DE69920590T2

DE69920590T2 - Verfahren zur Herstellung einer festen Zubereitung enthaltend Metoprolol

Info

Publication number: DE69920590T2
Application number: DE69920590T
Authority: DE
Inventors: Pawan Seth
Original assignee: Pharma Pass II LLC
Current assignee: Cimex Pharma AG
Priority date: 1998-07-22
Filing date: 1999-07-19
Publication date: 2006-04-06
Anticipated expiration: 2019-07-20
Also published as: DE69920590D1; SK284766B6; EA199900583A3; NO993588D0; YU33999A; EA002188B1; SK96599A3; PL334592A1; HUP9902351A2; HRP990230A2; DE974343T1; BG103595A; HU9902351D0; EA199900583A2; HK1024873A1; BG64835B1; NO993588L; ATE277603T1; HUP9902351A3

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Polyethylenoxid und Metoprolol enthaltenden Feststoffzusammensetzung.
Bestimmte Medikamente müssen in einer sogenannten verzögert oder nachhaltig wirkenden Form zubereitet werden.
Polyethylenoxid, nachfolgend als PEO bezeichnet, ist ferner als ein Bestandteil von Medikamenten in Tablettenform bekannt, die zur oralen Verabreichung entwickelt werden. Diese Zusammensetzung wird von der Union Carbide Corporation unter der Handelsbezeichnung Polyox vertrieben. Die Verwendung von PEO zur Herstellung von Medikamenten ist außerdem Gegenstand vieler früherer Patente gewesen.
Die EP-A-0 277 092, auf den Namen Ciba-Geigy, bezieht sich auf eine Zusammensetzung, bestehend aus einer Hülle aus einem Material, das gegenüber Wasser durchlässig, gegenüber dem Wirkstoff jedoch undurchlässig ist. Die Hülle umgibt einen zentralen Kern, welcher aus einer Mischung aus einer schwach wasserlöslichen Substanz und einem hydrophilen Quellungsmaterial besteht, wobei dieses Material aus einer Mischung aus PEO und einem Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Polymer besteht. Die Zusammensetzung in diesem Patent ist ein Beispiel gegenwärtig bekannter Zusammensetzungen, bei welchen ein Kern, der unter Einwirkung von Wasser aufquellt, von einem wasserdurchlässigen Material umgeben ist, wobei der Wirkstoff infolge der Zeitdauer, die für das Auf quellen des Kerns und für die nach dem Eindringen von Wasser durch die Hülle hindurch stattfindende Diffusion benötigt wird, verzögert oder verlangsamt freigesetzt wird.
In WO A 96 32097 und WO A 97 18814 wird ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung beschrieben, wobei der Wirkstoff, das PEO und ein/mehrere Zusatzmittel im Trockenzustand gemischt werden.
Die Auszüge aus der US-A-4 404 183 und der US-A-4 343 789 beschreiben zwei Ausführungsformen einer nachhaltig wirkenden Zusammensetzung. Im ersten Ausführungsbeispiel enthält die Zusammensetzung PEO, den Wirkstoff in amorpher Form und einen basischen Bestandteil. Im zweiten Ausführungsbeispiel ist der Wirkstoff Nicardipin, welches in einer amorphen Form vorliegt, wobei es möglich ist, die basische Komponente wegzulassen.
Zusammensetzungen nach dem Stande der Technik sind in der Tat komplex, erfordern spezielle Wirkstoffe oder werden in einer speziellen Form bereitgestellt. Außerdem sind die erhaltenen Ergebnisse nicht immer sehr gut.
Die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellte Zusammensetzung umfasst Metoprolol und verfügt über eine bemerkenswerte verzögerte oder nachhaltige Wirkung.
Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Feststoffzusammensetzung, umfassend, bezogen auf das Gewicht, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung:

(a) von 1 bis 70% Metoprolol, welches nicht in einer amorphen Form vorliegt,
(b) von 10 bis 95% Polyethylenoxid (PEO),
(c) wobei der Rest aus herkömmlichen Zusatzmitteln besteht, umfassend die Schritte: das Mischen des Metoprolol-Wirkstoffes und gegebenenfalls eines oder mehrerer Zusatzmittel mit einer wässrigen Lösung für eine ausreichende Zeitdauer, dann das Zugeben des PEO und das Mischen für eine ausreichende Zeitdauer.

Der Begriff „Feststoffzusammensetzung" bedeutet, dass die Zusammensetzung in Tabletten- oder Minitablettenform vorliegt, diese wiederum in eine Kapsel eingebracht werden können, beispielsweise unter Verwendung der herkömmlichen Hartgelatine.
Der Metoprololwirkstoff soll insbesondere die Salze des Metroprolols abdecken, wie beispielsweise Succinat und Tartrat. Metoprololtartrat ist der bevorzugte Wirkstoff.
Der Ausdruck „nicht in amorpher Form" ist in seiner herkömmlichen Bedeutung zu verstehen. Verschiedene Quellen definieren den Begriff „amorph" als nicht-kristallin, wobei die Gitterstruktur fehlt, die den kristallinen Zustand charakterisiert. In den folgenden Literaturnachweisen, jedoch nicht einschränkend, wird eine Definition des Begriffes „amorph" (oder dessen Gegenteil) genannt: Hawley's, Condensed Chemical Dictionary, 12. Ausgabe, S. 71; Handbook of Chemistry and Physics, 65. Ausgabe, F-67; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 1970, Seiten 253–255; Remington's Pharmaceutical Sciences, 14. Ausgabe, S. 182; General Chemistry 1992, Seiten 314–315; Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Band I, Seiten 12–13.
Der Ausdruck "ohne basische Verbindungen" sollte so verstanden werden, dass die Gegenwart einer Verbindung oder einer Gruppe von Verbindungen ausgeschlossen wird, die der Zusammensetzung einen basischen Charakter verleihen, in anderen Worten, einen pH-Wert größer als 7 aufweisen, wenn die Zusammensetzung in einem Verhältnis von 10 g pro Liter Wasser verdünnt wird. Insbesondere sollte dieser Ausdruck so verstanden werden, dass die Gegenwart einer oder mehrerer basischen/basischer Komponente/n ausgeschlossen wird, wie in Spalte 1, Zeilen 38 bis 62 der US-A-4 404 183 beschrieben, wenn keine Säureverbindung der Wirkung dieser basischen Verbindung entgegenwirkt oder wenn die basische Verbindung in einer relativ großen Menge vorhanden ist.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäß hergestellte Zusammensetzung:

(a) von 5 bis 45% Metoprolol-Wirkstoff,
(b) von 25 bis 70% Polyethylenoxid,
(c) wobei der Rest aus herkömmlichen Zusatzmitteln besteht, mit Ausnahme basischer Komponenten.

Gemäß einer alternativen Ausführungsform weist das in der erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzung enthaltene Polyethylenoxid ein Molekulargewicht auf, welches von 50.000 bis 8.000.000 und vorzugsweise von 100.000 bis 3.000.000 variiert. Das erforderliche Molekulargewicht für das PEO kann durch Mischen von handelsüblichem PEO mit unterschiedlichen Molekulargewichten erhalten werden.
Nach einer weiteren Ausführungsform umfasst der in einer erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzung enthaltene Rest, welcher aus herkömmlichen Zusatzmitteln besteht, mikrokristallinen Zellstoff, Laktose, Ascorbinsäure, Pigmente, Weichmacher, Gleitmittel usw. Offensichtlich können andere herkömmliche, dem Fachmann bekannte Zusatzmittel verwendet werden.
Nach einer Ausführungsform der Erfindung umfasst der Rest in einer Zusammensetzung, welcher aus herkömmlichen Zusatzmitteln besteht, Magnesiumstearat und/oder Glycerolbehenat und/oder Natriumstearylfumarat, welches als ein Gleitmittel verwendet wird, um ein besseres Verpressen der Zusammensetzung zu gewährleisten, wenn sie beispielsweise in Tablettenform ausgeführt wird.
Nach einer alternativen Ausführungsform wird die Zusammensetzung zusätzlich beschichtet. Eine Oberflächenbeschichtung wird zur Verbesserung des äußeren Erscheinungsbildes verwendet, um das Arzneimittel für den Patienten leichter akzeptierbar oder die verpresste Tablette formbeständiger zu machen. Die Beschichtung kann eine herkömmliche, zur enteralen Verwendung geeignete Beschichtung sein. Hierfür kann jede herkömmliche Technik unter Verwendung herkömmlicher Inhaltsstoffe angewandt werden. Eine Oberflächenbeschichtung kann beispielsweise durch die Verwendung eines schnellauflösenden Films erhalten werden. Es ist zu beachten, dass sich die erfindungsgemäße Beschichtung von der in EP-A-0 277 092 verwendeten grundsätzlich unterscheidet, da in der Erfindung die Aufspaltung (ein in Wasser quellbarer Kern)/(wasserdurchlässige Beschichtung) nicht vorkommt und darüber hinaus die erfindungsgemäße Beschichtung sich auflöst und/oder zerfällt, wohingegen die Beschichtung in EP-A-0 277 092 sich nicht auflöst.
Die vorliegenden Feststoffzusammensetzungen sind für die Verabreichung von Medikamenten geeignet.
Ein Verfahren nach dem Stande der Technik umfasst die Schritte:

(i) das Mischen von Metoprolol-Wirkstoff, Polyethylenoxid und gegebenenfalls eines oder mehrerer Zusatzmittel im Trockenzustand für eine ausreichende Zeitdauer;
(ii) gegebenenfalls das Zugeben eines Lösungsmittels, falls dieses verwendet wird, und anschließend das Mischen für eine ausreichende Zeitdauer;
(iii) das Granulieren;
(iv) das Trocknen der so gebildeten Körnchen für eine ausreichende Zeitdauer;
(v) gegebenenfalls das Zugeben eines von mehreren Zusatzmitteln, das Mischen im Trockenzustand für eine ausreichende Zeitdauer und das Hindurchführen durch einen geeigneten Sieb;
(vi) gegebenenfalls das Zugeben eines oder mehrerer Zusatzmittel und das Mischen im Trockenzustand für eine ausreichende Zeitdauer;
(vii) das Verpressen des im vorherigen Schritt erhaltenen Gemisches in die gewünschte Tablette; und
(viii) gegebenenfalls das Beschichten der verpressten Tablette.

Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, ist dieses Lösungsmittel vorzugsweise ein Alkohol. Das Lösungsmittel wird durch das Trocknen in der einen oder anderen Verfahrensstufe ausgeschieden und ist in der endgültigen Zusammensetzung weitgehend nicht enthalten.
Das Granulieren kann durch das Hindurchführen durch einen geeigneten Sieb erfolgen.
Der Trockenschritt kann beispielsweise durch die Verwendung eines Fließbetts oder eines Trockenofens durchgeführt werden.
Die oben genannten Granulations- und Trockenschritte können durch die Verwendung einer Fließbettgranuliermaschine (z.B. mit einer Diffusionskammer [top spray chamber]) kombiniert werden.
Die Wahl der Mischdauer, des verwendeten Gerätes, der Maschenweite und anderer Durchführungsbedingungen sind dem Fachmann hinlänglich bekannt.
Ohne sich durch eine Theorie binden zu wollen, ist die Anmelderin der Ansicht, dass das PEO in der Zubereitung durch den Kontakt mit Wasser ein Hydrogel bildet. Dieses Hydrogel löst sich mehr oder weniger schnell auf als eine Funktion des Molekulargewichts des verwendeten PEO. Durch die Wahl des Molekulargewichts des PEO in Verbindung mit einer geeigneten Wahl der Gewichtskonzentrationen des Wirkstoffes, des PEO und der Zusatzmittel kann die Freisetzung des Wirkstoffes gesteuert werden.
Die Ausführung des oben beschriebenen Verfahrens mit Wasser als Benetzungsflüssigkeit ist schwierig. Tatsächlich ist PEO ein in Wasser aufquellbares Polymer, welches bei Kontakt mit kleinen Wassertropfen sofort agglomeriert. Dies führt schließlich zur Bildung elastischer Klumpen im Innern der zu granulierenden Masse, welche insbesondere auf einem Schüttelrost [oscillating granulation grid] schwierig nach Größe zu ordnen sind.
Das vorliegende verbesserte Verfahren ist somit eine Methode zur Nassgranulierung von PEO, wobei Wasser als Benetzungsflüssigkeit verwendet wird. Es ist nun möglich, sowohl die mit der direkten Verdichtung zusammenhängenden Probleme (der heterogene Charakter des Gemisches) als auch die mit organischen Lösungsmitteln verbundenen Probleme (Kosten, Entflammbarkeit und Toxizität gegenüber dem Bedienungspersonal und der Umwelt) zu vermeiden.
Das verbesserte Verfahren besteht aus einem zweistufigen Benetzen, wobei das PEO ohne die Bildung von Klumpen hydratisiert werden kann. Im ersten Benetzungsschritt wird nur der Wirkstoff allein oder gegebenenfalls der Wirkstoff und ein oder mehrere Bindemittel, wie beispielsweise mikrokristalliner Zellstoff oder Laktose, mit Wasser benetzt. Im zweiten Benetzungsschritt wird das PEO dem im vorherigen Schritt erhaltenen nassen Gemisch zugegeben. Diese beiden Benetzungsschritte werden hier beide als „Benetzungsschritt" bezeichnet.
Die Benetzungsflüssigkeit kann gegebenenfalls gelöste Substanzen enthalten, um die Eigenschaften des Granulats zu verändern und den Benetzungsvorgang zu verbessern. Somit können zur Verbesserung der Eigenschaften des Granulats Bindemittel wie Hydroxypropylmethylzellulose oder Polyvinylpyrrolidon verwendet werden. Wenn solche Substanzen verwendet werden, kann deren Konzentration bis zu ungefähr 20%, beispielsweise zwischen 1 und 10%, variieren.
Es ist wichtig, zu beachten, dass in allen Fällen Wasser im Wesentlichen das einzige Lösungsmittel der Benetzungsflüssigkeit im verbesserten Verfahren bildet.
Das Benetzen kann in einem beliebigen, herkömmlichen Mischer durchgeführt werden, wie er in der Literatur beschrieben wird, wie beispielsweise Geräte der Hersteller Vector, Moritz, Collette, Bouvard, Lodige usw. Solche Mischer können mit Knet-, Schaufel-, Planeteneinrichtungen versehen oder vorzugsweise, jedoch nicht zwingend, als Hochgeschwindigkeitsmaschine mit oder ohne Klumpenzerkleinerungsmesser ausgestattet sein. Das Benetzen erfolgt für einen Zeitraum von zwischen 0,5 und 15 Min., zum Beispiel, zwischen 2 und 6 Minuten.
Vorzugsweise, jedoch nicht zwingend erforderlich, erfolgt ein leichtes „Übernässen" des Pulvers, wodurch die nachfolgenden Vorgänge erleichtert werden. Ein „Übernässen" sollte als „Zugeben von mehr Flüssigkeit als für das Agglomerieren des Pulvergemisches erforderlich ist" verstanden werden.
Der während des möglichen leichten Übernässens im ersten Schritt zugegebene Wasserüberschuss verbessert das Agglomerieren des PEO an den Wirkstoff und, gegebenenfalls, an die anderen vorhandenen Bindemittel.
Die Gewichtsverhältnisse Wasser/Zusammensetzung oder Wasser/PEO können beispielsweise von 0,13 bis 0,36 beziehungsweise von 0,18 bis 0,5 variieren.
Nachdem der erste Benetzungsschritt durchgeführt worden ist, wird das PEO in das Gerät zugegeben und es erfolgt ein zusätzliches Mischen, wodurch ein zusätzliches Benetzen des PEO erreicht wird. Während dieses zweiten Mischvorgangs wird das PEO in das Granulat integriert und quellt leicht auf. Erstaunlicherweise bilden sich jedoch keine Klumpen, was im Gegensatz hierzu bei der herkömmlichen Granulation der Fall ist, bei der, wie in der Literatur beschrieben, nur ein Schritt angewandt wird.
Dieser letzte Vorgang kann im selben Mischer durchgeführt werden, der für den ersten Schritt verwendet wurde, oder auch in einer herkömmlichen Mischmaschine, wie oben beschrieben. Die Mischdauer beträgt zwischen 0,5 und 15 Minuten, beispielsweise zwischen 2 und 6 Minuten.
Das Verfahren beinhaltet weitere Schritte, die nach dem Stande der Technik bekannt sind.
Ein vorausgehender Schritt, in welchem der Wirkstoff mit gegebenenfalls vorhandenen Zusatzmitteln intensiv gemischt wird, kann vorgesehen werden.
Es wird ein Granulationsschritt durchgeführt, und zwar nach dem Einschluss und Mischen des PEO. Dieser Granulationsschritt kann auf einem Sieb mit geeigneter Maschengröße durchgeführt werden.
Es wird außerdem ein Trockenschritt unter Verwendung eines Fließbetts oder eines Trockenofens durchgeführt, und zwar im Anschluss an den Granulationsschritt. Der Trockenschritt wird als abgeschlossen betrachtet, wenn der Restwassergehalt unter 10%, beispielsweise unter 3%, beträgt, je nach Art und Menge der Inhaltsstoffe.
Die oben genannten Granulations- und Trockenschritte können unter Verwendung einer Fließbettgranuliermaschine (z.B. mit einer Diffusionskammer [top spray chamber]) kombiniert werden.
Schritte, in welchen Zusatzmittel zugegeben und gemischt werden, können erforderlichenfalls hinzugefügt werden.
Ein Schritt, in welchem die Körnchen, und zwar trockene Körnchen, nach Größe eingeordnet werden, kann vorgesehen werden. Die Einordnung nach Größe erfolgt ebenfalls auf einem Sieb mit einer Maschengröße von beispielsweise zwischen 100 und 1000 μm.
Ein abschließender Verdichtungsschritt in eine Tablette und gegebenenfalls ein Schritt, in welchem die Tablette beschichtet wird, ist ebenfalls vorgesehen. Ein Schritt, in welchem beim Verdichten ein Zusatzmittel hinzugefügt wird, kann nach dem Trocknen, jedoch vor dem Verpressen vorgese hen werden. Diese abschließenden Verdichtungsschritte sind offensichtlich bei der Herstellung von Kapseln, welche die Körnchen umschließen, nicht erforderlich.
Es ist verständlich, dass die oben genannte Reihenfolge der Schritte, mit Ausnahme des Benetzungsschrittes, nicht festgelegt ist. Man könnte beispielsweise die beim Verdichten zugegebenen Zusatzmittel ganz zu Beginn oder unmittelbar nach der Zugabe des PEO hinzufügen. In ähnlicher Weise könnte ein Granulationsschritt gegebenenfalls vor dem Zugeben des PEO durchgeführt werden.
Die Wahl der Mischdauer, des Gerätes, des Siebs und anderer Durchführungsbedingungen ist dem Fachmann hinlänglich bekannt.
Das verbesserte Verfahren ist somit ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Feststoffzusammensetzung, umfassend, bezogen auf das Gewicht, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung:

(a) von 1 bis 70% Wirkstoff, welcher nicht in einer amorphen Form vorliegt;
(b) von 10 bis 95% Polyethylenoxid;
(c) wobei der Rest aus herkömmlichen Zusatzmitteln besteht, umfassend die Schritte:
(i) das Mischen des Wirkstoffs und gegebenenfalls eines oder mehrerer Zusatzmittel mit einer wässrigen Lösung für eine ausreichende Zeitdauer; dann
(ii) das Zugeben des PEO und das Mischen für eine ausreichende Zeitdauer.

Nach einer Ausführungsform wird der Schritt (i) des Mischens mit der wässrigen Lösung in der Gegenwart von Flüssigkeitsüberschuss durchgeführt.
Nach einer weiteren Ausführungsform besteht die wässrige Lösung aus Wasser und gegebenenfalls wasserlöslichen Zusatzmitteln.
Nach einer weiteren Ausführungsform umfasst das verbesserte Verfahren ferner einen Granulationsschritt; dieser Granulationsschritt kann auf einem Sieb mit geeigneter Maschenweite oder unter Verwendung einer Fließbettgranuliermaschine durchgeführt werden.
Nach einer weiteren Ausführungsform umfasst das verbesserte Verfahren zusätzlich einen Trockenschritt.
Nach einer weiteren Ausführungsform umfasst das verbesserte Verfahren zusätzlich einen Verdichtungsschritt; dem Verdichtungsschritt kann ein Schritt vorausgehen, in welchem Zusatzmittel zugegeben und gemischt werden.
Eine spezielle Ausführungsform des vorliegenden verbesserten Verfahrens ist ein Verfahren, das die folgenden Schritte umfasst:

(i) das Mischen des Wirkstoffs und gegebenenfalls eines von mehreren Zusatzmitteln mit der wässrigen Lösung für eine ausreichende Zeitdauer; dann
(ii) das Zugeben des PEO und das Mischen für eine ausreichende Zeitdauer;
(iii) das Granulieren des in Schritt (ii) erhaltenen Gemisches;
(iv) das Trocknen der so gebildeten Körnchen für eine ausreichende Zeitdauer;
(v) gegebenenfalls das Zugeben eines oder mehrerer Zusatzmittel und das Mischen im Trockenzustand für eine ausreichende Zeitdauer;
(vi) das Verpressen des im vorherigen Schritt erhaltenen Gemisches in eine Tablette.

Vorzugsweise wird der Schritt (i) des Mischens mit der wässrigen Lösung in der Gegenwart von Flüssigkeitsüberschuss ausgeführt.
Vorzugsweise werden die Schritte (iii) und (iv) als ein einziger Schritt in einer Fließbettgranuliermaschine ausgeführt.
Eine weitere spezielle Ausführungsform der Erfindung entspricht dem verbesserten Verfahren, in welchem der Granulationsschritt (und der Trockenschritt) vor dem Zugeben des PEO ausgeführt wird. Das Mischen, Granulieren (und Trocknen) wird vorzugsweise gleichzeitig, beispielsweise in einer Fließbettgranuliermaschine durchgeführt.
Die alternative spezielle Ausführungsform des vorliegenden verbesserten Verfahrens ist ein Verfahren, welches die folgenden Schritte umfasst:

(i) das Mischen des Wirkstoffs und gegebenenfalls eines von mehreren Zusatzmitteln mit der wässrigen Lösung für eine ausreichende Zeitdauer; dann
(ii) das Granulieren des in Schritt (i) erhaltenen Gemisches;
(iii) gegebenenfalls das Trocknen der so gebildeten Körnchen für eine ausreichende Zeitdauer;
(iv) das Zugeben von PEO und gegebenenfalls eines oder mehrerer Zusatzmittel und das Mischen für eine ausreichende Zeitdauer;
(v) das Verpressen des im vorherigen Schritt erhaltenen Gemisches in eine Tablette.

Vorzugsweise werden die Schritte (i) bis (iii) als ein einziger Schritt in einer Fließbettgranuliermaschine durchgeführt.
Vorzugsweise umfasst die wässrige Lösung Wasser und ein Bindemittel in einer Menge bis zu 20%.
Die nachfolgend genannten Beispiele dienen der Darstellung der Erfindung und sollten in Bezug auf den Rahmen der Erfindung nicht als einschränkend betrachtet werden. Obwohl in den Beispielen die verwendete Wassermenge angegeben wird, sollte davon ausgegangen werden, dass in der endgültigen Zusammensetzung im Wesentlichen kein Wasser enthalten ist. In den Beispielen wird die Härte der Tablette unter Verwendung eines Schleuniger 4M-Härteprüfers gemessen.
Beispiel 1:
Es wurde eine unbeschichtete Tablette nach folgender Rezeptur zubereitet (in mg)
Die Zubereitung erfolgte in der folgenden Weise. Metoprolol und Avicel^® wurden in einen Stephan^® UMC5-Mischer eingebracht und für 5 Minuten gemischt. Das Plasdone^® K29-32 wurde in Wasser aufgelöst und das Pulver wurde mit dieser Lösung benetzt. Das Mischen wurde für 5 Minuten fortgesetzt. Danach wurde das Polyox^® zugegeben und das Mischen wurde für weitere 5 Minuten fortgesetzt. Das Granulieren erfolgte auf einem Erweka^® FGS Granulator [oscillating granulator] mit einer Maschenweite von 1,6 mm. Das Produkt wurde auf einem Fließbett getrocknet, bis es eine konstante Feuchtigkeit aufwies. Die Korngrößenbestimmung erfolgte auf einem Granulator mit einer Maschenweite von 0,8 mm. Es wurden das Aerosil^® 200, wobei etwaige Klumpen zuvor zerkleinert worden waren, und das Natriumstearylfumarat zugegeben. Das Mischen wurde für 5 Minuten fortgesetzt. Daraufhin wurde das Pulver auf einem Fette^® P2-Rotationsverdichter mit gewölbten Pressstempeln mit 12 mm Durchmesser und 12 mm Radius verpresst. Die nominale Masse der Tablette betrug 570 mg und ihre durchschnittliche Härte wurde auf 18 kg festgesetzt. Diese Tabletten wurden unter Verwendung einer herkömmlichen Rezeptur (z.B. Opadry^®) beschichtet.
Beispiel 2:
Es wurde eine unbeschichtete Tablette nach folgender Rezeptur zubereitet (in mg)
Die Zubereitung erfolgte in der folgenden Weise. Metoprololtartrat, Avicel^® und Aerosil^® wurden in einen Stephan UMC5-Mischer eingebracht und für 5 Minuten gemischt. Das Plasdone^® K29-32 wurde in Wasser aufgelöst. Das Pulvergemisch wurde mit der Lösung in einer Fließbettgranuliermaschine (mit Diffusionskammer [top spray chamber]) unter Verwendung der folgenden Sprühparameter granuliert:
Luftströmung (m³/h) 65 m³/h
Flüssigkeitsdurchflussmenge (g/Min.) 16 g/Min.
Eintrittstemperatur 65°C
Sprühdruck 2,0 bar
Im Anschluss daran wurde das Polyox^® und das Natriumstearylfumarat zugegeben und das Mischen wurde für weitere 5 Minuten fortgesetzt. Daraufhin wurde das Pulver auf einem Fette^® P2-Rotationsverdichter mit gewölbten Pressstempeln mit 12 mm Durchmesser und 12 mm Radius verpresst. Diese Tabletten wurden unter Verwendung einer herkömmlichen Rezeptur (beispielsweise Opadry) beschichtet.

Claims

Zusammensetzung in fester Form, gewichtsmäßig, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, mit: (a) 1 bis 70% eines aktiven Metoprololwirkstoffs in nicht amorpher Form; (b) 10 bis 95% Polyethylenoxid; (c) dem Rest bestehend aus herkömmlichen Zusatzstoffen, ausgenommen basischer Bestandteile.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Metoprololwirkstoff Metoprololtartrat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, mit: (a) 5 bis 45% aktivem Metoprololwirkstoff; (b) 25 bis 70% Polyethylenoxid; (c) dem Rest bestehend aus herkömmlichen Zusatzstoffen, ausgenommen basischer Bestandteile.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in welcher das Polyethylenoxid ein relatives Molekulargewicht zwischen 50.000 und 8.000.000, und vorzugsweise zwischen 100.000 und 3.000.0000 aufweist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in welcher der aus herkömmlichen Zusatzstoffen bestehende Rest mikrokristalline Zellulose, Lactose, Ascorbinsäure, Pigmente, Plastifiziermittel, Schmierstoffe usw. aufweist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die zusätzlich beschichtet ist.
Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, mit den Schritten (i) Mischen des aktiven Metoprololwirkstoffs, Polyethylenoxids und, wahlweise, eines oder mehrerer Zusatzstoffe im trockenen Zustand und über einen ausreichenden Zeitraum; (ii) optionales Hinzufügen eines Lösemittels, bei Verwendung eines solchen anschließendes Mischen über einen ausreichenden Zeitraum; (iii) Granulieren; (iv) Trocknen des auf diese Weise gebildeten Granulats über einen ausreichenden Zeitraum; (v) optionales Hinzufügen eines oder mehrerer Zusatzstoffe unter Mischen im trockenen Zustand über einen ausreichenden Zeitraum und Sieben mit einem geeigneten Sieb; (vi) optionales Hinzufügen eines oder mehrerer Zusatzstoffe und Mischen im trockenen Zustand über einen ausreichenden Zeitraum; (vii) Pressen der in den vorhergehenden Schritten erhaltenen Mischung zur Gewinnung der gewünschten gepreßten Tablette; und (viii) optionales Beschichten der gepreßten Tablette.
Verfahren nach Anspruch 7, in welchem das Granulieren durch Sieben mit einem geeigneten Sieb durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, in welchem das verwendete Lösemittel, bei Verwendung eines solchen, ein Alkohol ist.
Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, mit den Schritten: (i) Mischen des aktiven Metoprololwirkstoffs und, wahlweise, eines oder mehrerer Zusatzstoffe mit einer wässrigen Lösung über einen ausreichenden Zeitraum; nachfolgend (ii) Hinzufügen des PEO und Mischen über einen ausreichenden Zeitraum.
Verfahren nach Anspruch 10, in welchem der Schritt (i) des Mischens mit der wässrigen Lösung unter Vorhandensein eines Flüssigkeitsüberschusses durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, darüber hinaus aufweisend einen Granulierschritt.
Verfahren nach Anspruch 12, in welchem der Granulierschritt mit einem Sieb mit geeigneter Maschenweite durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 12, in welchem der Granulierschritt unter Verwendung eines Fließbettgranulators durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 14, zusätzlich aufweisend einen Trocknungsschritt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 12, 14 oder 15, in welchem der Granulier- und Trocknungsschritt durch Verwendung eines Fließbettgranulators kombiniert wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 16, darüber hinaus aufweisend einen Preßschritt.
Verfahren nach Anspruch 17, in welchem dem Preßschritt ein Schritt vorausgeht, in welchem Zusatzstoffe hinzugefügt und vermengt werden.
Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, mit den Schritten: (i) Mischen über einen ausreichenden Zeitraum eines aktiven Metoprololwirkstoffs und, wahlweise, eines oder mehrerer Zusatzstoffe mit einer wässrigen Lösung; nachfolgend (ii) Hinzufügen von PEO und Mischen über einen ausreichenden Zeitraum; (iii) Granulieren der aus Schritt (ii) erhaltenen Mischung; (iv) Trocknen des auf diese Weise gebildeten Granulats über einen ausreichenden Zeitraum; (v) optionales Hinzufügen eines oder mehrerer Zusatzstoffe und Mischen im trockenen Zustand über einen ausreichenden Zeitraum; (vi) Pressen der aus dem vorhergehenden Schritt erhaltenen Mischung zu einer Tablette.
Verfahren nach Anspruch 19, in welchem der Schritt (i) des Mischens mit der wässrigen Lösung unter Vorhandensein eines Flüssigkeitsüberschusses durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, in welchem der Granulier- und der Trocknungsschritt durch Verwendung eines Fließbettgranulators kombiniert werden.
Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, mit den Schritten: (i) Mischen des aktiven Wirkstoffs über einen ausreichenden Zeitraum und, optional, eines oder mehrerer Zusatzstoffe mit der wässrigen Lösung; nachfolgendes (ii) Granulieren der aus Schritt (i) gebildeten Mischung; (iii) optionales Trocknen des auf diese Weise gewonnenen Granulats über einen ausreichenden Zeitraum; (iv) Hinzufügen von PEO und wahlweise eines oder mehrerer Zusatzstoffe und Mischen über einen ausreichenden Zeitraum; (v) Pressen der aus dem vorhergehenden Schritt erhaltenen Mischung zu einer Tablette.
Verfahren nach Anspruch 22, in welchem der Misch-, Granulier- und Trocknungsschritt durch Verwendung eines Fließbettgranulators kombiniert wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 23, in welchem die wässrige Lösung aus Wasser und, optional, aus wasserlöslichen Zusatzstoffen besteht.
Verfahren nach Anspruch 24, in welchem die wässrige Lösung Wasser und ein Bindemittel in einer Größenordnung von bis zu 20% aufweist.