, str. 1459 až 1461, 1995) zamýšľa, popri platnom teste 1 (fosfátový tlmivý roztok s hodnotou pH 7,4 v 80 minútach > 55 %) schváliť test 2 (voda v 45 minútach >70 %).
Úlohou vynálezu je zaistiť dostupnosť nových liečiv vo forme farmaceutických prostriedkov, ktoré majú lepšie vlastnosti ako známe liečivá a ktoré môžu byť použité na rovnaké účely. Tento účel je dosiahnutý objavom nových prostriedkov.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický prostriedok obsahujúci levotyroxín sodný, jodid draselný a mikrokryštalickú celulózu a ktorý je bez antioxidantov alebo ďalších pomocných činidiel.
Nový prostriedok podľa vynálezu nevykazuje žiadne farebné zmeny a má zlepšenú stálosť. Je možné ho použiť ako kombinovaný prostriedok tyroidného hormónu pre vysoký obsah jodidu ako druhej účinnej látky pri strume spôsobenej nedostatkom eutyroidného jódu a/alebo pri opätovnej profylaxii po resekcii strumy s nedostatkom jódu.
Účinná zložka, jodid, môže byť obsiahnutá ako anión iba v prítomnosti stabilizačného katiónu (napríklad draslíka (*) a teda ako sol vo farmaceutických prostriedkoch. 130 pg jodídu draselného zodpovedá 100 pg jódu.
Farebnej zmene prostriedku podlá vynálezu je zabránené, pretože sa predchádza vytváraniu volného jódu.
Nový prostriedok podlá vynálezu má ďalej velmi dobré uvolňovanie účinnej zložky in vitro.
Vynález sa s výhodou týka opísaného farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje 5 až 400 pg, s výhodou 10 až 300 pg a osobitne 50 až 200 pg levotyroxínu sodného a 5 až 400 pg, s výhodou 10 až 300 pg, najmä 25 až 200 pg jodidu draselného.
Vynález sa ďalej týka opísaného farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje levotyroxín sodný v mikronizovanej forme s velkostou častíc 5 až 25 pm (až 95 %), najmä s veľkosťou častíc 5 až 15 pm (až 95 %).
S výhodou sa vynález týka ďalej opísaných farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú hydroxypropylmetylcelulózu a/alebo želatínu ako spojivo.
Farmaceutický prostriedok vo výhodnom rozpracovaní podlá vynálezu je vo forme tabliet.
Farmaceutický prostriedok podlá vynálezu v osobitne výhodnom rozpracovaní obsahuje 50, 75 alebo 100 pg levotyroxínu sodného a vždy 100 pg jodidu, pričom 100 pg jodidu zodpovedá 130 pg jodidu draselného. V osobitne výhodnom rozpracovaní obsahuje 100 pg levotyroxínu sodného a 100 pg jodidu.
Vzhladom k známej nestabilite levotyroxínu-Na, je táto účinná zlúčenina vo formuláciách predávkovaná o 5 %.
Prostriedok podľa vynálezu má prekvapivú stálosť, keď je ako spojivo použitá hydroxypropylmetylcelulóza a/alebo želatína. Súčasne je s prekvapením potlačené tvorenie jódu bez nutnej prímesi antioxidantov alebo ďalších pomocných činidiel.
Údaje zo skúmania stálosti sú uvedené v tabuľkách I a II, ako príklady dávok 005204 (13/97) a 004609 (3/96). Na základe výsledkov je zrejmé, že tablety podľa vynálezu obsahujúce levotyroxín sodný (100 gg) a jodid (100 gg) sú stále počas najmenej dvoch rokov, keď sú skladované pri teplote pod 30C. Podobne sa nepozoruje v tomto časovom rozmedzí hnedé zafarbenie farmaceutických prostriedkov, čiže žiadne vylučovanie jódu.
Okrem toho je uvoľňovanie levotyroxínu sodného ako účinnej látky podporované jeho použitím v mikronizovanej forme. Levotyroxín sodný je zvyčajne veľmi obťažne rozpustný ako vo vode, tak v etanole. Pri veľkosti častíc 5 až 25 gm (až 95 %), osobitne výhodne 5 až 15 gm, dochádza k uvoľňovaniu účinnej látky zodpovedajúcim spôsobom v obidvoch testovaných systémoch. V tabuľke I sú hodnoty stálosti a uvoľňovania dávky 005204 (13/97); tablety obsahujúce levotyroxín-Na (LT4) 100 gg/jodidu 100 gg; pripravené podľa príkladu 1. V tabuľke II sú hodnoty stálosti a uvoľňovania dávky 004609 (3/96); tablety obsahujúce levotyroxín-Na (LT4) 100 gg/jodidu 100 gg; pripravené podľa príkladu 1.
Analytické hodnoty sú zisťované obvyklými a známymi spôsobmi. LT4 je predávkovaný vždy o 5 %.
Tabulka
| 3,28 | rd n | co CN m | o in n | ||||||||
| cd | en | w | 10 | rd | io | rd | n | 10 | CN | in | |
| •ta | •ta | • | m | ·» | * | ••ta | ·< | * | |||
| m | σι | rd | •s | •d | ΙΛ | T? | CD | Cl | r- | 0X | |
| CD | co | σι | 89 | CD | CD | CO | CO | CC | 00 | CO | 00 |
| c | c | c | C | c | c | c | c | c | c | E | c |
| •H | •r| | •d | •rl | •d | d | •d | •d | •d | •d | •d | •d |
| E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E |
| in | O | in | in | O | m | m | O | m | m | O | in |
| rd | m | <-1 | m | ·*? | rd | m | v | rd | m | •m» |
| m •ta CD | CN σι CD | O o rd | |
| s | |||
| 0 | E | E | E |
| M | •d | •d | •d |
| o se | E o | E o | E o |
| •P N | m | 10 | 00 |
Tabuťka II
5a
Spôsob výroby farmaceutických prostriedkov obsahujúcich levotyroxín sodný a jodid draselný spočíva podlá vynálezu v tom, že sa levotyroxín sodný a jodid draselný, ktoré sú vo forme suspenzie vo vodnom roztoku hydroxypropylmetylcelulózy a/alebo želatíny nastrekujú na mikrokryštalickú celulózu ku granulácii vo fluidizovanej vrstve, pridá sa dezintegračné činidlo a mazadlo a zmes sa lisuje na tablety.
Hydroxypropylmetylcelulóza a jodid draselný sú rozpustené vo vode a levotyroxín sodný je suspendovaný vo vode s teplotou 5 až 40*C, s výhodou 10 až 35’C, najmä 15 až 30 ’C. Počas granulácie je teplota 60 až 80’C, s výhodou 65 až 75’C na vstupu a s výhodou 20 až 40’C na výstupu. Rozprašovací tlak pri spôsobu podlá vynálezu je 0,3 až 0,5 MPa.
Vynález sa týka ďalej opísaného spôsobu, pri ktorom je použitým dezintegračným činidlom kroskarmelóza sodná a použitým mazadlom je stearát horečnatý.
Môžu sa pridávať ďalšie excipienty alebo aditiva, ako napríklad spojivá, farbivá, mazadlá, sladidlá a/alebo aromatické látky.
Vhodnými mazadlami sú napríklad mastenec, škrob, stearát horečnatý alebo stearát vápenatý, kyselina boritá, parafín, kakaové maslo, makrogol, leucín alebo benzoát sodný; osobitne výhodný je stearát horečnatý.
Prostriedok podlá vynálezu sa môže pripravovať bez použitia organických rozpúšťadiel.
Vynález objasňujú, nijak však neobmedzujii nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Percentá sa rozumejú vždy hmotnostné, pokial to nie je uvedené inak.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Na vyrobenie napríklad 50 000 tabliet sú potrebné nasledujúce množstvá:
| Levotyroxin 100 μg/jodid 100 μg | |
| Zložka | Množstvo (g) |
| levotyroxin sodný* | 5,25 |
| jodid draselný | 6,54 |
| hydroxypropylmetylcelulóza | 175,00 |
| mikrokryštalická celulóza | 4125,70 |
| kroskarmelóza sodná | 175,00 |
| stearát horečnatý | 12,50 |
| vyčistená voda** | 3259,00 |
* Prídavné je doplnený 5% nadbytok levotyroxínu sodného ** Voda sa odstráni opäť pri sušení
Výroba:
1. Hydroxypropylmetylcelulóza a jodid draselný sa rozpustí v približne 90 % vody za miešania pri teplote miestnosti. Levotyroxin sodný sa suspenduje pri teplote miestnosti v približne 10 % vody.
Suspenzia sa potom zmieša v mixéri s roztokom systému hydroxypropylmetylcelulóza/ j odid draselný.
2. Do granulátoru s fluidizovanou vrstvou sa zavedie mikrokryštalická celulóza. Granulačná kvapalina sa rozstrekuje na prášok. Počas granulácie sa udržuje teplota približne 70C (± 5’C) na vstupu a 20 až 40’C na výstupu. Rozprašovací tlak je 0,3 až 0,5 MPa.
Po rozprášení sa granule suší, kým sa na výstupe nedosiahne teplota približne 40eC.
Suché granuly sa prešejú (1 mm) známym spôsobom (=zmes
a). Kroskarmelóza sodná a stearát horečnatý sa prešejú zodpovedajúcim spôsobom. Zložky sa miešajú počas 10 minút v bubnovom miesiči so zložkou a).
Zo zmesi pripravenej k lisovaniu sa potom lisujú tablety.
Príklad 2
Zloženie 90 mg (± 3 mg) tablety, ktorá obsahuje 105 μg levotyroxínu sodného a 130 μg jodidu draselného a teda 100 μg jodidu:
| levotyroxín sodný jodid draselný voda* ** hydroxypropylmetylcelulóza mikrokryštalická celulóza kroskarmelóza sodná stearát horečnatý | 0,1050 mg 0,1318 mg 65,0000 mg 3,5000 mg 82,5140 mg 3,5000 mg 0,2500 mg |
| celkom | 90,00 mg |
* Prídavné je doplnený 5% nadbytok levotyroxínu sodného ** Voda sa odstráni sušením
Porovnávací príklad
Na výrobu napríklad 60 000 tabliet je potrebné nasledujúce množstvo:
| Levotyroxín 100 μg/KJ 300 ug | |
| Zložka | Množstvo (g) |
| levotyroxín sodný* | 7,03 |
| jodid draselný | 17,99 |
| celulóza | 5885,72 |
| kroskarmelóza sodná | 50,00 |
| stearát horečnatý | 25,00 |
| vyčistená voda** | 4140,00 |
* Prídavné je doplnený 5% nadbytok levotyroxínu sodného ** Voda sa odstráni opäť pri sušení
Príprava:
1. Levotyroxín sodný (1,05 %) a približne 10 % celulózy sa prešeje a mieša sa 20 minút v mixéri Turbula.
2. Jodid draselný (18 %) sa rozpustí v 60 % vody. Týmto roztokom sa navlhčí 54 % celulózy a spracovaná celulóza sa premiesi a prešeje (1 mm). Po vysušení vo vákuu pri teplote miestnosti sa výsledné granuly (0,7 % KJ) prešejú sitom s veľkosťou oka 0,75 mm.
3. Zvyšné množstvo jodidu draselného (82 %) sa nanesie na celulózu v treťom stupni obdobne ako v stupni 2. Získajú sa presiate granuly obsahujúce 0,7 % jodidu draselného.
4. Nátriumkarboxymetylcelulóza (kroskarmelóza sodná) a stearát hoŕečnatý sa prešejú obdobným spôsobom (0,5 mm).
5. Granuly pevných zmesí, získané v stupni 1 až 4, sa spoja a miesia sa počas 20 minút známym spôsobom. Tabletujú sa v rotačnom tabletovacom stroji (lisovacia sila 13 kN).
Tablety sú žlto až hnede zafarbené.
Priemyselná využiteľnosť
Zložky pre farmaceutický prostriedok ľahko uvoľňujúce levotyroxín sodný, ktorý je bez antioxidačných činidiel.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostriedok obsahujúci levotyroxín sodný, vyznačujúci sa tým, že obsahuje levotyroxín sodný, jodid draselný a mikrokryštalickú celulózu a je bez antioxidantov alebo ďalších pomocných činidiel.λ
- 2. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, vyzná» čujúci sa tým, že obsahuje levotyroxín sodný v mikronizovanej forme.
- 3. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, v y z načujúci sa tým, že obsahuje levotyroxín sodný v mikronizovanej forme s velkostou častíc 5 až 25 μπι.
- 4. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, v y z naduj ú c i sa tým, že obsahuje ako spojivo hydroxypropylmetylcelulózu a/alebo želatínu.
- 5. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 až 4, v y značujúci sa tým, že je vo forme tabliet.
- 6. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku obsahujúceho levotyroxín sodný a jodid draselný podlá nároku 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa levotyroxín sodný a jodid draselný, ktoré sú vo forme suspenzie vo vodnom roztoku hydroxypropylmetylcelulózy a/alebo želatíny, nastrekujú na mi- t krokryštalickú celulózu na granuláciu vo fluidizovanej vrstve, „ pridá sa dezintegračné činidlo a mazadlo a zmes sa lisuje na tablety.
- 7. Spôsob podlá nároku 6,vyznačujúci sa tým, že použitým dezintegračným činidlom je kroskarmelóza sodná a použitým mazadlom je stearát horečnatý.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19830246A DE19830246A1 (de) | 1998-07-07 | 1998-07-07 | Pharmazeutische Zubereitung |
| PCT/EP1999/004485 WO2000002586A1 (de) | 1998-07-07 | 1999-06-29 | Pharmazeutische levothyroxinzubereitung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK20042000A3 true SK20042000A3 (sk) | 2001-09-11 |
Family
ID=7873182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK2004-2000A SK20042000A3 (sk) | 1998-07-07 | 1999-06-29 | FARMACEUTICKí PROSTRIEDOK OBSAHUJéCI LEVOTYROXIN SODNí A SPâSOB JEHO VíROBY |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6491946B1 (sk) |
| EP (1) | EP1094841B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002520296A (sk) |
| KR (1) | KR20010071765A (sk) |
| CN (1) | CN1307486A (sk) |
| AR (1) | AR019899A1 (sk) |
| AT (1) | ATE273697T1 (sk) |
| AU (1) | AU751575B2 (sk) |
| BR (1) | BR9911884A (sk) |
| CA (1) | CA2336748A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ296897B6 (sk) |
| DE (2) | DE19830246A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0104985A3 (sk) |
| ID (1) | ID27150A (sk) |
| NO (1) | NO20010089D0 (sk) |
| PL (1) | PL344834A1 (sk) |
| SK (1) | SK20042000A3 (sk) |
| WO (1) | WO2000002586A1 (sk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19821625C1 (de) * | 1998-05-15 | 2000-01-05 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
| US9522217B2 (en) | 2000-03-15 | 2016-12-20 | Orbusneich Medical, Inc. | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same |
| US8088060B2 (en) | 2000-03-15 | 2012-01-03 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
| US6555581B1 (en) | 2001-02-15 | 2003-04-29 | Jones Pharma, Inc. | Levothyroxine compositions and methods |
| JP2004525109A (ja) * | 2001-02-15 | 2004-08-19 | キング・ファーマシューティカルズ・インコーポレイティッド | 安定化された甲状腺ホルモン医薬組成物、及びその製法 |
| US20030194436A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-10-16 | Franz Andrew G. | Immediate release pharmaceutical compositions |
| US20030199585A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-10-23 | Franz G Andrew | Levothyroxine compositions and methods |
| US20030195254A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-10-16 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties |
| US20030099699A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-29 | Hanshew Dwight D. | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production |
| US7192657B2 (en) * | 2003-04-15 | 2007-03-20 | 3M Innovative Properties Company | Ethynyl containing electron transport dyes and compositions |
| MX2007007860A (es) * | 2004-12-27 | 2007-07-18 | King Pharmaceuticals Res & Dev | Envase impermeable al oxigeno con composiciones de la hormona tiroidea estabilizadas, secuestrante de oxigeno opcional, y metodos para el almacenamiento de composiciones farmaceuticas de la hormona tiroidea. |
| US7858663B1 (en) | 2007-10-31 | 2010-12-28 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical and chemical properties of thyroid hormone organic acid addition salts |
| US20150017236A1 (en) * | 2013-07-09 | 2015-01-15 | Jefferson J. Gregory | Pharmaceutical compositions of thyroid hormone |
| US20200046664A1 (en) | 2016-10-10 | 2020-02-13 | Ftf Pharma Private Limited | Method for preparation of liquid oral composition of l-thyroxin |
| DE102017122807B4 (de) | 2017-09-29 | 2023-02-09 | Berlin-Chemie Ag | Orales Schilddrüsentherapeutikum |
| DK3576795T3 (da) | 2017-02-03 | 2021-06-07 | Berlin Chemie Ag | Oralt skjoldbruskkirtelterapeutikum |
| KR20240039868A (ko) * | 2022-09-20 | 2024-03-27 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 갑상선 보호용 약학조성물 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5225204A (en) * | 1991-11-05 | 1993-07-06 | Chen Jivn Ren | Stable dosage of levothyroxine sodium and process of production |
| DE19541128C2 (de) * | 1995-10-27 | 1997-11-27 | Henning Berlin Gmbh & Co | Stabilisierte schilddrüsenhormonhaltige Arzneimittel |
| US5635209A (en) * | 1995-10-31 | 1997-06-03 | Vintage Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized composition of levothyroxine sodium medication and method for its production |
| BR9611306A (pt) | 1995-11-14 | 1999-12-28 | Knoll Pharmaceuticals Co | Preparação farmacêutica e, composto farmacêutica estável. |
| HUT75956A (en) * | 1995-11-29 | 1997-05-28 | Cyclolab | Pharmaceutical composition containing thyroxine |
-
1998
- 1998-07-07 DE DE19830246A patent/DE19830246A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-06-29 BR BR9911884-0A patent/BR9911884A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-06-29 WO PCT/EP1999/004485 patent/WO2000002586A1/de active IP Right Grant
- 1999-06-29 US US09/743,114 patent/US6491946B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-29 CN CN99808077A patent/CN1307486A/zh active Pending
- 1999-06-29 DE DE59910298T patent/DE59910298D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-29 ID IDW20010180A patent/ID27150A/id unknown
- 1999-06-29 HU HU0104985A patent/HUP0104985A3/hu unknown
- 1999-06-29 CA CA002336748A patent/CA2336748A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-29 AU AU47793/99A patent/AU751575B2/en not_active Ceased
- 1999-06-29 KR KR1020017000222A patent/KR20010071765A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-06-29 CZ CZ20010074A patent/CZ296897B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-29 PL PL99344834A patent/PL344834A1/xx unknown
- 1999-06-29 JP JP2000558845A patent/JP2002520296A/ja active Pending
- 1999-06-29 AT AT99931209T patent/ATE273697T1/de active
- 1999-06-29 EP EP99931209A patent/EP1094841B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-29 SK SK2004-2000A patent/SK20042000A3/sk unknown
- 1999-07-07 AR ARP990103299A patent/AR019899A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-05 NO NO20010089A patent/NO20010089D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU751575B2 (en) | 2002-08-22 |
| EP1094841B1 (de) | 2004-08-18 |
| US6491946B1 (en) | 2002-12-10 |
| CN1307486A (zh) | 2001-08-08 |
| CZ296897B6 (cs) | 2006-07-12 |
| ATE273697T1 (de) | 2004-09-15 |
| JP2002520296A (ja) | 2002-07-09 |
| DE59910298D1 (de) | 2004-09-23 |
| CA2336748A1 (en) | 2000-01-20 |
| BR9911884A (pt) | 2001-03-27 |
| ID27150A (id) | 2001-03-08 |
| NO20010089L (no) | 2001-01-05 |
| HUP0104985A3 (en) | 2003-03-28 |
| AU4779399A (en) | 2000-02-01 |
| CZ200174A3 (en) | 2001-05-16 |
| KR20010071765A (ko) | 2001-07-31 |
| DE19830246A1 (de) | 2000-01-13 |
| EP1094841A1 (de) | 2001-05-02 |
| HUP0104985A2 (hu) | 2002-04-29 |
| NO20010089D0 (no) | 2001-01-05 |
| WO2000002586A1 (de) | 2000-01-20 |
| PL344834A1 (en) | 2001-11-19 |
| AR019899A1 (es) | 2002-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK20042000A3 (sk) | FARMACEUTICKí PROSTRIEDOK OBSAHUJéCI LEVOTYROXIN SODNí A SPâSOB JEHO VíROBY | |
| US6056975A (en) | Stabilized thyroid hormone preparations and methods of making same | |
| KR100348842B1 (ko) | 염기성물질로안정화된약제학적조성물 | |
| JP4709379B2 (ja) | レボチロキシンナトリウム含有医薬製剤 | |
| CA2662265A1 (en) | Imatinib compositions | |
| MX2007011119A (es) | Composiciones farmaceuticas de amlodipino y benazepril. | |
| KR20070009851A (ko) | 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물 | |
| KR0177493B1 (ko) | 단사정계 결정구조를 갖고 감열, 감광 및 감습성이 있는 활성성분을 함유하는 정제의 제조방법 | |
| SK283249B6 (sk) | Tableta vyrobiteľná priamym tabletovaním, obsahujúca aktívnu látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovú a spôsob jej výroby | |
| EP1713452A2 (en) | Sustained release pharmaceutical composition of indapamide | |
| CA2244097A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising bupropion hydrochloride and fumaric acid | |
| RU2106145C1 (ru) | Фармацевтическая композиция и способ ее получения (варианты) | |
| FI89455C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition | |
| EA002428B1 (ru) | Стабильные композиции, содержащие левозимендан и альгиновую кислоту | |
| CZ57793A3 (en) | Hard capsules of cytarabia-ocphosphate | |
| CZ300047B6 (cs) | Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu | |
| KR20190047239A (ko) | 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 습식과립법을 이용하여 제조되는 복합제제 | |
| KR920008161B1 (ko) | 오메프라졸 경구용 약제의 제조방법 | |
| MXPA00011182A (en) | Pharmaceutical preparation containing levothyroxine sodium | |
| WO2000030685A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising bupropion hydrochloride | |
| MXPA00012906A (en) | Pharmaceutical levothyroxine preparation | |
| JP2007246539A (ja) | 速溶性医薬組成物 |