KR20030070088A - 시탈로프람 함유 약학 조성물 - Google Patents

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KR20030070088A
KR20030070088A KR10-2003-7008953A KR20037008953A KR20030070088A KR 20030070088 A KR20030070088 A KR 20030070088A KR 20037008953 A KR20037008953 A KR 20037008953A KR 20030070088 A KR20030070088 A KR 20030070088A
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citalopram
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KR10-2003-7008953A
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켄 리리에그렌
페르 홀름
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하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
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Abstract

시탈로프람 염기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 임의적으로 약학적으로 허용가능한 부형제가 롤러 압축되는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 시탈로프람을 포함하는 고체 단위 투약 형태.

Description

시탈로프람 함유 약학 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING CITALOPRAM}
시탈로프람 (Citalopram) 은 하기 구조를 갖는 널리 공지된 항우울제이다:
그것은 선택적이고, 중추 활성 세로토닌 (5-히드록시트립타민; 5-HT) 재흡수 억제제이므로, 항우울증 활성을 갖는다.
시탈로프람은, 미국 특허 제 4,136,193 호에 대응하는 독일 특허 제 2,657,013 호에 최초로 개시되었다. 상기 특허 공보는 한 가지 방법에 의한 시탈로프람의 제조를 기재하고 있으며, 시탈로프람의 제조에 유용할 수 있는 부가 방법을 개설하고 있다. 제조된 시탈로프람은, 각각 옥살레이트, 히드로브로마이드 및 히드로클로라이드 염으로서 결정체 형태로 단리되었다. 또한, 시탈로프람 염기는 오일 (B.P. 175 C/0.03 mmHg) 로 수득되었다. 공보 또한 시탈로프람의 염을 함유하는 정제의 제조를 개설하고 있다. 시탈로프람은 각각 히드로브로마이드 및 히드로클로라이드로 시판되고 있다.
결정성 시탈로프람 염기의 제조가 공동 계류 중인 덴마크 특허 출원 제 2000 00402 호에 개시되었다. 상기 특허 공보는 결정성 시탈로프람 염기의 제조 방법, 및 조 시탈로프람 히드로브로마이드를 순수 시탈로프람 히드로브로마이드로 정제함에 있어 중간체로서의 결정성 시탈로프람 염기의 용도를 개시하고 있다. 공보는 또한 시탈로프람 염기 함유 정제의 제조 방법을 개설하고 있다.
시탈로프람은 습식 제립형 시탈로프람 히드로브로마이드, 락토오스 및 기타 부형제의 압착에 의해 제조된 정제로서, 많은 나라에서 시판되고 있다.
재생 가능한 조성물을 이용한 정제의 제조는 모든 건조 성분들이 우수한 유동성을 가질 것을 요구한다는 것은 널리 인지되어 있다. 활성 성분이 우수한 유동성을 갖는 경우에, 정제는 상기 성분들의 직접 압착에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 활성 물질의 입자 크기가 작은 많은 경우에, 활성 물질은 응집하거나 불량한 유동성을 갖는다.
또한, 더 큰 입자 크기의 부형제와 혼합된 작은 입자 크기의 활성 물질은 정제화 과정 동안에 전형적으로 분리되거나 디믹싱 (de-mixing) 될 것이다.
작은 입자 크기, 불량한 유동성 및 분리의 문제는, 통상 단독으로 또는 충전제 및/또는 다른 통상적인 정제 성분과 조합하여 활성 성분의 제립에 의해 활성 물질의 입자 크기를 확대함으로써, 통상적으로 해결된다.
상기 제립법의 하나로 "습식" 제립법이 있다. 상기 방법을 사용하여, 건조 고체들 (활성 성분, 충전제, 결합제 등) 을 배합하고, 물이나 다른 습윤제 (예를 들면, 알콜) 로 적시며, 덩어리 또는 과립은 젖은 고체로 되어 있다. 제립 생성물이 건조된 목적 균일 입자 크기에 도달할 때까지 습식 집결 (massing) 이 계속된다.
"습식" 제립법에 대한 대안으로 "용융" 제립법이 있는데, 그것 또한 저 용융 고체가 제립제로 사용되는 "열 가소성" 제립법으로 공지되어 있다. 초기에, 건조 고체를 배합하고, 결합제가 용융될 때까지 가열한다. 결합제가 액화되어 입자 표면 상에 전착됨에 따라, 입자들은 서로 부착되어 과립을 형성할 것이다. 냉각시 결합제는 고화하여, 건조 과립 생성물을 형성한다.
습식 제립법 및 용융 제립법은 전문적 기술뿐만 아니라 복잡하고 비싼 장비를 필요로 하는 에너지 집약적 단위 조작이다.
시탈로프람 히드로브로마이드의 제조에 사용되는 방법에 의해, 작은 입자 크기의 많은 다른 입상 생성물처럼 매우 불량한 유동성을 갖는 약 2 - 20 ㎛ 의 매우 작은 입자 크기를 갖는 생성물이 제조된다. 따라서, 정제화하는 동안 시탈로프람의 적절한 조제를 달성하기 위해서, 더 큰 입자 크기 및 개선된 유동성을 갖는 시탈로프람의 과립을 제조하는 것을 고려할 필요하다.
시판되고 있는 시탈로프람 정제는 다양한 부형제와 함께 유동층 건식, 습식제립형 시탈로프람 히드로브로마이드로 제조된 정제이다.
세 번째 크기 확대 방법은 크기 확대가 기계적 수단에 의해 이루어지는 롤러 압축 (roller compaction) 이다. 상기 방법을 사용하여, 건조 고체가 두 롤러 사이에서 압착되어 시트가 제조되고, 이는 회전 밀 (rotating mill) 및 진동 스크린과 같은 기계적 수단에 의해 실질적으로 과립으로 분쇄된다.
롤러 압축에서 제립을 하나의 기구로 통합함으로써, 공정은 조절하기 어려워지고, 매우 광범위하거나 또는 심지어 이산형 입자 크기 분포를 갖는 경향이 있다. 광범위하거나 이산형 입자 크기 분포는, 불량한 유동 특성, 분리, 디믹싱 등과 같은 역효과를 흔히 가질 것이고, 일정한 조성을 갖는 약학적으로 허용 가능한 고체 단위 투약 형태의 조제에서의 나중 단계를 제한할 것이다.
롤러 압축이 습식 또는 용융 제립을 포함하는 방법보다 더 적은 공정 단계를 필요로 하고, 훨씬 적은 시간이 소비되며, 값도 저렴하다는 점에서, 시탈로프람 히드로브로마이드의 롤러 압축 방법이 요망된다.
지금까지 시탈로프람 정제의 롤러 압축을 방해해 온 장애들을 이제는 극복하게 되었다.
놀랍게도, 본질적으로 비희석된 시탈로프람의 롤러 압축에 의해 제조되고, 충전제의 중간 입자 크기에 필적하는 중간 입자 크기를 갖는 과립은, 과립의 광범위하거나 이산형 입자 크기 분포에도 불구하고 압착된 정제의 제조에 유용하다는 사실을 발견했다.
역시 놀랍게도, 소량의 글리단트 (glidant) 를 제외하고 최종 투약 형태물을위한 모든 부형제와 혼합된 시탈로프람의 롤러 압축에 의해 제조된 과립이, 과립의 광범위하거나 이산형 입자 크기 분포에도 불구하고 압착된 정제의 제조에 유용하다는 사실을 발견했다.
캡슐의 정확한 조제는 또한 상기 롤러 압축된 과립으로 이룰 수 있다.
본 발명은 시탈로프람, 즉 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴 함유 신규 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 롤러 압축된 시탈로프람을 포함하는 신규 약학 단위 투약 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 두 번째 목적은 시탈로프람 함유 캡슐을 제공하는 것이다.
본 발명의 세 번째 목적은 시탈로프람을 포함하는 롤러 압축된 과립을 제공하는 것이다.
본 발명의 네 번째 목적은 시탈로프람의 롤러 압축 방법을 제공하는 것이다.
발명의 개요
이어서, 본 발명은, 특히 하기를 단독으로 또는 조합하여 포함한다:
- 시탈로프람 염기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 롤러 압축에 의해 제조된 시탈로프람을 포함하는 고체 단위 투약 형태로서, 약학적으로 허용가능한 부형제가 제립 전에 활성 성분과 임의적으로 혼합될 수 있고, 임의적으로 롤러 압축된 과립이 여분 과립의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합될 수 있으며, 여기서 상기 과립 또는 여분 과립의 부형제와의 혼합물이 정제로 압착되거나 경질 캡슐로 충전되는 투약 형태.
- 시탈로프람 염기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 임의적으로 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 분말의 롤러 압축에 의해 형성된, 시탈로프람 염기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립.
- 시탈로프람 염기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 임의적으로 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 분말의 롤러 압축을 포함하는, 시탈로프람 염기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립의 제조 방법.
시탈로프람은, 단독으로 압축되거나, 마그네슘 스테아레이트와 같은 소량의 글리단트와 임의적으로 혼합되어, 압축 장비의 표면에의 부착을 최소화할 수 있다. 후에, 상기 과립은 여분 과립의 부형제와 혼합되어 혼합물을 형성하고, 이는 정제로 압착되거나 경질 캡슐에 충전될 수 있다.
반면, 시탈로프람은 압축 전에 모든 부형제, 또는 임의적으로는, 압축 후에 첨가되는 소량의 글리단트를 제외한 모든 성분과 혼합될 수 있다. 따라서, 글리단트와 임의적으로 혼합된 과립은 바로 정제화되거나 경질 캡슐에 충전될 수 있다. 모든 성분들은 과립 내에 "감금되어 (locked)" 있고, 디믹싱될 수 없다.
시탈로프람 및 임의적으로 약학적으로 허용가능한 부형제를, 약학적으로 허용가능한 고체 단위 투약 형태의 조제에 사용될 수 있는 과립으로 롤러 압착시키는 것은, 시간이 소비되는 가열 또는 건조 단계를 필요로 하는 습식 또는 용융 제립을 피하는 큰 장점을 갖는다.
본원에 사용된 "입자 크기 분포" 는 심파텍 헬로스 장치 (Sympatec Helos equipment) 내 레이저 회절에 의해 측정되는 등가의 구형 직경의 분포를 의미한다. 충전제 및 비압축된 시탈로프람에 대한 입자 크기 분포는 1 bar 의 분산 압력에서측정되는 반면, 압축된 과립에 대한 입자 크기 분포는 오차 결과를 발생시키는 과립의 탈집합을 피하기 위해서 0.2 bar 의 분산 압력에서 측정된다. 이에 상응하여, "중간 (median) 입자 크기" 는 상기 입자 크기 분포의 중간을 의미한다.
따라서, 본 발명의 한 구현예에서, 본 발명은 롤러 압축된 시탈로프람 염기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물의 압착에 의해 제조되는 정제에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 롤러 압축된 시탈로프람 염기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 혀용가능한 부형제의 혼합물을 경질 캡슐에 충전시킴으로써 제조되는 캡슐에 관한 것이다.
유동, 분리, 및 디믹싱성, 및 그로 인한 정제로의 압착 또는 경질 캡슐에의 충전을 위한 과립의 적합성은, 중간 입자 크기 외에, 입자 크기 분포에 의존한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 고체 단위 투약 형태는 결합제를 포함하지 않는다.
본 발명에 따른 고체 단위 투약 형태는 시탈로프람 염기로 계산된 활성 성분 2 - 60 % w/w, 바람직하게는 시탈로프람 염기로 계산된 활성 성분 10 - 40 % w/w, 더 바람직하게는 시탈로프람 염기로 계산된 활성 성분 15 - 25 % w/w 를 포함할 수 있다. 적절하게는, 본 발명의 고체 단위 투약 형태는 시탈로프람 염기로 측정된 활성 성분 20 % w/w 를 포함한다.
본 발명의 한 가지 바람직한 구현예에서, 본 발명은 활성 성분이 시탈로프람 히드로브로마이드 또는 시탈로프람 히드로클로라이드인 고체 단위 투약 형태에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 고체 단위 투약 형태에 포함되는 활성 성분은 시탈로프람 히드로브로마이드이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 활성 성분이 시탈로프람 염기인 고체 단위 투약 형태에 관한 것이다.
본 발명에 따른 고체 단위 투약 형태는 락토오스, 또는 기타 당들, 예를 들어 소르비톨, 만니톨, 덱스트로스 및 수크로스, (이염기, 삼염기, 함수 및 무수) 칼슘 포스페이트, 전분, 변성 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 칼슘 술페이트 및/또는 칼슘 카보네이트로부터 선택된 충전제를 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 고체 단위 투약 형태는 락토오스를 포함하지 않는다. 적절하게는, 충전제는, Penwest Pharmaceuticals 사제 ProSolv SMCC90 또는 FMC Corporation 제 Avicel PH 200 또는 Avicel PH 101 과 같은 미세결정성 셀룰로오스이다.
활성 성분 및 충전제 이외에, 고체 약학 단위 투약 형태는 붕해제와 같은 다양한 종래의 부형제, 및 임의적으로 소량의 윤활제, 착색제 및 감미료를 포함할 수 있다.
본 발명에 따라 사용된 윤활제는 적절하게 하기의 금속성 스테아레이트 (마그네슘, 칼슘, 소듐), 스테아르산, 왁스, 수소 첨가된 식물성 오일, 활석 및 콜로이드성 실리카 중 하나 이상일 수 있다.
적절하게는, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트이다.
붕해제는 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스, 크로스포비돈, 저 치환히드록시프로필셀룰로오스, 변성 옥수수 전분, 예비젤라틴화된 (pregelatinzined) 전분 및 천연 전분을 포함한다.
압축 후 활성 성분을 포함하는 과립은 바람직하게는 40 ㎛ 이상의 중간 입자 크기, 더욱 바람직하게는 40 - 250 ㎛ 범위, 더 더욱 바람직하게는 45 - 200 ㎛ 의 범위, 가장 바람직하게는 50 - 180 ㎛ 의 범위를 갖는다.
활성 성분은, 분말 형태로 압축 전에 바람직하게는 20 ㎛ 미만, 더 바람직하게는 15 ㎛ 미만의 중간 입자 크기를 갖는다.
본 발명의 고체 약학 단위 투약 형태는 강제 공급력으로 정제 프레스를 사용한 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 충전된 경질 캡슐은 분말 충전에 적합한 캡슐 충전제를 사용한 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서 사용된 시탈로프람의 약학적으로 허용가능한 염의 결정은 미국 특허 제 4,136,193 호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서 사용된 시탈로프람 염기의 결정은 덴마크 특허 출원 제 2000 00402 호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
하기에서, 본 발명은 실시예에 의해 설명된다. 그러나, 실시예는 단지 본 발명을 설명하고자 하는 것이며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
시탈로프람 히드로브로마이드의 압축
통상적인 혼합에 의해, 시탈로프람 히드로브로마이드 (8000 g) 를 마그네슘-스테아레이트 (80 g) 와 혼합하였다. 혼합물을 Alexanderwerk WP 120 ×40 V 롤러 압축기로 압축하였다.
압축에 대한 매개 변수를 하기와 같이 설정하였다:
롤러 속도 : 8 rpm
롤러 압력 : 6.5 kN/cm2(70 bar)
오제 (auger) 속도 : 35 rpm
생성물 흐름 : 14 kg/h
스크린 : 2.0 mm 및 0.8 mm
진공 : 온 (On)
생성 과립은 실시예 3 의 후속 정제화에 있어서 입내 (intragranular) 상을 구성한다. 과립은 하기의 물성을 가졌다.
벌크 밀도 (bulk density) : 0.40 g/㎖
충전 밀도 (tapped density) (1250 taps) : 0.52 g/㎖
15 mm 구멍을 통한 유동성 : 5.3 g/s
공급물로 사용된 시탈로프람 히드로브로마이드 및 생성 과립에 대한 입자 크기 분포를 표 1 에 열거하였다.
실시예 2
마그네슘 스테아레이트를 제외한 모든 성분들의 압축
통상적인 혼합에 의해, 시탈로프람 히드로브로마이드 (3740 g), 결합제로서 Kollidon VA64 (748 g), 및 충전제로서 Avicel PH 101 (14209 g) 를 혼합하였다. 혼합물을 Alexanderwerk WP 200 ×75 V 롤러 압축기로 압축하였다.
압축에 대한 매개 변수를 하기와 같이 설정하였다:
롤러 속도 : 6 rpm
롤러 압력 : 7.8 kN/cm2(90 bar)
오제 (auger) 속도 : 45 rpm
생성물 흐름 : 65 kg/h
스크린 : 2.0 mm 및 0.8 mm (각각 100 rpm 및 70 rpm)
진공 : 온 (On)
생성 과립은 실시예 4 의 후속 정제화에 있어서 입내 상을 구성한다. 과립은 하기의 물성을 가졌다.
벌크 밀도 (bulk density) : 0.55 g/㎖
충전 밀도 (tapped density) (1250 taps) : 0.75 g/㎖
공급 물질 및 생성 과립에 대한 입자 크기 분포를 표 1 에 열거하였다.
(압축되는 공급물인) 시탈로프람 히드로브로마이드 결정, 실시예 1 및 2 의 압축된 물질, 및 부형제 Kollidon VA 64, Avicel PH 101 및 ProSolv SCMC90 에 대한 입자 크기 분포 (심파텍 헬로스 (Sympatec Helos))
분위수(%) 시탈로프람 HBr(㎛) 실시예 1(㎛) 실시예 2(㎛) Kollidon VA 64(㎛) AvicelPH 101(㎛) ProSolvSCMC90(㎛)
95 97.0 737 712 - 178 280
90 72.3 652 598 148 149 232
50 14.0 169 71.4 63.3 68.5 114
10 1.2 6.3 12.0 18.5 23.4 32.1
실시예 3
여분 과립의 부형제와 혼합된 압축 시탈로프람 히드로브로마이드의 정제화
실시예 1 의 압축 물질 (5800 g) 을 3 분 동안 7 rpm 으로 Bohle PTM 200 (100 ℓ) 혼합기에서 충전제로서 규화 미세결정성 셀룰로오스 (ProSolv SMCC90) (22765 g) 와 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트 (144 g) 를 여분의 글리단트로 첨가하였고, 30 초 동안 혼합을 계속하였다.
상기 혼합물 25 kg 을 Fette P 1200 IC 정제 프레스 상에서 50,000 내지 125,000 정제/시간의 속도로 정제화하였다. 강제 공급기로 과립을 공급하였다. 20 mg 의 시탈로프람 염기 당량의 정제 강도에 대응하는 정제의 중심 (core) 중량은 125 mg 였다.
정제화하는 동안, 매 4000 정제에 대응하는 샘플을 매 500 g 과립씩 인출하였다. 정제화는 184,000 정제의 제조 후에 종료되었다.
각 샘플로부터의 두 정제를 수용액의 UV 흡수를 이용한 인증법에 의해 평가하였고, 따라서 총 92 정제를 분석하였다. 시탈로프람 함량의 상대 표준 편차는 4.4 % 였다.
실시예 4
시탈로프람 히드로브로마이드 Kollidon VA64 및 Avicel PH 101 과 여분 과립의 마그네슘 스테아레이트의 압축 혼합물의 정제화
실시예 2 로부터의 과립을 글리단트로서 마그네슘-스테아레이트와 혼합하였다.
혼합을 Bohle PTM 200 (100 ℓ) 혼합기에서 30 초 동안 7 rpm 으로 수행하였다.
정제의 조성
입내 상 %-입내 양 (g) % 정제 분율 mg 정제 분율
시탈로프람 HBr 20.0 % 3740 19.9 % 25.0
Kollidon VA64 4.0 % 748 4.0 % 5.0
Avicel PH101 76.0 % 14209 75.6 % 95.0
여분 과립 상
마그네슘-스테아레이트 0.5 % 90 0.5 % 0.6
상기 혼합물 18 kg 을 Fette P 1200 IC 정제 프레스 상에서 50,000 내지 125,000 정제/시간의 속도로 정제화하였다. 과립을 강제 공급기를 사용하여 공급하였다. 20 mg 의 시탈로프람 염기-당량의 정제 강도에 대응하는 정제의 중심 중량은 125 mg 이었다.
정제화하는 동안, 매 4000 정제에 대응하는 샘플을 매 500 g 과립으로 인출하였다. 정제화는 124,000 정제의 제조 후에 종료되었다.
각 샘플로부터의 두 정제를 수용액의 UV 흡수를 이용한 인증법에 의해 평가하였고, 따라서 총 92 정제를 분석하였다. 시탈로프람 염기 당량 함량의 상대 표준 편차는 1.2 % 였다.

Claims (5)

  1. 시탈로프람 염기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 임의적으로 약학적으로 허용가능한 부형제가 롤러 압축되는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, 시탈로프람을 포함하는 고체 단위 투약 형태.
  2. 제 1 항에 있어서, 활성 성분이 하기인 것을 특징으로 하는 고체 단위 투약 형태:
    a) 롤러 압축 단계에서 본질적으로 비희석됨; 또는
    b) 롤러 압축 단계에서 본질적으로 모든 부형제와 혼합됨.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 시탈로프람 염기로 계산된 활성 성분 2 - 60 % w/w, 바람직하게는 시탈로프람 염기로 계산된 활성 성분 10 - 40 % w/w, 더 바람직하게는 시탈로프람 염기로 계산된 활성 성분 15 - 25 % w/w 를 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 단위 투약 형태.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 압축 후에 활성 성분을 포함하는 과립이 40 ㎛ 이상, 바람직하게는 40 - 250 ㎛ 의 범위, 더 바람직하게는 45 - 200 ㎛ 의 범위, 가장 바람직하게는 50 - 180 ㎛ 의 범위의 중간 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 고체 단위 투약 형태.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 시탈로프람 히드로브로마이드 또는 시탈로프람 히드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 고체 단위 투약 형태.
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