EA005596B1 - Твёрдая лекарственная форма, включающая циталопрам - Google Patents

Твёрдая лекарственная форма, включающая циталопрам Download PDF

Info

Publication number
EA005596B1
EA005596B1 EA200300768A EA200300768A EA005596B1 EA 005596 B1 EA005596 B1 EA 005596B1 EA 200300768 A EA200300768 A EA 200300768A EA 200300768 A EA200300768 A EA 200300768A EA 005596 B1 EA005596 B1 EA 005596B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
citalopram
unit dosage
dosage form
solid unit
tablets
Prior art date
Application number
EA200300768A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300768A1 (ru
Inventor
Кен Лильегрен
Пер Хольм
Original Assignee
Х.Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х.Лундбекк А/С filed Critical Х.Лундбекк А/С
Publication of EA200300768A1 publication Critical patent/EA200300768A1/ru
Publication of EA005596B1 publication Critical patent/EA005596B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Твердая единичная дозированная лекарственная форма, содержащая циталопрам и получаемая способом, включающим стадию, на которой основание циталопрама или его фармацевтически приемлемую соль и, необязательно, фармацевтически приемлемые эксципиенты подвергают роликовому уплотнению.

Description

Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции, содержащей циталопрам, 1-3-[(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил.
Предпосылки изобретения
Циталопрам представляет собой хорошо известное антидепрессивное средство, имеющее следующую структуру:
Оно представляет собой селективный, центрально активный ингибитор повторного усвоения серотонина (5-гидрокситриптамин; 5-НТ), соответственно, оказывающий антидепрессивное действие.
Циталопрам был впервые описан в заявке ΌΕ 2657013, соответствующей ϋ8 4136193. Данная патентная публикация описывает получение циталопрама одним способом и в общих чертах обрисовывает другой способ, который может быть использован для получения циталопрама. Получаемый циталопрам выделяют в кристаллическом виде как оксалат, гидробромид и гидрохлорид соответственно. Кроме того, получено основание циталопрама в виде масла (Т.кип. 175°С/0,03 мм Нд). Указанная публикация также описывает в общих чертах получение таблеток, содержащих соли циталопрама. Циталопрам поступает на рынок в виде гидробромида и гидрохлорида соответственно.
Получение кристаллического основания циталопрама описано в одновременно рассматриваемой заявке ΌΚ 200000402. В данной патентной публикации описано получение кристаллического основания циталопрама и применение указанного основания циталопрама в качестве промежуточного соединения при очистке необработанного гидробромида циталопрама для получения чистого гидробромида циталопрама. Данная публикация также в общих чертах описывает получение таблеток, содержащих основание циталопрама.
Циталопрам выпускается на рынок некоторых стран в виде таблеток, получаемых прессованием гранулированного в мокром виде гидробромида циталопрама, лактозы и других эксципиентов.
Хорошо известно, что получение таблеток с воспроизводимым составом требует, чтобы все сухие ингредиенты имели хорошую текучесть. В тех случаях, когда активный ингредиент имеет хорошую текучесть, таблетки могут быть получены прямым прессованием ингредиентов. Однако во многих случаях, когда размер частиц активного вещества невелик, активное вещество проявляет склонность к слипанию или имеет низкую текучесть.
Кроме того, активные вещества с небольшим размером частиц, смешанные с эксципиентами, имеющими частицы больших размеров, обычно сегрегируют или расслаиваются во время процесса таблетирования.
Проблемы, связанные с небольшим размером частиц, низкой текучестью и сегрегацией, обычно решают, увеличивая размер частиц активного вещества, как правило, гранулированием одного активного ингредиента либо его сочетания с наполнителем и/или другими известными ингредиентами таблеток.
Одним из таких способов гранулирования является способ мокрого гранулирования. В соответствии с данным способом сухие твердые вещества (активные ингредиенты, наполнитель, связующее и т.д.) смешивают и увлажняют водой или другим увлажняющим агентом (например, спиртом) и из увлажненных твердых веществ получают агломераты или гранулы. Обработку влажной смеси продолжают до получения нужного гомогенного размера частиц, после чего гранулированный продукт подвергают сушке.
Альтернативой способа мокрого гранулирования является гранулирование расплава, которое также известно как способ гранулирования расплава, в котором в качестве гранулирующего агента применяют твердое вещество с низкой температурой плавления. Вначале сухие твердые вещества смешивают и нагревают их до расплавления связующего. После разжижения связующего и его распространения по поверхности частиц, частицы сцепляются между собой, образуя гранулы. При охлаждении связующее затвердевает с получением сухого гранулированного продукта.
Мокрое гранулирование, равно как и гранулирование расплава, является энергозатратным способом, требующим применения сложного и дорогого оборудования, а также технических навыков.
Способ, применяемый для получения гидробромида циталопрама, обеспечивает получение продукта с весьма небольшим размером частиц (около 2-20 мкм), имеющего, как и многие другие продукты с небольшим размером частиц, очень низкую текучесть. Таким образом, для обеспечения правильного дозирования циталопрама во время таблетирования необходимо получение гранулята циталопрама с большим размером частиц и улучшенной текучестью.
Предлагаемые на рынке таблетки циталопрама представляют собой таблетки, получаемые из высушенного в псевдоожиженном слое и гранулированного мокрым способом гидробромида циталопрама с различными эксципиентами.
- 1 005596
Третий способ увеличения размера частиц включает уплотнение при помощи роликов, при котором размер частиц увеличивают механическими средствами. В соответствии с данным способом сухие твердые вещества прессуют между двумя роликами, получая пластину, которую затем дробят с применением механических средств, таких как вращающаяся мельница и осциллирующие сита, получая гранулят.
Объединение гранулирования в одном устройстве при роликовом уплотнении затрудняет регулирование процесса и приводит к очень широкому или даже бимодальному распределению частиц по размерам. Широкое или бимодальное распределение частиц по размерам зачастую оказывает побочное действие, вызывая низкую текучесть, сегрегацию, расслоение и т.д., тем самым затрудняя последующие стадии получения фармацевтически приемлемой, твердой единичной дозированной лекарственной формы с постоянным составом.
Ввиду того что роликовое уплотнение требует проведения меньшего количества стадий, намного меньше времени и финансовых затрат, чем способы, включающие мокрое гранулирование или гранулирование расплава, способ роликового уплотнения гидробромида циталопрама является более целесообразным.
Препятствия, до настоящего времени затруднявшие роликовое прессование таблеток циталопрама, устранены.
Неожиданно было обнаружено, что гранулят, получаемый в результате роликового уплотнения по существу неразбавленного циталопрама и имеющий средний размер частиц, сравнимый со средним размером частиц наполнителя, может быть использован для получения прессованных таблеток несмотря на широкое или бимодальное распределение в грануляте частиц по размерам.
Также неожиданно было обнаружено, что гранулят, получаемый в результате роликового уплотнения циталопрама, смешанного со всеми эксципиентами для получения готового состава, за исключением небольшого количества глиданта, может быть использован для изготовления прессованных таблеток несмотря на широкое или бимодальное распределение в грануляте частиц по размерам.
Такие уплотненные роликами грануляты также обеспечивают точную дозировку в капсулах.
Цель изобретения
Целью настоящего изобретения является разработка новой фармацевтической единичной дозированной лекарственной формы, содержащей уплотненный роликами циталопрам.
Второй целью данного изобретения является разработка капсулы, содержащей циталопрам.
Третьей целью данного изобретения является разработка уплотненного роликами гранулята, включающего циталопрам.
Четвертой целью данного изобретения является разработка способа роликового уплотнения циталопрама.
Краткое описание изобретения
Следовательно, данное изобретение само включает, по отдельности либо в сочетании, следующие составные части.
Твердая единичная дозированная лекарственная форма, включающая циталопрам и получаемая в результате роликового уплотнения основания циталопрама или его фармацевтически приемлемой соли, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты необязательно могут быть смешаны с активным ингредиентом до гранулирования, и, необязательно, уплотненный роликами гранулят может быть смешан с экстрагранулированными, фармацевтически приемлемыми эксципиентами, после чего указанный гранулят или его смесь с экстрагранулированными эксципиентами прессуют в таблетки или помещают в твердые желатиновые капсулы.
Гранулят, включающий основание циталопрама или его фармацевтически приемлемую соль, получаемый в результате роликового уплотнения порошка, включающего основание циталопрама или его фармацевтически приемлемую соль, и, необязательно, фармацевтически приемлемые эксципиенты.
Способ получения гранулята, содержащего основание циталопрама или его фармацевтически приемлемую соль, включающий роликовое уплотнение порошка, содержащего основание циталопрама или его фармацевтически приемлемую соль, и, необязательно, фармацевтически приемлемые эксципиенты.
Циталопрам может быть уплотнен отдельно или может быть необязательно смешан с небольшим количеством глиданта, такого как стеарат магния, чтобы свести к минимуму его прилипание к стенкам оборудования для уплотнения. Затем гранулят смешивают с экстрагранулированными эксципиентами для получения смеси, которая может быть спрессована в таблетки или помещена в твердые желатиновые капсулы.
Циталопрам также может быть смешан перед уплотнением со всеми эксципиентами или, необязательно, со всеми ингредиентами, за исключением небольшого количества глиданта, который добавляют после уплотнения. Таким образом, гранулят, необязательно смешанный с глидантом, готов для таблетирования или наполнения твердых желатиновых капсул. Все ингредиенты «заперты» в капсуле и не подвергаются расслоению.
Роликовое уплотнение циталопрама и необязательных, фармацевтически приемлемых эксципиентов для получения гранулята, который может быть использован в составе фармацевтически приемлемых, твердых единичных дозированных лекарственных форм, имеет большое преимущество, заключающееся
- 2 005596 в том, что оно помогает избежать мокрого гранулирования или гранулирования расплава, требующего длительного нагревания или стадии сушки.
В данном описании термин «распределение частиц по размерам» означает распределение одинаковых сферических диаметров, определяемое лазерной дифракцией на оборудовании 8утра1ес Не1ок. Распределение частиц по размерам в наполнителях и неуплотненном циталопраме определяют при диспергирующем давлении 1 бар, в то время как распределение частиц по размерам в уплотненных гранулятах определяют при диспергирующем давлении 0,2 бар во избежание дезагрегации гранул, влияющей на получение безошибочных результатов. Соответственно, термин «средний размер частиц» означает среднюю величину указанного распределения частиц по размерам.
Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к таблетке, получаемой прессованием смеси уплотненного роликами основания циталопрама или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к капсуле, получаемой в результате заполнения твердой желатиновой капсулы смесью уплотненного роликами основания циталопрама или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Текучесть, сегрегация и расслоение, а, следовательно, и пригодность гранул для прессования в таблетки или заполнения твердых желатиновых капсул, зависят помимо среднего размера частиц от распределения частиц по размерам.
Твердые единичные дозированные лекарственные формы в соответствии с данным изобретением предпочтительно не содержат связующее.
Твердые единичные дозированные лекарственные формы в соответствии с данным изобретением могут содержать 2-60% мас./мас. активного ингредиента в расчете на основание циталопрама, предпочтительно 10-40% мас./мас. активного ингредиента в расчете на основание циталопрама, и более предпочтительно 15-25% мас./мас. активного ингредиента в расчете на основание циталопрама. Соответственно, твердая единичная дозированная лекарственная форма по данному изобретению содержит 20% мас./мас. активного ингредиента в расчете на основание циталопрама.
Один из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения относится к твердой единичной дозированной лекарственной форме, в которой активный ингредиент представляет собой гидробромид циталопрама или гидрохлорид циталопрама. Активный ингредиент, содержащийся в твердой единичной дозированной лекарственной форме, предпочтительно представляет собой гидробромид циталопрама.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к твердой единичной дозированной лекарственной форме, в которой активный ингредиент представляет собой основание циталопрама.
Твердая единичная дозированная лекарственная форма в соответствии с данным изобретением может содержать наполнитель, выбранный из лактозы или других сахаров, например сорбита, маннита, декстрозы и сахарозы, фосфатов кальция (двуосновных, триосновных, водных и безводных), крахмала, модифицированных крахмалов, микрокристаллической целлюлозы, сульфата кальция и/или карбоната кальция. В соответствии с предпочтительным вариантом твердая единичная дозированная лекарственная форма не содержит лактозы. Соответственно, наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, такую как Ρτοδοίν 8МСС90, выпускаемую Репмек! РйаттасеийсаП, либо Ауюе1 РН 200 или Ау1се1 РН 101, выпускаемую РМС Сотротайои.
Помимо активного ингредиента и наполнителя, твердая фармацевтическая единичная дозированная лекарственная форма может включать различные другие известные эксципиенты, такие как дезинтегранты, и, необязательно, небольшое количество смазывающих, красящих и подслащивающих агентов.
Смазывающие агенты, применяемые в соответствии с данным изобретением, могут, соответственно, представлять собой одно или несколько из следующих соединений: стеараты металлов (магния, кальция, натрия), стеариновую кислоту, воск, гидрированное растительное масло, тальк и коллоидальный диоксид кремния.
Соответственно, смазывающими агентами являются стеарат магния или стеарат кальция.
Дезинтегранты включают натриевый гликолят крахмала, кроскармеллозу, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, модифицированный кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал и натуральный крахмал.
Гранулят, включающий активный ингредиент, после уплотнения предпочтительно имеет средний размер частиц по меньшей мере 40 мкм, более предпочтительно в интервале 40-250 мкм, еще более предпочтительно в интервале 45-200 мкм, и наиболее предпочтительно в интервале 50-180 мкм.
До уплотнения активный ингредиент имеет вид порошка, предпочтительно имеющего средний размер частиц менее 20 мкм, более предпочтительно менее 15 мкм.
Твердая фармацевтическая единичная дозированная лекарственная форма в соответствии с данным изобретением может быть получена известными способами с применением таблеточного пресса с принудительной подачей сырья.
- 3 005596
Наполненные твердые желатиновые капсулы в соответствии с данным изобретением могут быть получены известными способами с применением устройства для наполнения капсул порошком.
Кристаллы фармацевтически приемлемой соли циталопрама, применяемые согласно одному из вариантов осуществления данного изобретения, могут быть получены в соответствии со способами, описанными в И8 4136193.
Кристаллы основания циталопрама, применяемые согласно одному из вариантов осуществления данного изобретения, могут быть получены в соответствии со способами, описанными в ΌΚ 2000 00402.
Далее, данное изобретение проиллюстрировано примерами. Однако приведенные примеры предназначены только для иллюстрации данного изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие его.
Пример 1. Уплотнение циталопрама гидробромида.
Циталопрама гидробромид (8000 г) смешивают со стеаратом магния (80 г) известным способом. Полученную смесь уплотняют, применяя роликовый уплотнитель Л1схап6сг\тсгк \УР120х40 V.
Применяют следующие параметры уплотнения:
Скорость роликов 8 об./мин
Давление роликов 6,5 кЫ/см2 (70 бар)
Скорость сверла 35 об./мин
Расход продукта 14 кг/ч
Сита 2,0 мм и 0,8 мм
Вакуум Присутствует
Получаемый гранулят составляет интрагранулированную фазу при последующем таблетировании в примере 3. Гранулят имеет следующие свойства:
Объемный вес
Плотность после утряски (1250 1арз)
Текучесть через отверстие размером 15 мм
0,40 г/мл
0,52 г/мл
5,3 г/с
Распределение частиц по размеру в гидробромиде циталопрама, используемом в качестве сырья, а также в получаемом грануляте, приведено в табл. 1.
Пример 2. Уплотнение всех ингредиентов, за исключением стеарата магния.
Циталопрама гидробромид (3740 г), КоШбои νΑ64 (748 г) в качестве связующего и А\зсе1 РН 101 (14209 г) в качестве наполнителя смешивают известным способом. Полученную смесь уплотняют, применяя роликовый уплотнитель А1ехап6ег\тегк \УР200х75 V.
Применяют следующие параметры уплотнения:
Скорость роликов 6 об./мин
Давление роликов 7,8 кЫ/см2 (90 бар)
Скорость сверла 45 об./мин
Расход продукта 65 кг/ч
Сита 2,0 мм и 0,8 мм (100 и 70 об/мин соответственно)
Вакуум Присутствует
Получаемый гранулят составляет интрагранулированную фазу при последующем таблетировании в примере 4. Гранулят имеет следующие свойства:
Объемный вес Плотность после утряски (1250 1арь) 0,55 г/мл 0,75 г/мл
Распределение частиц по размеру в сырье, а также в получаемом грануляте, приведено в табл. 1.
Таблица 1 Распределение частиц по размерам (8ушра!ес Не1о§) в кристаллах циталопрама гидробромида (сырье для уплотнения); уплотненном материале, примеры 1 и 2; и эксцилиентах,
КоШбои νΑ 64, Ау1се1 РН 101 и Ρτοδοίν 8СМС90
Квантиль (%) Циталопрам НВг (мкм) Пример 1 (мкм) Пример 2 (мкм) Κοίΐίάοη УА 64 (мкм) ΑνίΟθΙ РН 101 (мкм) ΡτοΞοΙν ЗСМС90 (мкм)
95 97,0 737 712 — 178 280
90 72,3 652 598 148 149 232
50 14,0 169 71,4 63, 3 68,5 114
10 1,2 6, 3 12,0 18,5 23,4 32,1
Пример 3. Таблетирование уплотненного циталопрама гидробромида, смешанного с экстрагранулированными эксципиентами.
Уплотненный материал (5800 г) из примера 1 смешивают с превращенной в соль микрокристаллической целлюлозой (Рго8оК 8МСС90) (22765 г) в качестве наполнителя в смесителе ВоЫе РТМ 200 (100 л) в
- 4 005596 течение 3 мин со скоростью 7 об./мин. В качестве дополнительного глиданта добавляют стеарат магния (144 г) и перемешивание продолжают в течение 30 с.
кг полученной выше смеси таблетируют на таблеточном прессе Рейс Р 1200 1С со скоростью от 50000 до 125000 таблеток/ч. Гранулят подают при помощи принудительного подающего устройства. Масса сердцевины таблетки составляет 125 мг, соответствуя активности таблетки, эквивалентной действию 20 мг основания циталопрама.
Во время таблетирования отбирают образцы каждых 500 г гранулята, что соответствует каждым 4000 таблеток. Таблетирование заканчивают после получения 184000 таблеток.
По две таблетки из каждого образца подвергают исследованию при помощи проверенного способа с применением УФ-поглощения в водном растворе, в целом подвергая анализу 92 таблетки. Относительное стандартное отклонение содержания циталопрама составляет 4,4%.
Пример 4. Таблетирование уплотненной смеси циталопрама гидробромида, КоШбоп УА64 и Ау1се1 РН 101 с экстрагранулированным стеаратом магния.
Гранулят из примера 2 смешивают со стеаратом магния в качестве глиданта.
Смешивание осуществляют в смесителе ВоЫе РТМ 200 (100 л) в течение 30 с со скоростью 7 об./мин.
Таблица 2
Состав таблеток
Интрагранулированная фаза % Интрагран. Количество (г) % Получен, таблеток Полученные таблетки мг
Циталопрам НВг КоШйоп УА64 Ανίοθΐ РН101 20% 3740 19, 9% 25,0 4,0% 748 4,0% 5,0 76,0% 14209 75, 6% 95,0
Экстрагран, фаза
Стеарат магния 0, 5% 90 0, 5% 0,6
кг полученной выше смеси таблетируют на таблеточном прессе Гейе Р 1200 1С со скоростью от 50000 до 125000 таблеток/ч. Гранулят подают при помощи принудительного подающего устройства. Масса сердцевины таблетки составляет 125 мг, соответствуя активности таблетки, эквивалентной действию 20 мг основания циталопрама.
Во время таблетирования отбирают образцы каждых 500 г гранулята, что соответствует каждым 4000 таблеток. Таблетирование заканчивают после получения 184000 таблеток.
По две таблетки из каждого образца подвергают исследованию при помощи проверенного способа с применением УФ-поглощения в водном растворе, в целом подвергая анализу 92 таблетки. Относительное стандартное отклонение содержания эквивалента основания циталопрама составляет 1,2%.

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Твердая единичная дозированная лекарственная форма, включающая циталопрам, отличающаяся тем, что она получена способом, включающим стадию, на которой основание циталопрама или его фармацевтически приемлемую соль или его смесь с фармацевтическими эксципиентами подвергают роликовому уплотнению с последующей грануляцией.
  2. 2. Твердая единичная дозированная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что указанная форма содержит 2-60% мас./мас. активного ингредиента в расчете на основание циталопрама, предпочтительно 10-40% мас./мас. активного ингредиента в расчете на основание циталопрама и более предпочтительно 15-25% мас./мас. активного ингредиента в расчете на основание циталопрама.
  3. 3. Твердая единичная дозированная лекарственная форма по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что гранулят, включающий активный ингредиент, после уплотнения имеет средний размер частиц по меньшей мере 40 мкм, предпочтительно в интервале 40-250 мкм, более предпочтительно в интервале 45-200 мкм и наиболее предпочтительно в интервале 50-180 мкм.
  4. 4. Твердая единичная дозированная лекарственная форма по пп.1-3, отличающаяся тем, что активный ингредиент представляет собой гидробромид циталопрама или гидрохлорид циталопрама.
EA200300768A 2001-01-05 2002-01-03 Твёрдая лекарственная форма, включающая циталопрам EA005596B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200100016 2001-01-05
PCT/DK2002/000003 WO2002053133A1 (en) 2001-01-05 2002-01-03 Pharmaceutical composition containing citalopram

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300768A1 EA200300768A1 (ru) 2003-10-30
EA005596B1 true EA005596B1 (ru) 2005-04-28

Family

ID=8159961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300768A EA005596B1 (ru) 2001-01-05 2002-01-03 Твёрдая лекарственная форма, включающая циталопрам

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20040058989A1 (ru)
EP (1) EP1351667A1 (ru)
JP (1) JP2004517111A (ru)
KR (1) KR20030070088A (ru)
CN (1) CN1484523A (ru)
AU (1) AU2001100195B4 (ru)
BG (1) BG108034A (ru)
BR (1) BR0206272A (ru)
CA (1) CA2358356A1 (ru)
CZ (1) CZ20032119A3 (ru)
EA (1) EA005596B1 (ru)
HR (1) HRP20030546A2 (ru)
HU (1) HUP0302531A3 (ru)
IL (1) IL156547A0 (ru)
IS (1) IS6857A (ru)
MX (1) MXPA03005965A (ru)
NO (1) NO20033073D0 (ru)
PL (1) PL362358A1 (ru)
SK (1) SK9912003A3 (ru)
WO (1) WO2002053133A1 (ru)
YU (1) YU54503A (ru)
ZA (1) ZA200304860B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2406592C (en) * 2002-10-04 2003-09-30 Duchesnay Inc. Method of preparing pharmaceutical dosage forms containing multiple active ingredients
WO2004082615A2 (en) * 2003-03-14 2004-09-30 Nirmal Mulye A process for preparing sustained release tablets
HU227491B1 (en) * 2003-11-25 2011-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Tablet containing citalopram hydrogen bromide
WO2006123243A2 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Aurobindo Pharma Limited Pharmaceutical dosage forms comprising escitalopram in form of granules
CN100353939C (zh) * 2006-01-05 2007-12-12 昆明积大制药有限公司 含西酞普兰和环糊精的抗抑郁口服药用组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1358915A (en) * 1971-09-13 1974-07-03 Merck & Co Inc Directly compressed tablet and composition therefor
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
US6977306B2 (en) * 2000-05-02 2005-12-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof
IS6021A (is) * 2000-08-10 2001-10-20 H. Lundbeck A/S Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0302531A2 (hu) 2003-11-28
NO20033073L (no) 2003-07-04
US20040058989A1 (en) 2004-03-25
ZA200304860B (en) 2004-06-30
AU2001100195A4 (en) 2001-08-16
JP2004517111A (ja) 2004-06-10
YU54503A (sh) 2006-05-25
CZ20032119A3 (en) 2004-03-17
CN1484523A (zh) 2004-03-24
BR0206272A (pt) 2003-12-30
IS6857A (is) 2003-06-23
PL362358A1 (en) 2004-10-18
MXPA03005965A (es) 2003-09-05
NO20033073D0 (no) 2003-07-04
HRP20030546A2 (en) 2005-06-30
HUP0302531A3 (en) 2007-06-28
AU2001100195B4 (en) 2001-12-20
SK9912003A3 (en) 2003-12-02
WO2002053133A1 (en) 2002-07-11
CA2358356A1 (en) 2002-01-20
BG108034A (bg) 2005-02-28
EP1351667A1 (en) 2003-10-15
KR20030070088A (ko) 2003-08-27
IL156547A0 (en) 2004-01-04
EA200300768A1 (ru) 2003-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU737738B2 (en) Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient
ES2280892T3 (es) Composicion cristalina que contiene escitalopram.
JP2003231634A (ja) バルサルタンの固体経口剤形
EP1994926B9 (en) Valsartan formulations
UA114412C2 (uk) Тверда дозована форма гіпурату (s)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-((r)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1h-піразол-1-іл)феніл)-2,2,2-трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропаноату
KR20040063900A (ko) 메트포르민을 함유하는 서방 약학 조성물
CN101631549A (zh) 贴附于口腔粘膜的丁丙诺非制剂的制造方法
CN102526748B (zh) 含有缬沙坦、氢氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平的口服片剂
HRP20030054A2 (en) Pharmaceutical composition containing citalopram
EA005596B1 (ru) Твёрдая лекарственная форма, включающая циталопрам
EA036288B1 (ru) Фармацевтические лекарственные формы
RU2463039C2 (ru) Эсциталопрам и твердая фармацевтическая композиция, его содержащая
JP4774739B2 (ja) 漢方エキス含有錠剤組成物およびその製造方法
JP2000516601A (ja) 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物
KR20110104059A (ko) 경구 생체이용률이 낮은 화합물의 예비압축된 신속-붕해 제형
CN115212176B (zh) 泽布替尼缓释片剂
AU2002216944A1 (en) Pharmaceutical composition containing citalopram
RU2192848C1 (ru) Противорвотное средство
RU2183119C1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая спазмолитической активностью, способ ее получения
JPH10316556A (ja) 安定な口腔内崩壊型揮散性薬物含有固形剤およびその製造法
RU2203056C1 (ru) Способ получения твердой лекарственной формы препарата на основе дибазола
KR20090052944A (ko) 이르베사르탄을 함유하는 제약 조성물
RU2203063C1 (ru) Способ получения твердой лекарственной формы препарата, обладающего диуретическим действием
JP2005247693A (ja) ビタミンｂ１誘導体組成物
BG109587A (bg) Таблетки с циталопрам хидробромид

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU