WO2000002586A1 - Pharmazeutische levothyroxinzubereitung - Google Patents

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WO2000002586A1
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levothyroxine sodium
levothyroxine
sodium
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Sven Alexander Schreder
Marion Nischwitz
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/18—Iodine; Compounds thereof

Definitions

  • the invention relates to a new stable pharmaceutical preparation containing levothyroxine sodium, potassium iodide, microcrystalline cellulose and binders which are free of antioxidants or other
  • Excipients are substances that prevent iodine formation, e.g. Potassium hydroxide.
  • a thyroxine preparation stabilized with thiosulfate as an antioxidant is in the
  • Thyreocomb ® N contains the auxiliary potassium hydroxide, which urges the comproportionation of iodide and iodate to iodine to the educt. In this way, iodine development is suppressed.
  • Stabilization of the active ingredient levothyroxine sodium is known from US 5,635,209.
  • the amount of potassium iodide required to stabilize levothyroxine sodium is given in a 4: 1 ratio for a low dose, e.g. 25 ug of levothyroxine sodium and 100 ug of potassium iodide.
  • the ratio is described as 1.5: 1, e.g. for 300 ⁇ g levothyroxine sodium 300-450 ⁇ g kaiium iodide.
  • 300 ⁇ g quaiium iodide were required.
  • levothyroxine Na LT4
  • levothyroxine Na LT4
  • iodide is also contained in a pharmaceutical preparation in addition to the active ingredient levothyroxine Na, this pharmaceutical preparation will color during storage, since the anion iodide in potassium iodide can be oxidized, for example, to iodine or can be proportioned to iodine with potassium iodate. Furthermore, the requirements for in vitro release for levothyroxine Na tablets have been increased. The draft monograph of the Pharmacopeial Forum (Pharm. Preview, 1995, 21, 1459-1461) provides for test 2 (water in 45 minutes) in addition to test 1 (phosphate buffer pH 7.4,>80%> 80%) > 70%).
  • the invention was based on the object of providing new medicaments in the form of pharmaceutical preparations which have better properties than known medicaments which can be used for the same purposes.
  • the new preparation according to the invention shows essentially no discoloration and has improved stability. It can be used as a thyroid hormone combination preparation, due to the high proportion of iodide as a second active ingredient, for euthyroid deodorant goiter and / or for relapse prevention after resection of an iodine goiter.
  • the iodide active ingredient can only be used as an anion in the presence of a stabilizing cation, e.g. Potassium (+), and thus contained as a salt in a pharmaceutical preparation.
  • a stabilizing cation e.g. Potassium (+)
  • 130 ⁇ g of potassium iodide correspond to 100 ⁇ g of iodide.
  • Discoloration of the preparation according to the invention is avoided since the formation of free iodine is prevented.
  • This new preparation still has a very good release of active ingredient in vitro.
  • the invention preferably relates to a pharmaceutical preparation as described, characterized in that it contains 5 to 400 ⁇ g, preferably 10 to 300 ⁇ g, in particular 50 to 200 ⁇ g of levothyroxine sodium and 5 to 400 ⁇ g, preferably 10 to 300 ⁇ g, in particular 25 to Contains 200 ⁇ g quaiine iodide.
  • the invention further preferably relates to a pharmaceutical preparation as described, characterized in that it contains levothyroxine sodium micronized with a grain size between 5 and 25 ⁇ m (95%), particularly preferably with a grain size between 5 and 15 ⁇ m (95%) .
  • the invention further preferably relates to a pharmaceutical preparation as described, characterized in that it contains hydroxypropylmethyl cellulose and / or gelatin as the binder.
  • a pharmaceutical preparation as described is particularly preferred, characterized in that it is a solid preparation in the form of tablets.
  • Particularly preferred embodiments contain 50, 75 or 100 ⁇ g of levothyroxine sodium and in each case 100 ⁇ g of iodide, 100 ⁇ g of iodide corresponding to the amount of 130 ⁇ g of potassium iodide.
  • a very particularly preferred embodiment contains 100 ⁇ g levothyroxine sodium and 100 ⁇ g iodide.
  • the preparation according to the invention has a surprising stability when hydroxypropylmethyl cellulose and / or gelatin is used as the binder. At the same time, the formation of iodine is surprisingly suppressed without the need to add antioxidants or other auxiliaries.
  • the analytical data are determined using customary and known methods.
  • the invention also relates to a process for the preparation of a pharmaceutical preparation containing levothyroxine sodium and kaiium iodide, characterized in that levothyroxine sodium and kaiium iodide, which are in suspended form in aqueous hydroxypropylmethylcellulose and / or Gelatin solution are present, sprayed onto the microcrystalline cellulose, then an explosive and lubricant are added and the mixture is compressed into tablets.
  • the solution of hydroxypropylmethylcellulose and Kaiiumiodid in water and the suspension of levothyroxine sodium in water is carried out at temperatures between 5 and 40 ° C, preferably between 10 and 35 ° C, more preferably between 15 and 30 carbon C.
  • the temperature during the granulation is between 60 and 80 ° C, preferably between 65 and 75 ° C at the inlet and between 10 and 50 ° C, preferably between 20 and 40 ° C at the outlet.
  • the spray pressure in the process according to the invention is between 3 and 5 bar.
  • the invention further relates to a process as described, characterized in that croscarmellose sodium is used as the disintegrant and magnesium stearate is used as the lubricant.
  • Binders e.g. Binders, dyes, lubricants, sweeteners and / or flavorings.
  • Preferred lubricants or lubricants are e.g. Talc, starch, magnesium and calcium stearate, boric acid, paraffin, cocoa butter, macrogol, leucine or sodium benzoate, magnesium stearate is very particularly preferred.
  • the preparation according to the invention can be produced without the use of organic solvents.
  • Hydroxypropylmethyl cellulose and kaiium iodide are dissolved with stirring in approx. 90% of the water at room temperature.
  • Levothyroxine sodium is suspended in approximately 10% of the water at room temperature.
  • the suspension is then mixed with the aid of a mixer
  • microcrystalline cellulose is placed in a fluidized bed granulator.
  • the granulating liquid is sprayed over the powder.
  • the temperature at the inlet is around 70 ° C ( ⁇ 5 ° C), kept between 20 and 40 ° C at the outlet.
  • the spray pressure is between 3 and 5 bar.
  • the granules are dried until a temperature of approximately 40 ° C. is reached at the outlet.
  • Croscarmellose sodium and magnesium stearate are sieved accordingly. The components are then mixed together with mixture a in a drum mixer for 10 minutes.
  • the ready-to-press mixture is then compressed into tablets.
  • Levothyroxine sodium (1.05%) and approx. 10% of the cellulose are sieved and mixed in a Turbula mixer for 20 minutes.
  • the potassium iodide (18%) is dissolved in 60% of the water. 54% of the cellulose is moistened with this solution and the treated cellulose is kneaded and sieved (1 mm). After drying in vacuo at room temperature, the resulting granules (0.1% of Kl) are sieved through a 0.75 mm sieve.
  • the tablets are colored yellow to brown.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend Levothyroxin Natrium, Kaliumiodid, mikrokristalline Cellulose und Bindemittel, die frei von Antioxidantien oder weiteren Hilfsstoffen ist, sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Description

PHARMAZEUTISCHE LEVOTHYROXINZUBEREITUNG
Gegenstand der Erfindung ist eine neue stabile pharmazeutische Zubereitung enthaltend Levothyroxin Natrium, Kaiiumiodid, mikrokristalline Cellulose und Bindemittel, die frei von Antioxidantien oder weiteren
Hilfsstoffen ist.
Hilfsstoffe sind Stoffe, die eine Bildung von lod verhindern, z.B. Kaliumhydroxid.
Ein mit Thiosulfat als Antioxidans stabilisiertes Thyroxinpräparat ist in der
DE 19541 128 beschrieben.
Ein anderes bekanntes thyroxinhaltiges Handelspräparat Thyreocomb® N (Rote Liste 1998, 74015) enthält den Hilfsstoff Kaliumhydroxid, das die Komproportionierungsreaktion von lodid und lodat zu lod auf die Eduktseite drängt. Auf diese Weise wird eine lod-Entwicklung unterdrückt.
Ein Präparat enthaltend Levothyroxin Natrium und Kaiiumiodid zur
Stabilisierung des Wirkstoffs Levothyroxin Natrium ist aus US 5,635,209 bekannt. Die zur Stabilisierung von Levothyroxin Natrium benötigte Menge an Kaiiumiodid wird für eine niedrige Dosierung in einem Verhältnis von 4:1 angegeben, z.B. 25 μg an Levothyroxin Natrium und 100 μg Kaiiumiodid. Für hohe Dosierungen ist das Verhältnis als 1.5:1 beschrieben, z.B. für 300 μg Levothyroxin Natrium 300-450 μg Kaiiumiodid. Zur Stabilisierung von 100 μg Levothyroxin Natrium wurden 300 μg Kaiiumiodid benötigt.
Der Wirkstoff Levothyroxin Natrium (= Levothyroxin-Na = LT4) ist gegenüber Licht, Wärme und Sauerstoff empfindlich. Aufgrund dieser bekannten Stabilitätsprobleme liegen pharmazeutische Zubereitungen daher bis zu 20 % überdosiert vor.
Ist neben dem Wirkstoff Levothyroxin-Na in einer pharmazeutischen Zubereitung noch lodid enthalten, so färbt sich diese pharmazeutische Zubereitung bei Lagerung, da das Anion lodid in Kaiiumiodid z.B. zu lod oxidiert werden oder mit Kaliumiodat zu lod komproportionieren kann. Weiterhin sind die Anforderungen an die in-vitro-Freisetzung für Levothyroxin-Na Tabletten erhöht worden. Der Monographie-Entwurf des Pharmacopeial Forum (Pharm. Preview, 1995, 21, 1459-1461) sieht vor, neben dem gültigen Test 1 (Phosphatpuffer pH 7,4, in 80 Minuten > 55 %) den Test 2 (Wasser in 45 Minuten > 70%) zuzulassen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die bessere Eigenschaften besitzen als bekannte, für die gleichen Zwecke verwendbare Arzneimittel.
Diese Aufgabe wurde durch das Auffinden der neuen Zubereitung gelöst.
Die erfindungsgemäße neue Zubereitung zeigt im wesentlichen keine Verfärbung und hat eine verbesserte Stabilität. Sie kann als Thyroidhormon-Kombinationspräparat, bedingt durch den hohen Anteil an lodid als zweiten Wirkstoff, bei euthyreotem lodmangelstruma und/oder bei Rezidivprophylaxe nach Resektion einer lodmangelstruma verwendet werden.
Der Wirkstoff lodid kann als Anion nur in Gegenwart eines stabilisierenden Kations, z.B. Kalium (+), und damit als Salz in einer pharmazeutischen Zubereitung enthalten sein. 130 μg Kaiiumiodid entsprechen 100 μg lodid.
Eine Verfärbung der erfindungsgemäßen Zubereitung wird vermieden, da eine Bildung von freiem lod verhindert wird.
Diese neue Zubereitung hat weiterhin eine sehr gute Wirkstoff-Freisetzung in vitro.
Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine pharmazeutische Zubereitung wie beschrieben, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5 bis 400 μg, vorzugsweise 10 bis 300 μg, insbesondere 50 bis 200 μg an Levothyroxin Natrium und 5 bis 400 μg, vorzugsweise 10 bis 300 μg, insbesondere 25 bis 200 μg Kaiiumiodid enthält. Gegenstand der Erfindung ist ferner vorzugsweise eine pharmazeutische Zubereitung wie beschrieben, dadurch gekennzeichnet, daß sie Levothyroxin Natrium mikronisiert mit einer Korngröße zwischen 5 und 25 μm (zu 95%), besonders bevorzugt mit einer Korngröße zwischen 5 und 15 μm (zu 95%) enthält.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin vorzugsweise eine pharmazeutische Zubereitung wie beschrieben, dadurch gekennzeichnet, daß als Bindemittel Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Gelatine enthalten ist.
Besonders bevorzugt ist eine pharmazeutische Zubereitung wie beschrieben, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine feste Zubereitung in Form von Tabletten handelt.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen enthalten 50, 75 oder 100 μg an Levothyroxin Natrium und jeweils 100 μg an lodid, wobei 100 μg lodid der Menge von 130 μg Kaiiumiodid entspricht. Eine ganz besonders bevorzugte Ausführungsform enthält 100 μg Levothyroxin Natrium und 100 μg lodid.
Aufgrund der bekannten Instabilität des Levothyroxin-Na wird in den Formulierungen dieser Wirkstoff zu 5 % überdosiert.
Die erfindungsgemäße Zubereitung weist eine überraschende Stabilität auf, wenn als Bindemittel Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Gelatine verwendet wird. Gleichzeitig wird überraschenderweise eine Bildung von lod unterdrückt, ohne daß eine Zumischung von Antioxidantien oder weiteren Hilfsstoffen nötig wird.
Die Daten der Stabilitätsuntersuchungen sind in den Tabellen I und II am Beispiel der Chargen 005204 (13/97) und 004609 (3/96) angegeben. Basierend auf den Ergebnissen zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Tabletten, die Levothyroxin Natrium (100 μg) und lodid (100 μg) enthalten, mindestens 2 Jahre stabil sind, wenn sie bei Temperaturen unter 30° C gelagert werden. In diesem Zeitraum wird ebenfalls keine Braunfärbung der pharmazeutischen Zubereitung beobachtet, d.h. keine Bildung von lod. Ferner wird die Freisetzung des Wirkstoffs Levothyroxin Natrium begünstigt, wenn der Wirkstoff in mikronisierter Form eingesetzt wird. Levothyroxin Natrium ist üblicherweise sowohl in Wasser als auch in Ethanoi sehr schwer löslich. Mit einer Partikelgröße zwischen 5 und 25 μm (zu 95%), besonders bevorzugt zwischen 5 und 15 μm, erfolgt jedoch eine Freisetzung des Wirkstoffs, die beiden Testsystemen entspricht (Tabellen I und II). Tabelle I
Stabilität und Freisetzung der Charge 005204 (13/97); Levothyroxin-Na (LT4) 100 μg/lodid 100 μg Tabletten; hergestellt analog Beispiel 1 :
PP-Röhre 25760%
Figure imgf000006_0001
Bemerkung: 5% Überdosierung von LT4 Tabelle II
Stabilität und Freisetzung der Charge 004609 (3/96); Levothyroxin-Na (LT4) 100 μg/lodid 100 μg Tabletten; hergestellt analog Beispiel 1 :
PP-Blister 25 60%
Dauer Gehalt Gehalt Freisetzung Freisetzung Wasser ZerfallsBruch¬
Datum LT4 [μg] lodid mit Puffer [%] mit Wasser -gehalt zeit festigkeit
(Auslagerung) [μg] [%] nach [sec] [N]
Datum KF [%]
(Untersuchung)
Startwert 108,3 103,6 30min: 105,3 15min: 101 ,0 3,18 60min: 105,3 30min: 102,9 80min: 103,1 45min: 106,1
13 Wochen 104,9 100,2 15min: 94,6 4,8
23.12.1996 30min: 96,3 45min: 96,7
26 Wochen 104,8 103,6 15min: 96,1 5,34
10.04.1997 30min: 97,2
24.02.1998 45min: 97,4
52 Wochen 101,5 102,7 15min: 94,1 6,26 37-50 39-44
29.09.1997 30min: 95,3 45min: 95,8
78 Wochen 99,72 104,6 15min: 95,8 5,69 30-38 35-40
24.02.1998 30min: 97,5 45min: 98,6
Bemerkung: 5% Überdosierung von LT4
Die analytischen Daten werden nach üblichen und bekannten Methoden bestimmt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung enthaltend Levothyroxin Natrium und Kaiiumiodid, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Wirbelschichtgranulation Levothyroxin Natrium und Kaiiumiodid, die in suspendierter Form in wäßriger Hydroxypropylmethylcellulose- und/oder Gelatinelösung vorliegen, auf die mikrokristalline Cellulose aufsprüht, anschließend ein Spreng- und Schmiermittel zumischt und die Mischung zu Tabletten verpresst.
Die Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose und Kaiiumiodid in Wasser und die Suspension von Levothyroxin Natrium in Wasser erfolgt bei Temperaturen zwischen 5 und 40°C, bevorzugt zwischen 10 und 35°C, besonders bevorzugt zwischen 15 und 30CC.
Die Temperatur während der Granulation liegt zwischen 60 und 80°C, bevorzugt zwischen 65 und 75°C am Inlet und zwischen 10 und 50°C, bevorzugt zwischen 20 und 40°C am Outlet. Der Sprühdruck liegt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zwischen 3 und 5 bar.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren wie beschrieben, dadurch gekennzeichnet, daß als Sprengmittel Croscarmellose Natrium und als Schmiermittel Magnesiumstearat verwendet wird.
Weitere Träger- oder Zusatzstoffe können zugesetzt werden, wie z.B. Bindemittel, Farbstoffe, Gleitmittel, Süßungsmittel und/oder Aromastoffe.
Als Gleit- oder Schmiermittel sind bevorzugt z.B. Talk, Stärke, Magnesium- und Calciumstearat, Borsäure, Paraffin, Kakaobutter, Macrogol, Leucin oder Natriumbenzoat, ganz besonders bevorzugt ist Magnesiumstearat.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann ohne die Verwendung organischer Lösungsmittel hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen die Herstellung und die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung:
Beispiel 1
Die folgenden Mengen werden benötigt, um beispielsweise 50.000 Tabletten herzustellen:
Figure imgf000009_0001
* Eine 5 %ige Überdosierung für Levothyroxin Natrium wurde mit eingerechnet.
** Das Wasser wird durch Trocknen wieder entfernt.
Herstellung:
1. Hydroxypropylmethylcellulose und Kaiiumiodid werden unter Rühren in ca. 90 % des Wassers bei Raumtemperatur gelöst.
Levothyroxin Natrium wird in ca. 10 % des Wassers bei Raumtemperatur suspendiert.
Die Suspension wird danach unter Zuhilfenahme eines Mischers mit der
Hydroxypropylmethylcellulose-Kaliumiodid-Lösung vereinigt.
2. Die mikrokristalline Cellulose wird in einem Wirbelschichtgranulator vorgelegt. Die Granuiierflüssigkeit wird über das Pulver gesprüht. Während der Granulation wird die Temperatur am Inlet bei ungefähr 70° C (± 5°C), am Outlet zwischen 20 und 40° C gehalten. Der Sprühdruck liegt zwischen 3 und 5 bar.
Nach dem Sprühen wird das Granulat getrocknet bis am Outlet eine Temperatur von ungefähr 40° C erreicht ist.
Anschließend wird das trockene Granulat nach bekannten Methoden gesiebt (1 mm) (=Mischung a).
Croscarmellose Natrium und Magnesiumstearat werden entsprechend gesiebt. Anschließend werden die Komponenten zusammen mit Mischung a in einem Trommelmixer 10 Minuten miteinander vermischt.
Die pressfertige Mischung wird danach zu Tabletten verpreßt.
Beispiel 2
Zusammensetzung einer 90 mg (± 3 mg) Tablette, die 105 μg Levothyroxin Natrium und 130 μg Kaiiumiodid und somit 100 μg lodid enthält:
Levothyroxin Natrium 0.105 mg
Kaiiumiodid 0.1308 mg
Wasser* 65.00 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 3.50 mg
Cellulose, mikrokristallin 82.514 mg
Croscarmellose Natrium 3.50 mg
Magnesiumstearat 0.25 mg
90.00 mg
Levothyroxin Natrium ist um 5 % überdosiert. * Wasser wird durch die Trocknung entfernt. Vergleichsbeispiel
Die folgenden Mengen werden benötigt, um beispielsweise 60.000 Tabletten herzustellen:
Figure imgf000011_0001
* Eine 5 %ige Überdosierung für Levothyroxin Natrium wurde mit eingerechnet.
** Das Wasser wird durch Trocknen wieder entfernt.
Herstellung:
1. Levothyroxin Natrium (1 ,05%) und ca. 10% der Cellulose werden gesiebt und 20 Minuten in einem Turbulamischer gemischt.
2. Das Kaiiumiodid (18%) wird in 60% des Wassers gelöst. Mit dieser Lösung werden 54% der Cellulose befeuchtet und die behandelte Cellulose geknetet und gesiebt (1mm). Nach dem Trocknen im Vakuum bei Raumtemperatur wird das entstandene Granulat (0,1% an Kl) durch ein 0,75 mm Sieb gesiebt.
3. Die verbliebene Menge Kaiiumiodid (82%) wird in der dritten Stufe analog zu Stufe 2 auf Cellulose aufgebracht. Man erhält ein gesiebtes Granulat mit 0,7% an Kl.
4. Natriumcarboxymethylcellulose (Croscarmellose Natrium) und Magnesiumstearat werden entsprechend gesiebt (0,5 mm). 5. Die aus den Stufen 1 bis 4 erhaltenen Granulate oder Feststoffgemische werden vereinigt und 20 Minuten nach bekannten Methoden gemischt. Das Tablettieren erfolgt auf einer Rundläuferpresse (13 kN Preßkraft).
Die Tabletten sind gelb bis braun gefärbt.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Levothyroxin Natrium, Kaiiumiodid, mikrokristalline Cellulose und Bindemittel, die frei von Antioxidantien oder weiteren Hilfsstoffen ist.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß 5 bis 400 μg an Levothyroxin Natrium und 5 bis 400 μg Kaiiumiodid enthalten sind.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß Levothyroxin Natrium mikronisiert mit einer Korngröße zwischen 5 und 25 μm enthalten ist.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß als Bindemittel Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Gelatine enthalten ist.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 , 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine feste Zubereitung in Form von
Tabletten handelt.
6. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Wirbelschichtgranulation Levothyroxin Natrium und Kaiiumiodid, die in suspendierter Form in wäßriger Hydroxypropylmethylcellulose- und/oder Gelatinelösung vorliegen, auf die mikrokristalline Cellulose aufsprüht, anschließend ein Spreng- und Schmiermittel zumischt und die Mischung zu Tabletten verpresst. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Sprengmittel Croscarmellose Natrium und als Schmiermittel Magnesiumstearat verwendet wird.
PCT/EP1999/004485 1998-07-07 1999-06-29 Pharmazeutische levothyroxinzubereitung WO2000002586A1 (de)

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