SK284766B6 - Spôsob prípravy pevnej kompozície na báze metoprololu - Google Patents

Abstract

Spôsob prípravy pevnej kompozície zahŕňajúcej v hmotnostných percentách z celkovej hmotnosti kompozície: (a) 1 až 70 % aktívnej zložky metoprololu, ktorá nie je v amorfnej forme; (b) 10 až 95 % polyetylénoxidu; (c) pričom zvyšok tvoria bežné prísady, spočíva v krokoch (i) miešanie aktívnej zložky metoprololu a prípadne jednej alebo niekoľkých prísad s vodným roztokom dostatočne dlhý čas a potom (ii) pridanie polyetylénoxidu a miešanie dostatočne dlhý čas.

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka spôsobu prípravy novej pevnej kompozície metoprololu obsahujúcej polyetylénoxid a metoprolol.

Niektoré lieky je treba pripravovať vo forme liekov s takzvaným riadeným (zdržaným alebo kontinuálnym) uvoľňovaním.

Polyetylénoxid, v ďalšom označovaný ako PEO, je tiež známy ako zložka liekov v tabletovej forme určených na perorálnu aplikáciu. Firma Carbide Corporation ho predáva pod komerčným názvom Polyox. Použitie PEO pri príprave liekov už okrem toho bolo predmetom mnohých predchádzajúcich patentov.

Doterajší stav techniky

Patent EP-A-0 277 092 firmy Ciba-Geigy sa týka kompozície tvorenej obalom z materiálu, ktorý prepúšťa vodu, ale nie aktívnu zložku, ktorý obklopuje vnútorné jadro pozostávajúce zo zmesi látky slabo rozpustnej vo vode a z hydrofilného napučiavajúceho materiálu, ktorý sa skladá zo zmesi PEO a polymérneho vinylpyrolidón/vinylacetátu. Kompozícia podľa patentu je príkladom bežnej kompozície, v ktorej jadro napučiavajúce vplyvom vody je obklopené materiálom prepúšťajúcim vodu, pričom je riadené uvoľňovanie aktívnej zložky (zdržané alebo kontinuálne) dôsledkom času potrebného na zväčšenie objemu jadra a na difúziu cez obal pri preniknutí vody.

Dokumenty WO-A-96/32097 a WO-A-97/1 8814 opisujú spôsob prípravy farmaceutickej kompozície, kde sa účinná látka, PEO a prísada (prísady) miešajú v suchom stave.

Abstrakty patentov USA A-4 404 183 a USA-4 343 789 opisujú dve uskutočnenia kompozície s kontinuálnym uvoľňovaním. V prvom uskutočnení obsahuje kompozícia PEO, aktívnu zložku v amorfnej forme a bázickú zložku. V druhom uskutočnení je aktívna zložka nikardipin v amorfnej forme, takže je možné bázickú zložku vynechať.

Kompozície podľa starších patentov sú však zložité, vyžadujú špecifické aktívne zložky alebo sa získavajú v špecifickej forme. Okrem toho nie sú dosiahnuté vždy príliš dobré výsledky.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje spôsob prípravy jednoduchej kompozície vhodnej pre metoprolol s výrazným účinkom riadeného uvoľňovania.

Tento vynález teda predstavuje spôsob prípravy pevnej kompozície obsahujúcej nasledujúce podiely v hmotnostných percentách celkovej kompozície:

a) 1 až 70 % aktívnej zložky metoprololu, ktorá nie je v amorfnej forme;

b) 10 až 95 % polyetylénoxidu;

c) zvyšok tvoria bežné prísady, ktorý zahŕňa kroky:

i. miešanie aktívnej zložky metoprololu a prípadne jednej alebo niekoľkých prísad s vodným roztokom dostatočne dlhý čas; a potom ii. pridanie polyetylénoxidu a miešanie dostatočne dlhý čas.

Výraz „pevná kompozícia“ znamená, že kompozícia je vo forme tabliet alebo minitabliet, ktoré však je možné opuzdriť použitím napríklad bežnej tvrdej želatíny.

Metoprololová aktívna zložka je hlavne predstavovaná soľami metoprololu, akoje jantarán a vínan. Výhodnou aktívnou zložkou je vínan metoprololu.

Výraz „nie v amorfnej forme“ je treba chápať v jeho konvenčnom význame. Rôzne zdroje poskytujú definície termínu „amorfný“ v zmysle „nekryštalický“, to znamená bez kryštálovej mriežky charakterizujúcej kryštalický stav. Definícia pojmu amorfný alebo jeho opak je uvedená v nasledujúcich odkazoch, ktoré zďaleka nie sú úplné: Hawley's, Condensed Chemical Dictionary, 12. vyd., s. 71; Handbook of chemistry and Physics, 65. vyd., F-67; The Theory and Practice of Industrial Phamnacy, 1970, s. 253 až 255; Remington's Pharmaceutical Sciences, 14. vyd., s. 182; Generál Chemistry 1992, s. 314 - 315; Encyklopédia of Pharmaceutical Technology, sv. I, s. 12-13.

Výraz „bez bázických zlúčenín“ je treba chápať ako neprítomnosť zlúčenín alebo skupiny zlúčenín, ktoré do kompozície vnášajú zásaditý charakter, inými slovami pH vyššie než 7, ak sa kompozícia zriedi vodou v pomere 10 g na liter vody. Zvlášť sa musí tento termín chápať ako neprítomnosť jednej alebo niekoľkých bázických zlúčenín, ktoré sú opísané v stĺpci 1, riadky 38 až 62 patentu USA-A4 404 183, pokiaľ účinok uvedenej bázickej zlúčeniny nekompenzuje žiadna zlúčenina, alebo keď je bázická zlúčenina prítomná v relatívne veľkom množstve.

Podľa jedného z výhodných uskutočnení zahrnuje kompozícia podľa vynálezu:

a) 5 až 45 % metoprololovej aktívnej zložky;

b) 25 až 70 % polyetylénoxidu;

c) zvyšok pozostávajúci z konvenčných prísad, ale bez bázických zložiek.

V jednom z alternatívnych uskutočnení má polyetylénoxid v kompozícii podľa vynálezu relatívnu molekulovú hmotnosť pohybujúcu sa od 50 000 do 8 000 000 a výhodne od 100 000 do 3 000 000. Požadovaná relatívna molekulová hmotnosť PEO sa môže získať zmiešaním PEO rôznych molekulových hmotností, ktoré sú na trhu.

V inom uskutočnení obsahuje kompozícia podľa vynálezu zvyšok zložený z konvenčných prísad obsahuje mikrokryštalickú celulózu, laktózu, askorbovú kyselinu, pigmenty, zmäkčovadlá, mazivá a podobne. Samozrejme je možné použiť aj ďalšie konvenčné prísady známe odborníkom.

V jednom uskutočnení vynálezu obsahuje tento zvyškový podiel kompozície zložený z konvenčných prísad napríklad stearát horečnatý a/alebo glycerylbehenát a/alebo stearylfumarát sodný, používaný ako mazivo umožňujúce lepšiu kompresiu kompozície, napríklad pri príprave tabliet.

V jednom z alternatívnych uskutočnení sa kompozícia dodatočne poťahuje. Povrchové poťahovanie sa používa na zlepšenie vzhľadu lieku, ktorý je potom pre pacienta prijateľnejší, alebo na rozmerovú stabilizáciu lisovanej tablety. Povlak môže predstavovať konvenčný povlak vhodný na črevné použitie liekov. Vykonáva sa použitím ktorejkoľvek konvenčnej techniky používajúcej konvenčné prísady. Napríklad sa môže realizovať použitím rýchlo rozpustného filmu. Je treba poznamenať, že poťahovanie podľa tohto vynálezu sa fundamentálne odlišuje od poťahovania uvedeného v patente EP-A-0 277 092, pretože v tomto vynáleze sa nestretávame s rozdelením na dve zložky (dichotómiou) na jadro napučiavajúce účinkom vody a na povlak prepúšťajúci vodu, a okrem toho sa povlak podľa vynálezu rozpúšťa a/alebo rozpadá, zatiaľ čo povlak v patente EP-A-0 277 092 sa nerozpúšťa.

Tieto pevné kompozície vyhovujú na podávanie liečiv. Preto sa vynález týka aj od nej odvodených farmaceutic kých kompozícií rovnako, ako jeho kompozícií na užitie v podobe liekov.

Túto kompozíciu je možné pripraviť ktorýmkoľvek spôsobom známym odborníkom, ako napríklad priamym lisovaním po jednoduchom zmiešaní suchých zložiek, granuláciou za vlhka alebo za mokra, ktorá zahrnuje granulačnú kvapalinu, a suchou granuláciou, ktorá zahrnuje fázu zhutnenia suchej zmesi.

Výhodne sa však aplikuje spôsob zahrnujúci tieto kroky:

I. miešanie za sucha a po dostatočne dlhý čas aktívnej metoprololovej zložky, polyetylénoxidu a prípadne jednej alebo viacerých prísad;

II. prípadne pridanie rozpúšťadla a následné miešanie potrebný čas;

III. granuláciu;

IV. sušenie takto vzniknutých granúl dostatočný čas;

V. prípadne prídavok jednej alebo viacerých prísad, miešanie za sucha a granulometrickú úpravu vhodným sitom;

VI. prípadne pridanie jednej alebo niekoľkých prísad a miešanie za sucha dostatočne dlhý čas;

VII. lisovanie zmesi získanej predchádzajúcimi krokmi za vzniku požadovaných tabliet a

VIII. prípadne potiahnutie týchto vylisovaných tabliet.

Použité rozpúšťadlo, ak sa rozpúšťadlo použije, jc výhodne alkohol. Toto rozpúšťadlo sa sušením v jednom z uvedených krokov odstráni a v konečnej kompozícii sa s ním v zásade už nestretávame.

Granulácia sa môže konať preosievaním cez vhodné sito.

Krok sušenia sa môže uskutočniť použitím fluidizovanej vrstvy alebo vo vyhrievanej sušiarni.

Uvedené kroky granulácie a sušenia je možné spojiť v granulátore s fluidizovanou vrstvou (napríklad s komorou s vrchným kropením).

Voľba doby miešania, použitých prístrojov, okatosti sita a iných prevádzkových podmienok je v možnostiach odborníkov s bežnými znalosťami.

Bez väzby na určitú teóriu je prihlasovateľ presvedčený, že PEO v tomto zložení vytvára pri styku s vodou hydrogél. Tento hydrogél sa rozpúšťa rýchlejšie alebo pomalšie v závislosti od relatívnej molekulovej hmotnosti použitého PEO. Správna voľba relatívnej molekulovej hmotnosti PEO spolu s vhodnou voľbou koncentrácie aktívnej zložky, PEO a ďalších prísad v jednotkách hmotnosti umožňuje riadené uvoľňovanie aktívnej zložky.

Uskutočniť opísaný spôsob s vodou ako zvlhčujúcou látkou, nie je ľahké. PEO je totiž polymér napučiavajúci účinkom vody, ktorý pri styku s kvapkami vody okamžite vytvára aglomeráty. To vedie k finálnemu vzniku pružných hrčiek vnútri granulovaného materiálu, ktoré nie je ľahké upraviť na prijateľnú veľkosť, a to aj na vibračnom granulačnom site.

Predložený zlepšený spôsob je teda spôsob granulácie PEO za vlhka a s použitím vody ako zmáčacieho prostriedku. Teraz je teda možné vyhnúť sa tak problémom spojených s priamym lisovaním (heterogénna povaha zmesi), ako i problémom spojených s organickou povahou rozpúšťadiel (náklady, horľavosť, toxicita z hľadiska pracovníka a prostredia).

Zlepšený spôsob spočíva v dvojkrokovom zvlhčení, čo umožňuje hydratáciu PEO bez tvorby hrčiek. V prvom kroku zmáčania sa vykoná zmáčanie samotnej aktívnej zložky, alebo, ak je to vhodné, aktívnej zložky a jednej alebo niekoľkých prísad, ako napríklad mikrokryštalickej celulózy alebo laktózy. V druhom kroku zmáčania sa k predchádza júcej vlhkej zmesi pridá PEO. Tieto dva kroky zmáčania sú tu jednoducho označované ako „krok zmáčania“.

Kvapalina použitá na zmáčanie môže v prípade potreby obsahovať rozpustené látky s cieľom modifikovať vlastnosti granulovaného produktu a zlepšiť spôsob zmáčania. Takto je možné na zlepšenie vlastnosti granulovaného produktu použiť spojivo, ako je hydroxypropylmetylcelulóza alebo polyvinylpyrolidón. Keď sa použijú podobné látky, môže ich koncentrácia dosahovať až asi 20 %, napríklad kolísať medzi 1 až 10 %.

Je dôležité poznamenať, že v tomto zlepšenom spôsobe je vo všetkých prípadoch voda jediným rozpúšťadlom zmáčacej kvapaliny.

Zmáčanie sa môže vykonať v ktorejkoľvek miešačke opísanej v literatúre, ako je napríklad zariadenie vyrábané firmami Vector, Moritz, Collette, Bouvard, Lodige a podobne. Takéto miešačky môžu používať na miešanie lopatky, planétové súkolesie a výhodne, ale nie nutne, môžu byť vysokorýchlostné a s čepeľou na rozpad hrudiek alebo bez nej. Zmáčanie môže trvať 0,5 až 15 minút, napríklad 2 až 6 minút.

Výhodne, ale nie nevyhnutne, sa prášky zmáčajú väčším množstvom zmáčacej kvapaliny, než je potrebné, čo uľahčuje následné operácie. „Nadmerné zmáčanie“ znamená pridať viac kvapaliny, než je potrebné na aglomeráciu práškovej zmesi.

Nadbytočná voda pridaná počas eventuálneho mierne nadmerného zmáčania v prvom kroku zlepšuje aglomeráciu PEO s aktívnou zložkou a s ostatnými prípadne pridanými prísadami.

Napríklad hmotnostné pomery voda/kompozícia alebo voda/PEO sa môžu pohybovať v prvom prípade od 0,13 do 0,36 % a v druhom od 0,18 do 0,5 %.

Po dokončení prvého kroku zmáčania sa do prístroja pridá PEO a vykoná sa doplnkové miešanie, čím sa docieli dodatočné zmáčanie PEO. Počas tohto druhého miešania sa PEO integruje do granulovaného produktu a slabo napučí. Je však prekvapujúce, že nedochádza k tvorbe guľôčok a hrudiek na rozdiel od bežne vykonávanej granulácie v jednom kroku, ako je opísaná v literatúre.

Táto operácia sa môže uskutočniť v tej istej miešačke, aká sa použila v prvom kroku alebo v ktorejkoľvek konvenčnej miešačke uvedenej. Čas miešania je medzi 0,5 a 15 minútami, napríklad medzi 2 a 6 minútami.

Spôsob zahrnuje ďalšie kroky bežné v odbore.

Môže byť zaradený počiatočný krok, v ktorom dochádza k dôkladnému premiešaniu aktívnej zložky s prísadami, pokiaľ sa predpokladajú.

Hlavne sa po pridaní a vmiešaní PEO vykonáva krok granulácie. Tento granulačný krok sa môže uskutočniť na site s vhodnou okatosťou.

Tiež sa vykonáva krok sušenia obzvlášť použitím fluidizovanej vrstvy alebo sušiarne, hlavne po granulačnom kroku. Predpokladá sa, že tento krok sušenia bol vykonaný, pokiaľ je obsah zvyškovej vody pod 10 %, napríklad pod 3 %, podľa druhu a množstva prísad.

Uvedené kroky granulácie a sušenia je možné spojiť použitím granulátora s fluidizovanou vrstvou (napríklad s komorou kropenou zhora).

Ak je potrebné, je možné zahrnúť kroky, v ktorých sú pridané a vmiešané rôzne prísady.

Je možné vykonať krok granulometrickej kontroly granúl, obzvlášť suchých granúl. Toto granulometrické triedenie sa tiež vykonáva na site s okatosťou v rozmedzí napríklad medzi 100 a 1000 pm.

Tiež sa realizujú kroky finálneho lisovania a podľa želania aj poťahovanie tabliet. Po usušení, ale pred lisovaním je možné hlavne vykonať krok pridania prísady na lisovanie (lubrikantu). Tieto konečné kroky lisovania však samozrejme nie sú nutné pri príprave toboliek chrániacich granule.

Jc jasné, že uvedená postupnosť pracovných krokov nie je, s výnimkou kroku zvlhčovania, záväzná; je možné napríklad pridať lubrikant na lisovanie hneď na začiatku alebo bezprostredne po prídavku PEO. Podobne je možné granulačný krok v prípade potreby vykonať pred pridaním PEO.

Voľba času miešania, použité prístroje, sitá a iné prevádzkové podmienky sú vecou odbornosti a úsudku príslušného odborníka.

Tento zlepšený spôsob je teda spôsob prípravy pevnej farmaceutickej kompozície obsahujúcej nasledujúce podiely v percentách hmotnosti z celkovej hmotnosti kompozície:

a) 1 až 70 % aktívnej zložky, ktorá nie je v amorfnej forme;

b) 10 až 95 % polyetylénoxidu;

c) zvyšok pozostávajúci z konvenčných prísad, pričom sú vykonané kroky:

I. miešanie uvedenej aktívnej zložky a prípadne jednej alebo niekoľkých prísad s vodným roztokom po dostatočne dlhý čas, potom

II. pridanie PEO a ďalšie miešanie po dostatočne dlhý čas.

V jednom uskutočnení sa krok (I) miešanie s vodným roztokom vykonáva v prítomnosti nadbytku kvapaliny.

V inom uskutočnení uvedený vodný roztok pozostáva z vody a prípadne z prísad vo vode rozpustných.

V ďalšom uskutočnení zlepšený spôsob tiež obsahuje krok granulácie; tento granulačný krok sa môže vykonávať na site s vhodnou okatosťou alebo použitím granulátora s fluidizovanou vrstvou.

V ešte inom uskutočnení tento zlepšený spôsob okrem toho obsahuje krok sušenia.

V ešte inom uskutočnení zlepšený spôsob okrem toho zahrnuje krok lisovania; tomuto kroku lisovania môže predchádzať krok pridania prísad a ich vmiešanie do kompozície.

Špecifickým uskutočnením prihlasovaného zlepšeného spôsobuje spôsob zahrnujúci kroky:

I. miešanie dostatočne dlhý čas aktívnej zložky a prípadne jednej alebo niekoľkých prísad s uvedeným vodným roztokom; potom

II. pridanie PEO a miešanie dostatočne dlhý čas;

III. granulovanie zmesi získanej v kroku (II);

IV. sušenie takto vzniknutých granúl dostatočne dlhý čas;

V. prípadne pridanie jednej alebo niekoľkých prísad a miešanie za sucha dostatočne dlhý čas;

VI. lisovanie zmesi získanej v predchádzajúcom kroku do tabliet.

Je výhodné, keď sa krok (I) miešania s vodným roztokom vykoná v prítomnosti nadbytku kvapaliny.

Je výhodné vykonať kroky III. a IV. ako jediný krok v granulátore s fluidizovanou vrstvou.

Iným špecifickým uskutočnením tohto vynálezu je zlepšený spôsob, v ktorom kroky granulácie (a sušenia) sa vykonajú pred pridaním PEO. Je výhodné, keď sa miešanie, granulovanie (a sušenie) vykonajú naraz, napríklad v granulátore s fluidízovaným lôžkom.

Uvedené možné špecifické vykonanie tohto skráteného zlepšeného spôsobu zahrnuje kroky:

I. miešanie po dostatočne dlhý čas aktívnej zložky a prípadne jednej alebo niekoľkých prísad s uvedeným vodným roztokom; potom

II. granulovanie zmesi získanej v kroku I.;

III. prípadne sušenie takto vytvorených granúl dostatočne dlhý čas;

IV. pridanie PEO a prípadne jednej alebo niekoľkých prísad a ich miešanie dostatočne dlhý čas;

V. lisovanie zmesi získanej v predchádzajúcom kroku do tabliet.

Je výhodné, keď sa kroky I. až III. vykonajú ako jediný krok v granulátore s fluidizovanou vrstvou.

Je výhodné, keď vodný roztok obsahuje vodu a spojivo v množstve do 20 %.

Toto alternatívne uskutočnenie je možné aplikovať nie len na metoprolol, ale na akúkoľvek inú aktívnu prísadu.

Nasledujúce príklady sú poskytnuté, ako príklady ilustrujúce vynález a nemajú za cieľ obmedzovať jeho rozsah. Aj keď sa v príkladoch uvádza množstvo použitej vody, je treba rozumieť, že v konečnej kompozícii nie je voda v princípe prítomná. V týchto príkladoch sa tvrdosť tabliet meria tvrdomerom Schleuniger 4M.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Bola pripravená táto zmes s presným zložením:

Zloženie nepotiahnutej tablety (v mg)

Soľ metoprololu200

Polyox WSR N 301 (MW - 4 000 000)300

Avicel PH 10154

Plasdone K29-328

Prečistená voda60

Aerosil 2003

Stearylfumarát sodný5

Postup prípravy: metoprolol a Avicel sa vložili do miešačky Stephan UMC5 a miešanie prebiehalo 5 minút. Plasdon K29-32 sa rozpustil vo vode a týmto roztokom sa prášok zvlhčil. Miešanie pokračovalo ďalších 5 minút. Potom sa pridal Polyox a miešanie pokračovalo ďalších 5 minút. Granulácia sa vykonávala na vibračnom granulátore Erweka FGS vybavenom sitom okatosti 1,6 mm. Produkt sa sušil do konštantnej vlhkosti vo fluidizovanej vrstve. Granulometrické triedenie sa vykonávalo na vibračnom granulátore so sitom okatosti 0,8 mm. Po rozdrvení hrudiek sa pridal Aerosil 200 a stearylfumarát sodný. Miešanie pokračovalo ďalších 5 minút. Potom sa prášok lisoval na rotorovom tabletovacom lise Fette P2 s tŕňmi s priemerom 12 mm a polomerom zakrivenia 12 mm. Nominálna hmotnosť tabliet bola 570 mg a ich priemerná tvrdosť bola nastavená na 18 kg. Potom boli tablety vybavené povlakom konvenčného zloženia (napríklad Opadry).

Príklad 2

Bola pripravené táto zmes s presným zložením:

Zloženie nepotiahnutej tablety (v mg)

Vínan metoprololu	200
Polyox koagulant	303
Avicel PH 302	100
Plasdone K29-32	16
Aerosil 200	2
Stearylfumarát sodný	9
Prečistená voda	200

Postup prípravy: vínan metoprololu, Avicel a Aerosil sa vložili do miešačky Stephan UMC5 a miešanie prebiehalo 5 minút. Plasdon K29-32 sa rozpustil vo vode. Prášková zmes sa granulovala s týmto roztokom v granulátore s flui4

SK 284766 Β6 dizovanou vrstvou (s komorou kropenou zhora pri parametroch kropenia:

prúd vzduchu (m3/hod.)	65 m3/hod.
prietok kvapaliny (g/min.)	16 g/min.
vstupná teplota	65 °C
tlak v dýze	2,0 bar

Potom sa pridal Polyox a stearylfumarát sodný a miešanie pokračovalo ďalších 5 minút. Nato sa prášok lisoval na rotorovom tabletovacom lise s tŕňmi s priemerom 12 mm a zakrivením s polomerom 12 mm. Tieto tablety potom boli vybavené povlakom filmu použitím konvenčného zloženia (napríklad Opadry).

Claims (20)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob prípravy pevnej kompozície zahŕňajúcej v hmotnostných percentách z celkovej hmotnosti kompozície:

   a) 1 až 70 % aktívnej zložky metoprololu, ktorá nie je v amorfnej forme;

   b) 10 až 95 % polyetylénoxidu;

   c) pričom zvyšok tvoria bežné prísady; vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kroky

   i. miešanie aktívnej zložky metoprololu a prípadne jednej alebo niekoľkých prísad s vodným roztokom dostatočne dlhý čas; a potom ii. pridanie polyetylénoxidu a miešanie dostatočne dlhý čas.
2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že metoprololová aktívna zložka je vínan metoprololu.
3. 3. Spôsob podľa nároku la 2, vyznačujúci sa tým, že uvedená kompozícia obsahuje:

   a) 5 až 45 % mctoprololovej aktívnej zložky, ktorá nie je v amorfnej forme;

   b) 25 až 70 % polyetylénoxidu;

   c) pričom zvyšok pozostáva z konvenčných prísad s vylúčením bázických zložiek.
4. 4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že polyetylénoxid má molekulovú hmotnosť v rozmedzí 50 000 až 8 000 000 a výhodne od 300 000 do 3 000 000.
5. 5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že zvyšok pozostávajúci z konvenčných prísad zahrnuje mikrokryštalickú celulózu, laktózu, askorbovú kyselinu, pigmenty, zmäkčovadlá, mazivá.
6. 6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že krok i. miešania s vodným roztokom sa uskutočňuje v prítomnosti nadbytočnej kvapaliny.
7. 7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje krok granulovania.
8. 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že uvedený krok granulovania sa vykonáva na site s vhodnou veľkosťou ôk.
9. 9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že uvedený krok granulovania sa vykonáva s použitím granulátora s fluidným lôžkom.
10. 10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje krok sušenia.
11. 11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7, 9, alebo 10, vyznačujúci sa tým, že kroky granu lovania a sušenia sú spojené použitím granulátora s fluidným lôžkom.
12. 12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje krok lisovania.
13. 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že uvedenému kroku lisovania predchádza krok, v ktorom sa pridávajú a miešajú prísady.
14. 14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:

    I. miešanie metoprololovej aktívnej zložky a prípadne jednej alebo niekoľkých prísad s vodným roztokom dostatočne dlhý čas; potom

    II. pridanie polyetylénoxidu a miešanie dostatočne dlhý čas;

    III. granulovanie zmesi získanej v kroku (II);

    IV. sušenie takto vzniknutých granúl dostatočne dlhý čas;

    V. prípadne pridanie jednej alebo niekoľkých prísad a miešanie za sucha dostatočne dlhý čas;

    VI. lisovanie zmesi získanej v predchádzajúcom kroku do tabliet.
15. 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že krok I. miešania s vodným roztokom sa vykonáva v prítomnosti nadbytočnej kvapaliny.
16. 16. Spôsob podľa nároku 14 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že kroky granulovania a sušenia sú spojené použitím granulátora s fluidným lôžkom.
17. 17. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:

    I. miešanie aktívnej zložky a prípadne jednej alebo niekoľkých prísad s uvedeným vodným roztokom dostatočne dlhý čas; potom

    II. granulovanie zmesi získanej v kroku (I);

    III. prípadne sušenie takto vytvorených granúl dostatočne dlhý čas;

    IV. pridanie PEO a prípadne jednej alebo niekoľkých prísad a miešanie dostatočne dlhý čas;

    V. lisovanie zmesi získanej v predchádzajúcom kroku do tabliet.
18. 18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že kroky granulovania a sušenia sú spojené použitím granulátora s fluidným lôžkom.
19. 19. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, vyznačujúci sa tým, že uvedený vodný roztok pozostáva z vody a prípadne z prísad rozpustných vo vode.
20. 20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že uvedený vodný roztok obsahuje vodu a spojivo v množstve do 20 %.