CZ20032119A3 - Pharmaceutical composition containing citalopram - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku, který obsahuje citalopram, 1-[3-(dimethylamino) propyl]-1-(4-f luorfenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril.

Dosavadní stav techniky

Citalopram je dobře známá antidepresivni látka s následující strukturou

Jde o selektivní, centrálně účinný inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptaminu, 5-HT) , který má antidepresivni účinek.

Citalopram byl poprvé popsán v DE 2657013, který odpovídá US 4136193. Tento dokument popisuje přípravu citalopramu jedním z možných způsobů a navrhuje další postup pro jeho výrobu. Připravený citalopram byl izolován v krystalické formě jako oxalát, hydrobromid a hydrochlorid. Mimoto byl citalopram připraven ve formě oleje s teplotou varu 175 °C při tlaku 0,03 mm Hg. Navrhuje se také výroba tablet s obsahem solí citalopramu. V ·· ···· • 99 9 · 9 · • · · 9 · ♦ • · · · · · • ······ · ··

9 9 9 ········· současné době se citalopram dodává jako hydrobromid a hydrochlorid.

Výroba krystalického citalopramu ve volné formě je předmětem současně projednávané přihlášky DK 2000 00402. Tato zveřejněná přihláška popisuje přípravu volného krystalického citalopramu a jeho použití jako meziproduktu pří čištění surového hydrobromidu citalopramu za účelem získání čistého hydrobromidu citalopramu. Uvádí se také výroba tablet s obsahem volného citalopramu.

Citalopram se dodává do řady států jako tablety, připravené slisováním hydrobromidu citalopramu, laktózy a dalších pomocných látek po granulaci této směsi za vlhka.

Je známo, že příprava tablet s reprodukovatelným složením vyžaduje, aby všechny suché složky měly dobrou sypnost. V těchto případech je možno tablety připravit přímým slisováním složek. Avšak v mnoha případech, v nichž je rozměr částic účinné látky malý, je účinná látka málo sypná a má značnou soudržnost.

Mimoto v případě míšení účinné látky s malým průměrem částic s pomocnými látkami s většími částicemi typicky dochází v průběhu výroby tablet k rozdělení takové směsi.

Problémy, spojené s malým průměrem části, špatnou sypností a oddělováním ze směsi, se obvykle řeší zvětšením průměru částic účinné látky, obvykle granulaci účinné složky jako takové nebo ve směsi s plnivem a/nebo jinými běžnými složkami tablet.

Jedním z možných postupů pro toto použití je tak zvaná granulace za vlhka. Při použití tohoto způsobu se suché pevné složky, jako účinná složka, plnivo, pojivo a podobně mísí a zvlhčují vodou nebo jiným prostředkem, například alkoholem a vytvářejí shluky nebo granule zvlhčených pevných látek. Postup probíhá až do dosažení požadovaného homogenního rozměru částic a pak se granulovaný produkt usuší.

Kromě granulace za vlhka je ještě možno použít tak zvanou granulaci „v tavenině, která se někdy označuje také jako tepelná plastická granulace. V tomto případě se jako granulační činidlo užívá pevná látka s nízkou teplotou tání. Postupuje se tak, že se suché pevné látky smísí a zahřívají tak dlouho, až pojivo roztaje. V tomto okamžiku se pojivo rozptýlí po povrchu částic, částice k sobě začnou lnout a vytvoří granulát. Po zchlazení částice pojivá opět zhuhnou, čímž se vytvoří suchý granulovaný produkt.

Oba popsané granulační postupy jsou velmi náročné na spotřebu energie a mimoto vyžadují složité a nákladné zařízení a dobře vyškolené pracovníky.

Způsob, užívaný pro výrobu hydrobromidu citalopramu, vede k získání výrobku s velmi malým průměrem částic přibližně 2 až 2 0 μτη, tento produkt má jako řada jiných částicových produktů s malým průměrem částic velmi špatnou sypnost. Tiby bylo možno zajistit správné dávkování citalopramu při výrobě tablet, považuje se za nutné vytvořit granulát citalopramu s větším průměrem částic a zlepšenou sypností.

• · • · ·· ··· ·

Tablety citalopramu, které se v současné době dodávají, jsou tablety, vyrobené ze směsi hydrobromidu citalopramu s různými pomocnými látkami, směs je granulována za vlhka a sušena ve fluidní vrstvě.

Třetí možností, jak zvětšit průměr částic, je slisováním válcováním, při němž se částice zvětší mechanickým způsobem. Při použití tohoto způsobu se suché pevné látky stlačují mezi dvěma válci za vzniku vrstvy, která se pak rozdrtí na granulát mechanickým způsobem, například v rotačním mlýnu nebo na oscilujících sítech.

Průběh granulace při lisování válcováním se nesnadno řídí a obvykle se získává velice široké rozmezí velikosti částic nebo i bimodální distribuce této velikosti. Tato situace však má často nepříznivý vliv, kterým je opět nedostatečná sypnost, dělení směsi a podobně, čímž dochází k nevýhodám v dalších stupních zpracování na pevné lékové formy, které mají mít stálé složení.

Z hlediska skutečnosti, že lisování válcováním vyžaduje menší počet stupňů zpracování, trvá daleko kratší dobu a je levnější než oba další granulační postupy, bylo by žádoucí nalézt vhodný postup tohoto typu pro zpracování hydrobromidu citalopramu.

Překážky, které až dosud bránily zpracování citalopramu uvedeným způsobem byly nyní překonány.

Bylo neočekávaně zjištěno, že granulát, připravený slisováním válcováním při použití v podstatě neředěného citalopramu se středním průměrem částic, srovnatelným se středním průměrem částic plniva, je vhodný pro výrobu

• · · · lisovaných tablet na vzdory široké nebo bimodální distribuci velikosti částic granulátu.

Stejně neočekávaně bylo zjištěno, že granulát, připravený lisováním válcováním při použití citalopramu, smíšeného se všemi pomocnými látkami pro výslednou lékovou formu s výjimkou malého množství kluzné látky je vhodný pro výrobu lisovaných tablet na vzdory široké nebo bimodální distribuci velikosti částic granulátu.

Přesné dávkování pro kapsle může být rovněž dosaženo s použitím takového granulátu.

Vynález si klade za úkol navrhnout novou farmaceutickou lékovou formu, obsahující citalopram, lisovaný válcováním.

Vynález si rovněž klade za úkol navrhnout kapsle s obsahem citalopramu.

Dalším cílem vynálezu je příprava granulátu s obsahem citalopramu lisováním válcováním.

Vynález si rovněž klade za úkol navrhnout způsob lisování citalopramu válcováním.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří pevná léková forma, která obsahuje citalopram a je připravena lisováním volného citalopramu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli válcováním, přičemž farmaceuticky přijatelné pomocné látky je popřípadě možno mísit s účinnou složkou před granulací a • 9 • 99 9

9

9 granulát, připravený lisováním válcováním je možno mísit s extragranulárními farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, načež se granulát nebo jeho směs s extragranulárními pomocnými látkami lisuje na tablety nebo se plní do kapslí z tvrdé želatiny.

Vynález se rovněž týká granulátu, který obsahuje citalopram ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, přičemž tento granulát je vytvořen tak, že se lisuje válcováním prášková směs, obsahující citalopram ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli a popřípadě farmaceuticky přijatelné pomocné látky.

Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž způsob výroby granulátu, obsahujícího citalopram ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, postup spočívá v tom, že se válcováním lisuje práškový materiál, obsahující citalopram ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli a popřípadě farmaceuticky přijatelné pomocné látky.

Citalopram je možno lisovat jako takový nebo popřípadě ve směsi malým množstvím kluzné látky, například stearanu horečnatého k minimalizaci přilnutí k povrchu lisovacího zařízení. Pak se granulát mísí s extragranulárními pomocnými látkami za vzniku směsi, kterou je možno lisovat na tablety nebo plnit do kapslí z tvrdé želatiny.

Je také možno postupovat tak, že se citalopram mísí se všemi pomocnými látkami před zpracováním pomocí válců nebo popřípadě se všemi ostatními složkami s výjimkou malého množství kluzné látky, která se přidá až po válcování. To znamená, že granulát, popřípadě ve směsi s kluznou látkou,

4444

4 4

4 4 • 4 · 4 ·

4

je připraven pro tabletování nebo plnění do kapslí z tvrdé želatiny. Všechny složky jsou „uzavřeny v granulích a nemůže tedy dojít k dělení směsi.

Lisování citalopramu a popřípadě farmaceuticky přijatelných pomocných látek válcováním na granulát při výrobě farmaceuticky přijatelných pevných lékových forem má tu velkou výhodu, že odpadá granulace za vlhka nebo pomocí roztaveného pojivá, která vyžaduje dlouhotrvající zahřívání nebo sušení.

Pod pojmem „distribuce velikosti částic se rozumí distribuce ekvivalentních kulových průměrů při stanovení difrakcí laserových paprsků při použití zařízení Sympatec Helos. Distribuce velikosti části pro plniva a neslisovaný citalopram se stanoví při tlaku 0,1 MPa, kdežto distribuce velikosti částic pro granulát, připravený lisováním, se stanoví při tlaku 0,02 MPa, aby nedošlo k deagregaci granulí a tím i k chybným výsledkům. „Průměrná velikost částic odpovídá průměru distribuce velikosti částic.

Podle jednoho z možných provedení vynálezu se tedy vynález týká tablety, připravené slisováním směsi volného citalopramu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelných pomocných látek, předem připravené slisováním válcováním.

Podle dalšího možného provedení se vynález týká kapsle, připravené tak, že se kapsle naplní směsí volného citalopramu nebo farmaceuticky přijatelné soli této látky a farmaceuticky přijatelných pomocných látek, předem slisovaných válcováním. S výhodou se směs plní do kapslí z tvrdé želatiny.

·· ··· ·

• · · · · · · ···* » · · ··· · · • · · · · • ·· ··

Sypnost, dělení směsi a tím i vhodnost granulátu pro lisování na tablety nebo pro plnění do kapslí z tvrdé želatiny závisí kromě průměrné velikosti částic na distribuci velikosti částic.

Pevné lékové formy podle vynálezu s výhodou neobsahují poj ivo.

Pevné lékové formy podle vynálezu mohou obsahovat 2 až 60 % hmotnostních účinné látky, přepočítáno na volný citalopram, s výhodou 10 až 40 % hmotnostních účinné látky, přepočítáno na volný citalopram a zvláště 15 až 25 % hmotnostních účinné látky, přepočítáno na volný citalopram. Obvykle bude pevná léková forma podle vynálezu obsahovat 20 % hmotnostních účinné látky, přepočítáno na volný citalopram.

Podle výhodného provedení vynálezu se vynález týká pevné lékové formy, v níž je účinnou složkou hydrobromid nebo hydrochlorid citalopramu. Výhodnou účinnou složkou v pevné lékové formě podle vynálezu je citalopramhydrobromid.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu se vynález týká pevné lékové formy, v níž je účinnou složkou volný citalopram.

Pevná léková forma podle vynálezu může obsahovat plnivo ze skupiny laktóza nebo jiné cukry, například sorbitol, mannitol, dextróza nebo sacharóza, fosforečnany vápníku, jako fosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, bezvodý nebo hydratovaný, dále škrob, modifikované škroby, mikrokrystalickou celulózu, síran • ·· · • · · • · · • 9 9 · · • · ·· ♦ · · ·· ·· ··

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 999 999 9 • · · 9 9 9 9 •9 99 99 99 vápenatý a/nebo uhličitan vápenatý. Ve výhodném provedení vynálezu neobsahuje pevná léková forma laktózu. Vhodným plnivem je mikrokrystalická celulóza, například ProSolv SMCC90 (Penwest Pharmaceuticals) nebo Avicel PH 200 nebo Avicen PH 101 (FMC Corporation) .

Kromě účinné složky a plniva může pevná farmaceutická léková forma obsahovat ještě jiné běžně užívané pomocné látky, jako desintegrační činidlo a popřípadě malá množství kluzných látek, barviv nebo sladidel.

Z kluzných látek, které je podle vynálezu možno použít, lze uvést stearany kovů, například hořečnatý, vápenatý nebo sodný, kyselinu stearovou, vosk, hydrogenované rostlinné oleje, mastek a koloidní oxid křemičitý.

Vhodnou kluznou látkou je zvláště stearan hořečnatý nebo stearan vápenatý.

Z desintegračních činidel je mošno uvést sodnou sůl glykolátu škrobu, zesítěnou karmelózu, zesítěný polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcelulózu s nízkým stupněm substituce, modifikovaný kukuřičný škrob, předem gelatinizovaný škrob a přírodní škrob.

Granulát, obsahující účinnou látku má po slisování válcováním s výhodou průměrnou velikost částic alespoň 40 gm, výhodné rozmezí je 40 až 250 gm, zvláště 45 až 200 gm a nejvýhodněji 50 až 180 gm.

• « ····

9999

• · • ··· 9 9 •99 • ·

9 9

9 • · · ·· ··

Účinná látka se před slisováním válcováním nachází ve formě prášku, který má průměrnou velikost částic nižší než μπι a zvláště nižší než 15 μιη.

Pevnou farmaceutickou lékovou formu podle vynálezu je možno připravit obvyklými postupy, například na běžném tabletovacím lisu, do nějž je možno směs přivádět pod tlakem.

Kapsle s tvrdé želatiny je možno připravit běžnými postupy při použiti obvyklého zařízení pro plnění kapslí.

Krystaly farmaceuticky přijatelné soli citalopramu, které je podle jednoho z možných provedení možno použít, je možno vyrobit způsobem podle US 4136193.

Krystalky volného citalopramu, užívané podle jednoho z možných provedení vynálezu lze vyrobit způsobem podle současně projednávané přihlášky DK 2000 00402.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Lisování hydrobromidu citalopramu válcováním

8000 g hydrobromidu citalopramu se smísí běžným způsobem s 80 g stearanu horečnatého. Směs se lisuje válcováním při použití zařízení Alexanderwerk WP120 x 40 V.

0

0

0

0

0

0000 • · ·

0000

Parametry použité rychlost válce: tlak válce: rychlost šneku: postup produktů: síta:

podtlak:

při lisování byly následující: 8 otáček/min 7 MPa otáček/min 15 kg/h

2,0 mm a 0,8 mm zapnuto

Výsledný granulát představuje intragranulární fázi při následujícím tabletování v příkladu 3. Granulát měl následující vlastnosti:

sypná hmotnost 0,40 g/ml setřesená hmotnost (1250x) 0,52 g/ml sypnost otvorem s průměrem 15 mm 5,3 g/s

Distribuce velikosti částic pro přiváděný hydrobromid citalopramu a pro výsledný granulát je uvedena v tabulce 1.

Příklad 2

Lisování všech složek s výjimkou stearanu hořečnatého válcováním

3740 g hydrobromidu citalopramu, 748 g Kollidon VA64 jako pojivá a 14209 g prostředku Avicel PH 101 jako plniva se smísí běžným způsobem. Směs se lisuje válcováním při použití zařízení Alexanderwerk WP 200 x 75 V.

Parametry při lisování byly následující:

rychlost válce: tlak válce: rychlost šneku: postup produktů: síta: podtlak:

otáček/min

MPa otáček/min kg/h

2,0 mm a 0,8 mm (100 a 70 otáček/min) zapnuto ·· ·«·* • · · · • · · 9 · • ···· « · · • · · · *·· · ·· ··· · • · 9 • 9 · • · · • · · · ·· »·

Výsledný granulát představuje intragranulární fázi pro následující zpracování na tablety v příkladu 4. Granulát má následující vlastnosti:

sypná hmotnost 0,55 g/ml setřesená hmotnost (1250x) 0,75 g/ml

Distribuce velikosti částic pro přiváděný materiál i pro výsledný granulát je uvedena v tabulce 1.

Tabulka 1. Distribuce velikosti částic (Sympatec Helos) pro krystaly hydrobromidu citalopramu, pro lisovaný materiál z příkladů 1 a 2 a pro pomocné látky Kollidon VA 64, Avicel PH 101 a ProSolv SCMC9.

%	Citalopram HBr μιη	Př. 1 μιη	Př. 2 μπι	Kollidon VA 64 μπι	Avicel PH 101 μπι	ProSolv SCMC90 μιη
95	97,0	737	712	-	178	280
90	72,3	652	598	148	149	232
50	14,0	169	71,4	63,3	68,5	114
10	1,2	6,3	12,0	18,5	23,4	32,1

Příklad 3

Zpracování hydrobromidu citalopramu, slisovaného válcováním ve směsi s extragranulárními pomocnými látkami na tablety

5800 g slisovaného materiálu z příkladu 1 se smísí s mikrokrystalickou celulózou s oxidem křemičitým (ProSolv SMCC90) v množství 22 765 g jako plniva, směs se míchá 3 minuty v zařízeni Bohle PTM 200 s objemem 100 litrů při rychlosti 7 otáček za minutu. Pak se přidá 144 g stearanu hořečnatého jako kluzné látky a směs se míchá ještě 30 sekund.

4444 • 4

4444 • 4 44 • · · 4 4 4 4 · 4 4 4 4 4 • * · 444 444 4 • · 4 4 4 4 4

44 44 kg svrchu uvedené směsi se tabletuje v tabletovacím lisu Fette P 1200 IC rychlostí 50 000 až 125 000 tablet za hodinu. Granulát se přivádí pod tlakem. Jádro tablety mělo hmotnost 125 mg, což odpovídá 20 mg volného citalopramu.

V průběhu tabletování byly z každých 500 g granulátu, což odpovídá každým 4000 tabletám, odebrány vzorky. Tabletování bylo ukončeno po výrobě 184 000 tablet.

Dvě tablety z každého vzorku byly podrobeny zkouškám postupem s použitím absorpce s UV záření ve vodném roztoku, celkem bylo analyzováno 92 tablet. Relativní standardní odchylka obsahu citalopramu byla 4,4 %.

Příklad 4

Tabletování slisované směsi hydrobromidu citalopramu, Kollidonu VA64 a Avicelu PH 101 při použití extragranulárního stearanu horečnatého

Granulát z příkladu 2 byl smísen se stearanem hořečnatým jako kluznou látkou. Míšení bylo uskutečněno v mísícím zařízení Bohle PTM 200 s objemem 100 litrů po dobu 30 sekund při rychlosti 7 otáček za minutu.

Tabulka 2. Složení tablet.

Intragranulární fáze	Intragranulární fáze (%)	Množství (g)	% na tabletu	mg na tabletu
Citalopram HBr Kollidon VA64 Avicel PH101	20,0 4,0 76,0	3740 748 14 209	19,9 4,0 75,6	25,0 5,0 95,0
Extragranulární fáze
Stearan hořečnatý	0,5	90	0,5	0,6

• · · • · · • · ·♦'· · · • *

kg svrchu uvedené směsi bylo tabletováno v tabletovacím lisu Fette P 1200 IC rychlostí 50 000 až 125 000 tablet za hodinu. Granulát byl přiváděn pod tlakem. Hmotnost jádra tablety byla 125 mg, což odpovídá 20 mg volného citalopramu.

V průběhu tabletování byly z každých 500 g granulátu, což odpovídá každým 4000 tabletám, odebrány vzorky. Tabletování bylo ukončeno po výrobě 184 000 tablet.

Dvě tablety z každého vzorku byly podrobeny zkouškám postupem s použitím absorpce s UV záření ve vodném roztoku, celkem bylo analyzováno 92 tablet. Relativní standardní odchylka obsahu citalopramu byla 1,2 %.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY φφφ • φφφφ φ

   ·· « φ φ

   1. Pevná léková forma s obsahem citalopramu, vyznačující se tím, že se připravuje způsobem, zahrnujícím stupeň, při němž se volný citalopram nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, popřípadě spolu s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami lisuje válcováním.
2. 2. Pevná léková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná látka je

   a) v průběhu lisování válcováním v podstatě nezředěná nebo

   b) v průběhu lisování válcováním smísena v podstatě se všemi pomocnými látkami.
3. 3. Pevná léková forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje 2 až 60 % hmotnostních účinné látky, přepočítáno na volný citalopram, s výhodou 10 až 40 % hmotnostních účinné látky, přepočítáno na volný citalopram a zvláště 15 až 25 % hmotnostních účinné látky, přepočítáno na volný citalopram.
4. 4. Pevná léková forma podle nároku 1 až 3, vyznačující se tím, že granulát, obsahující účinnou látku má po slisování válcováním s výhodou průměrnou velikost částic alespoň 40 μτη, výhodné rozmezí je 40 až 250 μτη, zvláště 45 až 200 μτη a nejvýhodněji 50 až 180 μπι.
5. 5. Pevná léková forma podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje hydrochlorid nebo hydrobromid citalopramu.