EA002188B1

EA002188B1 - Способ получения твёрдой композиции на основе метопролола

Info

Publication number: EA002188B1
Application number: EA199900583A
Authority: EA
Inventors: Паван Сет
Original assignee: Фарма Пасс Ллс
Priority date: 1998-07-22
Filing date: 1999-07-21
Publication date: 2002-02-28
Also published as: ATE277603T1; NO993588L; EA199900583A2; SK96599A3; HK1024873A1; HRP990230A2; DE69920590D1; NO993588D0; PL334592A1; SK284766B6; HU9902351D0; HUP9902351A2; EA199900583A3; HUP9902351A3; YU33999A; DE974343T1; BG64835B1; BG103595A; DE69920590T2

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу получения твердой композиции на основе метопролола.

Description

Некоторые лекарственные средства необходимо получать в так называемой форме замедленного высвобождения или форме длительного (пролонгированного) высвобождения.

Полиэтиленоксид, называемый ниже как ПЭО, кроме того известен как компонент лекарственных средств в форме таблеток, предназначенных для введения перорально. Это соединение выпускается фирмой υηίοη СатЫбе Согротабои под торговым названием Ро1уох (полиокс). Использование ПЭО для получения лекарственных средств было, кроме того, предметом более ранних патентов.

ЕР-А-0 277 092, на имя СаЬа-Сещу. относится к композиции, содержащей оболочку из материала, пористого для воды, но не для активного ингредиента, окружающую центральное ядро, состоящее из смеси слабо растворимого в воде вещества и гидрофильного набухающего материала, причем указанный материал состоит из смеси ПЭО и полимера на основе винилпирролидон/винилацетат. Композиция, согласно указанному патенту, является примером таких композиций, в которых ядро, набухающее при воздействии воды, окружено водопористым материалом. Причем высвобождение активного ингредиента происходит замедленно или пролонгировано как результат времени, необходимого для расширения ядра и для диффузии, происходящей через оболочку после проникновения воды.

В реферате к патенту υδ-Α-4 404 183 и к патенту υδ-Α-4 343 789 описывается два варианта композиций пролонгированного высвобождения. В первом варианте композиция содержит ПЭО, активный ингредиент в аморфной форме и основной компонент. Во втором варианте активным ингредиентом является никардипин в аморфном состоянии, причем возможно не включать основной компонент.

Фактически, композиции согласно уровню техники являются комплексами, требуют специфических активных ингредиентов или обеспечиваются в специфической форме. Кроме того, получаемые результаты не всегда очень хорошие.

Настоящее изобретение относится к способу получения простой композиции, которая пригодна для использования с метопрололом и имеет замечательный замедленный или пролонгированный эффект.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения твердой композиции, содержащей в расчете на общую массу композиции (a) от 1 до 70% метопролола, который находится не в аморфной форме;

(b) от 10 до 95% полиэтиленоксида;

(с) баланс, состоящий из обычных целевых добавок, исключая основные компоненты.

Выражение «твердая композиция» означает, что композиция находится в форме таблеток или минитаблеток, которые, в свою очередь, могут быть инкапсулированы с использованием, например, обычного твердого желатина.

Под активным ингредиентом на основе метопролола подразумеваются, главным образом, соли метопролола, такие как сукцинат и тартрат. Предпочтительным активным ингредиентом является тартрат метопролола.

Выражение «не в аморфной форме» следует понимать в его общепринятом значении. Разные источники дают определение этого термина «аморфный» как значение «некристаллический», не имеющий решетчатой структуры, характеризующей кристаллическое состояние. Следующие ссылки, в которых дается определение термину «аморфный» (или противоположного ему термина), не являются ограничивающими:

На\\1еу'5. Соибеизеб Сйет1са1 Оюйоиату. 12‘^ь Ебйюи. р. 71; НаибЬоок о£ СйетЫгу аиб Рйузкб. 65^4Ь Ебйюи. Е-67; Тйе Тйеоту аиб РгасЦсе о£ 1ибиб!г1а1 Рйагтасу, 1970. рр.253-255; Веттдои'б Рйагтасеийса1 8с1еисеб. 14^4й Ебйюи. р.182; Сеиега1 Сйет1б!ту 1992; рр.314-315; Еисус1ореб1а о£ Рйаттасеийса1 Тесйио1оду. уо1.1. рр. 12-13.

Выражение «исключая основные соединения» следует понимать как исключение присутствия соединения или группы соединений, которые придают основные свойства композиции, другими словами, рН выше 1. когда композицию разбавляют водой при расходе 10 г на литр воды. В частности, этот термин следует понимать как исключение присутствия одного или нескольких основного(ых) компонента, таких как описаны в столбце I. строки 38-62 патента υδ-Α-4 404 183. если никакое кислое соединение не нейтрализует действие вышеуказанного основного соединения, или если основное соединение присутствует в относительно большом количестве.

Согласно одному предпочтительному варианту, композиция содержит (a) от 5 до 45% активного ингредиента на основе метопролола;

(b) от 25 до 70% полиэтиленоксида;

(c) баланс, состоящий из обычных добавок, исключая основные компоненты.

Согласно одному альтернативному варианту воплощения, в композиции полиэтиленоксид имеет молекулярную массу, изменяющуюся от 50 000 до 8 000 000. и, предпочтительно, от 100 000 до 3 000 000. Необходимая молекулярная масса для ПЭО может быть получена путем смешения ПЭО различных молекулярных масс, которые являются коммерчески доступными.

Согласно дополнительному варианту воплощения, в композиции баланс, состоящий из обычных добавок, включает микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, аскорбиновую кислоту, пигменты, пластификаторы, смазки и так далее. Очевидно, что могут быть использованы другие известные специалистам обычные добавки.

Согласно одному варианту воплощения изобретения, в композиции, баланс, состоящий из обычных добавок, содержит стеарат магния и/или бегенат глицерина и/или стеарилфумарат натрия, которые используются в качестве смазки, обеспечивающей лучшее прессование композиции, когда, например, производят таблеточную форму.

Согласно одному или альтернативному варианту, композицию дополнительно покрывают оболочкой. Поверхностное покрытие используют с целью улучшения внешнего вида, делающего лекарство более приемлемым для пациента, или для пространственной стабилизации спрессованной таблетки. Покрытие может быть обычным покрытием, пригодным для внутреннего употребления. Покрытия получают, используя любые общепринятые технологии, применяя обычные ингредиенты. Например, поверхностное покрытие может быть получено путем использования быстрорастворимой пленки. Следует заметить, что покрытие согласно настоящему изобретению существенно отличается от покрытия, использованного в ЕР-А-0 277 092, так как в изобретении не сталкиваются с дихотомией (водонабухающее ядро)/(водопористая оболочка) и, кроме того, оболочка согласно изобретению растворяется и/или разлагается, тогда как оболочка по ЕР-А-0 277 092, не растворяется.

Настоящие твердые композиции пригодны для введения лекарственных средств. Таким образом, изобретение также относится к фармацевтическим композициям на их основе, а также к их композициям для применения в качестве лекарственных средств.

Настоящая композиция может быть получена любым обычным способом, известным специалистам, таким как, например, прямое прессование после простого смешения сухих ингредиентов, влажное или мокрое гранулирование, включающее использование жидкости для гранулирования и сухое гранулирование, включающее фазу уплотнения для сухой смеси.

Однако, предпочтительно использовать способ, включающий следующие стадии:

(I) смешивание в сухом состоянии и в течение достаточного времени активного ингредиента на основе метопролола, полиэтиленоксида и, необязательно, одной или нескольких добавок;

(II) необязательно, добавление растворителя, если используется, с последующим перемешиванием в течение достаточного периода времени;

(III) гранулирование;

(IV) высушивание полученных таким образом гранул в течение достаточного периода времени;

(V) необязательно, добавления одной или более добавок и перемешивание в сухом состоянии в течение достаточного времени и пропускание через соответствующее сито;

(VI) необязательно, добавления одной или нескольких добавок и перемешивание в сухом состоянии в течение достаточного периода времени;

(VII) прессование смеси, полученной на предыдущих стадиях, с получением требуемой спрессованной таблетки; и (VIII) необязательно, покрытие оболочкой указанной спрессованной таблетки.

Используемым растворителем, когда его используют, предпочтительно является спирт. Растворитель удаляют путем высушивания в тот или иной момент процесса, и он по существу не встречается в конечной композиции.

Гранулирование может быть осуществлено пропусканием через соответствующее сито.

Стадия высушивания может быть осуществлена, например, с использованием псевдоожиженного слоя или при использовании сушильного шкафа.

Упомянутые выше стадии гранулирования и высушивания можно комбинировать путем использования гранулятора с псевдоожиженным слоем (например, камеры с верхним распылением).

Выбор времени перемешивания, используемой аппаратуры, отверстий сита и других рабочих условий находится в области обычных знаний специалистов в данной области.

Не желая быть связанными какой-либо теорией, заявитель полагает, что ПЭО в композиции образует гидрогель при контакте с водой. Этот гидрогель растворяется более или менее быстро в зависимости от молекулярной массы используемого ПЭО.

Выбор молекулярной массы ПЭО, в сочетании с соответствующим выбором массовых концентраций активного ингредиента, ПЭО и добавок дает возможность контролировать высвобождение активного ингредиента.

Осуществление способа, как описано выше, при использовании воды в качестве смачивающей жидкости затруднительно. Действительно, ПЭО является водонабухающим полимером, который мгновенно образует агломераты, когда входит в контакт с каплями воды. Это приводит к конечному формированию эластичных комков в глубине гранулируемой массы, которые трудно сортировать по размеру, особенно на вибрирующей грануляционной решетке.

Настоящий усовершенствованный способ является, таким образом, способом влажного гранулирования ПЭО, использующим воду в качестве смачивающей жидкости. В этом случае возможно избежать как проблем, связанных с прямым прессованием (гетерогенная природа смеси), так и проблем, связанных с органическими растворителями (стоимость, воспламеняемость и токсичность для оператора и окружающей среды).

Усовершенствованный способ состоит из двухстадийного смачивания, позволяющего ПЭО подвергаться гидратации без образования комков. Во время первой стадии смачивания осуществляют смачивание водой только активного ингредиента или, если предусмотрено, активного ингредиента и одного или нескольких эксципиентов, таких как, например, микрокристаллическая целлюлоза или лактоза. Во время второй стадии смачивания, к вышеуказанной влажной смеси добавляют ПЭО. Эти две стадии смачивания в данном описании просто называют как «стадия смачивания».

Смачивающая жидкость, если необходимо, может включать вещества в растворе с целью модификации свойств гранулированного продукта и улучшения процесса смачивания. Так, связующие вещества, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза или поливинилпирролидон, могут быть использованы для улучшения свойств гранулированного продукта. Когда используют такие вещества, их концентрация может изменяться вплоть до примерно 20%, например, между 1 и 10%.

Важно отметить, что во всех случаях вода по существу составляет единственный растворитель смачивающей жидкости в усовершенствованном способе.

Операция смачивания может быть осуществлена в любом обычном смесителе, описанном в литературе, таком как, например, аппарат, производимый Уее1от, Μοτίΐζ, Со11ейе, Воиуатб, Ьобще и т.д. Такие смесители могут использовать мешалку, лопасти, планетарные устройства или, предпочтительно, но необязательно, высокоскоростной, с разбиванием комков или без этого нож. Смачивание происходит в течение периода между 0,5 и 15 мин, например, между 2 и 6 мин.

Предпочтительно, но необязательно, осуществляют легкое «сверхсмачивание» порошков, что облегчает последующие операции. «Сверхсмачивание» следует понимать как «добавление жидкости в избытке к количеству, необходимому для аггломерации порошкоообразной смеси».

Избыточная вода, добавленная во время возможного легкого «сверхсмачивания» на первой стадии, улучшает аггломерацию ПЭО с активным ингредиентом и, если присутствуют, с другими присутствующими эксципиентами.

Например, массовые соотношения вода/композиция или вода/ПЭО могут изменяться соответственно от 0,13 до 0,36 и от 0,18 до 0,5.

После осуществления первой стадии смачивания ПЭО добавляют в аппарат и осуществ ляют дополнительное перемешивание, в результате чего достигается дополнительное смачивание ПЭО. Во время этого второго перемешивания ПЭО объединяется в гранулированный продукт и слегка набухает. Однако, к удивлению, образование комков или сгустков отсутствует, в противоположность тому, что получают при обычном гранулировании, использующем одну единственную стадию, как описано в литературе.

Эта последняя операция может быть выполнена в том же самом смесителе, который был использован для первой стадии, или в любом другом обычном смесителе, как описано выше. Время перемешивания составляет от 0,5 до 15 мин, например, от 2 до 6 мин.

Способ включает другие стадии, которые являются обычными в этой области.

Может быть предусмотрена одна предшествующая стадия, на которой активный ингредиент однородно перемешивают с добавками, если они присутствуют.

Стадию гранулирования осуществляют исключительно после введения и перемешивания ПЭО. Эта стадия гранулирования может быть осуществлена с использованием сита, имеющего соответствующий размер отверстий.

Стадию высушивания, особенно с использованием псевдоожиженного слоя или сушильного шкафа, также выполняют только после стадии гранулирования. Считают, что стадия высушивания осуществлена, когда остаточное содержание воды составляет ниже 10%, например, ниже 3%, в зависимости от вида и количества ингредиентов.

Вышеуказанные стадии гранулирования и высушивания можно комбинировать, используя гранулятор с псевдоожиженным слоем (например, камеру с верхним распылением).

При необходимости могут быть включены стадии, на которых добавляют и перемешивают добавки.

Может быть предусмотрена стадия, на которой гранулы, особенно сухие гранулы, сортируют по размерам. Сортировку по размерам выполняют также на сите, имеющем размеры отверстий, например, от 100 до 1000 мкм.

Также предусматривают заключительные стадии прессования и, необязательно, стадии нанесения оболочки на таблетки. Особенно, стадия, на которой вводят добавку для прессования, может быть предусмотрена после высушивания, но перед прессованием. Эти заключительные стадии прессования, очевидно, не являются необходимыми для получения капсул, заключающих в себе гранулы.

Ясно, что вышеуказанный порядок для стадий, кроме стадии смачивания, не является строго определенным; можно, например вводить добавки для прессования непосредственно в начале или сразу после добавления ПЭО. Подобным образом, стадию гранулирования мож002188 но осуществлять необязательно перед добавлением ПЭО.

Выбор продолжительности перемешивания, аппаратуры, сит и других рабочих условий оставляют на усмотрение опытного специалиста.

Усовершенствованный способ, таким образом, является способом получения твердой фармацевтической композиции, содержащей по массе относительно общей массы композиции (a) от 1 до 70% активного ингредиента, находящегося не в аморфной форме;

(b) от 10 до 95% полиэтиленоксида;

(c) баланс, состоящий из обычных добавок; включающим следующие стадии:

(I) перемешивание указанного активного ингредиента и, необязательно, одной или нескольких добавок с водным раствором в течение достаточного периода времени; затем (II) добавление ПЭО и перемешивание в течение достаточного периода времени.

Согласно одному варианту воплощения, стадию (I) перемешивания с водным раствором осуществляют в присутствии избыточной жидкости.

Согласно другому варианту воплощения, указанный водный раствор состоит из воды и, необязательно, водорастворимых добавок.

Согласно еще одному варианту, усовершенствованный способ дополнительно включает стадию гранулирования; указанная стадия гранулирования может быть осуществлена с использованием сита с соответствующим размером отверстий или с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем.

Согласно еще одному варианту, усовершенствованный способ дополнительно включает стадию высушивания.

Согласно еще одному варианту, усовершенствованный способ дополнительно включает стадию прессования, указанной стадии прессования может предшествовать стадия, на которой вводят и перемешивают добавки.

Особым вариантом настоящего усовершенствованного способа является способ, включающий следующие стадии:

(I) перемешивание, в течение достаточного периода времени активного ингредиента, и, необязательно, одной или нескольких добавок, с указанным водным раствором;

(II) добавление ПЭО и перемешивание в течение достаточного периода времени;

(III) гранулирование смеси, полученной на стадии (II);

(V) необязательно, добавления одной или нескольких добавок, и перемешивание в сухом состоянии в течение достаточного периода времени;

(VI) прессование смеси, полученной на предыдущей стадии, в таблетку.

Предпочтительно, стадию (I) перемешивания с водным раствором осуществляют в присутствии избыточной жидкости.

Предпочтительно, стадии (III) и (IV) осуществляют в виде одной стадии в грануляторе с псевдоожиженным слоем.

Другой особый вариант изобретения относится к усовершенствованному способу, где стадии гранулирования (и высушивания) осуществляют перед добавлением ПЭО. Перемешивание, гранулирование (и высушивание) осуществляют предпочтительно сразу, например, в грануляторе с псевдоожиженным слоем.

Указанным альтернативным особым вариантом настоящего усовершенствованного способа является способ, включающий следующие стадии:

(I) перемешивание в течение достаточного периода времени активного ингредиента и, необязательно, одной или более добавок, с указанным водным раствором; затем (II) гранулирование смеси, полученной на стадии (I);

(III) необязательно, высушивание полученных таким образом гранул в течение достаточного периода времени;

(IV) добавление полиэтиленоксида и, необязательно, одной или нескольких добавок, и перемешивание в течение достаточного периода времени;

(V) прессование смеси, полученной на предыдущей стадии, в таблетку.

Предпочтительно, стадии (^-(Ш) осуществляют как одну стадию в грануляторе с псевдоожиженным слоем.

Предпочтительно, водный раствор содержит воду и связующее вещество в количестве вплоть до 20%.

Указанный альтернативный вариант может быть применим не только к метопрололу, но и к любому другому активному ингредиенту.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение и не должны рассматриваться как ограничивающие его объем. В примерах, несмотря на то, что указано количество используемой воды, следует понимать, что вода в конечной композиции по существу отсутствует. В примерах твердость таблетки измеряют с использованием прибора для определения твердости 8сШеишдет 4М.

Пример 1.

Получают следующую композицию:

Таблетка без оболочки (в мг)

Соль метопролола200

Полиокс \¥5К N301 (мол.масса=4 000 000)300

Ау1се1 РН 10154

Р1азбопе К29-328

Очищенная вода60

Аэросил 2003

Стеарилфумарат натрия5

Способ получения следующий.

Метопролол и Ау1се1 вводят в смеситель 81ерйап ИМС5, и перемешивание осуществляют в течение 5 мин. Р1а§бопе К29-32 растворяют в воде, и порошок смачивают этим раствором. Перемешивание продолжают в течение 5 мин. Затем добавляют полиокс, и перемешивание продолжают в течение дополнительных 5 мин. Гранулирование проводят на вибрирующем грануляторе Епдека ЕС8, снабженным решеткой с размером отверстий 1,6 мм. Продукт высушивают в псевдоожиженном слое до постоянной влажности. Сортировку по размерам осуществляют на вибрирующем грануляторе с решеткой с размером отверстий 0,8 мм. Добавляют аэросил 200, причем предварительно разбивают все комки, и стеарилфумарат натрия. Перемешивание продолжают в течение 5 мин. Затем порошок прессуют на роторном прессе Еебе Р2, снабженным пуансонами диаметром 12 мм и с радиусом кривизны 12 мм. Номинальная масса таблетки составляет 570 мг, и ее средняя твердость доведена до 18 кг. Затем эти таблетки покрывают пленочной оболочкой с использованием обычной композиции (например, Орабгу).

Пример 2.

Получают следующую композицию: Таблетка без оболочки (в мг)

Тартрат метопролола	200
Полиокс коагулянт	303
Ау1се1 РН302	100
Р1азбопе К29-32	16
Аэросил 200	2
Стеарилфумарат натрия	9
Очищенная вода	200

Способ получения следующий.

Тартрат метопролола, Ау1се1 и аэросил вводят в смеситель 81ерйап ИМС5, и перемешивание осуществляют в течение 5 мин. Р1а§бопе К29-32 растворяют в воде. Порошкообразную смесь гранулируют с использованием раствора в грануляторе с псевдоожиженным слоем (камере с верхним распылением), используя следующие параметры распыления:

Воздушный поток (м³/ч) 65 м³/ч

Жидкостный поток (г/мин) 16 г/мин

Температура на входе 65°С

Давление распыления 2,0 бар

Затем добавляют полиокс и стеарилфумарат натрия, и перемешивание продолжают в течение дополнительных 5 мин. После этого порошок прессуют на роторном прессе Еебе Р2, снабженным пуансонами диаметром 12 мм, с радиусом кривизны 12 мм. Затем эти таблетки покрывают пленочной оболочкой с использованием обычной композиции (например, Орабгу).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения твердой композиции, содержащей в расчете на общую массу композиции:

a) от 1 до 70% активного ингредиента на основе метопролола, который находится не в аморфной форме;

b) от 10 до 95% полиэтиленоксида;

c) баланс, состоящий из обычных целевых добавок, включающий следующие стадии:

(ί) перемешивание указанного активного ингредиента на основе метопролола и, необязательно, одной или более целевых добавок с водным раствором в течение достаточного времени, затем (и) добавление полиэтиленоксида и перемешивание в течение достаточного времени.
2. Способ по п.1, в котором активным ингредиентом на основе метопролола является тартрат метопролола.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором указанная композиция содержит:

a) от 5 до 45% активного ингредиента на основе метопролола, который находится не в аморфной форме;

b) от 20 до 70% полиэтиленоксида;

c) баланс, состоящий из обычных целевых добавок.
4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором полиэтиленоксид имеет молекулярную массу в интервале от 50000 до 8000000 и предпочтительно от 300000 до 3000000.
5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором баланс, состоящий из обычных целевых добавок, включает микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, аскорбиновую кислоту, пигменты, пластификаторы, смазки.
6. Способ по любому из пп.1-5, в котором стадию (ί) перемешивания с водным раствором осуществляют в присутствии избытка жидкости.
7. Способ по любому из пп. 1-6, дополнительно включающий стадию гранулирования.
8. Способ по п.7, в котором указанную стадию гранулирования осуществляют с использованием сита с соответствующим размером отверстий.
9. Способ по п.7, в котором указанную стадию гранулирования осуществляют с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем.
10. Способ по любому из пп.1-9, дополнительно включающий стадию высушивания.
11. Способ по любому из пп.7, 9 или 10, в котором стадии гранулирования и высушивания объединяют, используя гранулятор с псевдоожиженным слоем.
12. Способ по любому из пп.1-11, дополнительно включающий стадию прессования.
13. Способ по п. 12, в котором указанной стадии прессования предшествует стадия, на которой вводят целевые добавки и перемешивают.
14. Способ по любому из пп.1-13, включающий следующие стадии:

(ί) перемешивание в течение достаточного времени активного ингредиента на основе метопролола и, необязательно, одной или более добавок с водным раствором; затем (ίί) добавление полиэтиленоксида и перемешивание в течение достаточного периода времени;

(ίίί) гранулирование смеси, полученной на стадии (ίί);

(ίν) высушивание полученных таким образом гранул в течение достаточного периода времени;

(ν) необязательно, добавление одной или более добавок и перемешивание в сухом состоянии в течение достаточного периода времени;

(νί) прессование смеси, полученной на предыдущей стадии, в таблетку.
15. Способ по п.14, в котором стадию (ί) перемешивания с водным раствором осуществляют в присутствии избытка жидкости.
16. Способ по п. 14 или 15, в котором стадии гранулирования и высушивания объединяют, используя гранулятор с псевдоожиженным слоем.
17. Способ по любому из пп.1-13, включающий следующие стадии:

(ί) перемешивание в течение достаточного времени активного ингредиента и, необязательно, одной или более добавок с водным раствором; затем (ίί) гранулирование смеси, полученной на стадии (1);

(ίίί) необязательно, высушивание полученных таким образом гранул в течение достаточного периода времени;

(ίν) добавление полиэтиленоксида и, необязательно, одной или более добавок и перемешивание в течение достаточного периода времени;

(ν) прессование смеси, полученной на предыдущей стадии, в таблетку.
18. Способ по п. 17, в котором стадии перемешивания, гранулирования и высушивания объединяют путем использования гранулятора с псевдоожиженным слоем.
19. Способ по любому из пп.1-18, в котором указанный водный раствор состоит из воды и, необязательно, водорастворимых добавок.
20. Способ по п.19, в котором указанный водный раствор содержит воду и связующее вещество в количестве до 20%.