BG108034A - Фармацевтичен състав, съдържащ циталопрам - Google Patents

Фармацевтичен състав, съдържащ циталопрам Download PDF

Info

Publication number
BG108034A
BG108034A BG108034A BG10803403A BG108034A BG 108034 A BG108034 A BG 108034A BG 108034 A BG108034 A BG 108034A BG 10803403 A BG10803403 A BG 10803403A BG 108034 A BG108034 A BG 108034A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
citalopram
active ingredient
pharmaceutically acceptable
particle size
granulate
Prior art date
Application number
BG108034A
Other languages
English (en)
Inventor
Ken Liljegren
Per Holm
Original Assignee
H.Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H.Lundbeck A/S filed Critical H.Lundbeck A/S
Publication of BG108034A publication Critical patent/BG108034A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до твърда дозирана форма, съдържаща циталопрам. Той е получен чрез метод, включващ етап, в който циталопрам-база или нейна фармацевтично приемлива сол и в даден случай евентуално фармацевтично приемливи ексципиенти се компресират чрез валцуване. а

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нов фармацевтичен състав, съдържащ циталопрам - 1-[3-(диметилетиламино)пропил]-1-(4флуорофенил)-1,3-дихидро-5-изобензо-фураикарбонитрил.
с
Предшестващо състояние на техниката
Циталопрам е добре познато антидепресантно лекарствено средство със следната структура:
Той е селективен, централно действащ инхибитор на обратното поемане на серотонина (5-хидрокситриптамин; 5-НТ), поради което има антидепресантно действие.
Циталопрам за пръв път е описан в DE 2,657,013, съответстваща на US 4,136,193. Тази патентна заявка описва получаването на циталопрам по един метод и посочва друг метод, който може да бъде използван за получаване на циталопрам. Полученият циталопрам е
изолиран в кристална форма, съответно като оксалатна, хидробромидна и хидрохлоридна сол. Освен това, циталопрамовата основа е била получена като масло (точка на кипене 175°С/0.03 mmHg). Публикацията разглежда също производството на таблетки, съдържащи соли на циталопрам. Циталопрамът се продава, съответно, като хидробромид и хидрохлорид.
Производството на кристална циталопрамова основа се разглежда в DK 2000 00402 Тази патентна публикация описва получаването на кристална циталопрамова основа и приложението на кристална циталопрамова основа като междинно съединение в пречистването на суровия циталопрам-хидробромид до чист циталопрам-хидробромид. Публикацията разглежда също производството на таблетки, съдържащи циталопрамова основа.
Циталопрам се продава в много страни като таблетки, получени чрез компресиране на мокро гранулиран циталопрам-хидробромид, лактоза и други ексципиенти.
Добре известно е, че за получаването на таблетки с възпроизводим състав е необходимо всички сухи съставки да имат добри свойства на течливост. В случаите, когато активната съставка има добри течливи свойства, таблетките могат да бъдат получени чрез директно компресиране на съставките. Въпреки това, в много случаи размерът на частиците на активната субстанция е малък, активната съставка се сцеплява или има лоши течливи свойства.
Освен това, активните субстанции с малък размер на частиците, смесени с ексципиенти с голям размер на частиците, обикновено се разделят или сместа се разпада по време на процеса на таблетиране.
• ·
Проблемът за малкия размер на частиците, лошата течливост и разделянето обикновено се разрешава чрез уголемяване на размера на частиците на активната субстанция, най-често чрез гранулиране на активната съставка, самостоятелно или в комбинация с пълнител и/или други обичайни съставки за таблетка.
Един такъв метод за гранулиране е “мокрият” процес на гранулиране. Прилагайки този метод, сухите твърди вещества (активни съставки, пълнителни, свързващи средства и т.н.) се смесват и овлажняват с вода или друго овлажняващо средство (например алкохол) и се образуват агломерати или гранули от влажните твърди вещества. Мокрото смесване продължава до достигане на желаната хомогенна големина на частиците, след което гранулираният продукт се изсушава.
Алтернативно на метода на “мокро” гранулиране е гранулирането при “топене”, което е познато също като процес на “термично пластично” гранулиране, при което като гранулиращо средство се използва твърдо вещество с ниска точка на топене. В началото сухите твърди вещества се смесват и се загряват до разтопяване на свързващото средство. Тъй като свързващото средство се втечнява и се разпространява по повърхността на частиците, те се прилепват една към друга и образуват гранули. Свързващато средство се втвърдява след изстудяване до оформяне на сухия гранулиран продукт.
Мокрото гранулиране, както и това при топене, са операции с използване на доста енергия, изискващи сложно и скъпо оборудване, както и технически умения.
• ·
Методът, използван за получаване на циталопрам-хидробромид, води до получаване на продукт с много малък размер на частиците около 2-20 pm, който, както много други продукти с малък размер на частиците, има много лоши течливи свойства. Следователно, с цел достигане на съответно дозиране на циталопрам по време на таблетирането, се приема за необходимо да се изготви гранулат на циталопрам с по-гол ям размер на частиците и подобрени течливи свойства.
Циталопрамовата таблетка, която е на пазара, е таблетка, направена от гранулиран циталопрам-хидробромид с различни ексципиенти.
Трети метод за уголемяване на размера е валцовото компресиране, при който уголемяването на размера се извършва по механичен начин. Посредством този метод твърдите сухи вещества се компресират между два валяка, което води до получаване на лист, който след това се начупва до гранулат по механичен път, като например ротационно смилане и осцилационно пресяване.
Интегрирането на гранулата в един апарат при валцовото компресиране води до това, че методът става труден за контролиране и има тенденция към много широки или дори бимодални разпределения на големината на частиците. Широките или дори бимодални разпределения на големината на частиците често имат странични ефекти, като лоши характеристики на течливост, разделяне, разпадане и други такива, затрудняващи по-късните етапи на оформяне на фармацевтично приемлива твърда форма за единично дозиране с постоянен състав.
'’•кг
От гледна точка на факта, че валцовото компресиране има помалко етапи, изисква много по-малко време и е по-евтино от методите, включващи гранулиране, е желателно изработването на метод за валцово компресиране на циталопрам-хидробромид.
Препятствията, които до момента са пречели на валцовото компресиране на циталопрамовите таблетки, сега са преодолени.
Изненадващо е установено, че гранулат, получен чрез валцово компресиране на неразреден по същество циталопрам, със среден размер на частиците сравним със средния размер на пълнителя, е приложим в производството на компресирани таблетки въпреки широкото или бимодално разпределение на размера на частиците на гранулата.
Установено е също така изненадващо, че гранулат, получен чрез валцово компресиране на циталопрам, смесен с всички ексципиенти за окончателния състав, с изключение на малко количество смазващо средство, е приложим за получаването на компресирани таблетки, въпреки широкото или бимодално разпределение на размера на частиците на гранулата.
Акуратното дозиране в капсули може също да бъде постигнато с такива валцово компресирани гранулати.
Техническа същност на изобретението
Обект на настоящото изобретение е да осигури нова фармацевтична форма като единица за дозиране, съдържаща валцово компресиран циталопрам.
а ·· ···· .*.·* · ♦ ·* ! · * • · · · · · · . · ·
...... ..· : · :
* ·· .«
Втори обект на изобретението е да осигури капсула, съдържаща циталопрам.
Трети обект на изобретението е да осигури валцово компресиран гранулат, съдържащ циталопрам.
Четвърти обект на изобретението е да осигури метод за валцово компресиране на циталопрам.
Освен това и между другото, изобретението съдържа следното, самостоятелно или в комбинация:
Твърда форма за дозиране, съдържаща циталопрам, получена сол, чрез валцово компресиране на смес от циталопрамова основа или нейна фармацевтично приемлива сол, в която фармацевтично приемливите ексципиенти евентуално могат да бъдат смесени с активната съставка преди гранулирането, и евентуално валцово компресираният гранулат може да бъде смесен с извънгрануларни фармацевтично приемливи ексципиенти, след което този гранулат или смес с извънгрануларните ексципиенти се компресира в таблетка или се напълва в твърда желатинова капсула.
нейна или
Гранулат, съдържащ циталопрамова основа фармацевтично приемлива сол, като посоченият гранулат се оформя евентуално или чрез валцово компресиране на прах, съдържащ циталопрамова основа нейна фармацевтично приемлива сол фармацевтично приемливи ексципиенти.
Метод за производство на гранулат, съдържащ циталопрамова основа или нейна фармацевтично приемлива сол, като посоченият • .. . .··. ···· . ....
• ·· . i .· · · · .······· .:· · • ·· · . j ... .
···· ·· »» ! * · · · • · · · метод включва валцово компресиране на циталопрамова основа или нейна фармацевтично приемлива сол и евентуално фармацевтично приемливи ексципиенти.
Циталопрам може да бъде компресиран самостоятелно или евентуално смесен с малко количество смазващо вещество като магнезиев стеарат, за да се намали адхезията към повърхности в апаратурата за компресиране. След това, гранулатът се смесва с извънгрануларни ексципиенти с цел да се образува смес, която може да бъде компресирана в таблетка или напълнена в твърда желатинова капсула.
1-1 д ппипла irnau ua Γ,ι/απατα ι|мтоплппам ллтиа па R-ияд гмдгди η t IM Jt IV·#· I IM V|XmJ IM I M J Ь-| n I МИ I VI I fk^MIVI IVI V#l W V I V VIVI V VVI I V всички ексципиенти преди компресирането или, евентуално, с всички ексципиенти с изключение на малки количества смазващо вещество, което се добавя преди компресиране. Следователно, гранулатът, смесен евентуално със смазващото вещество, е готов за таблетиране или напълване в твърда желатинова капсула. Всички съставки са “заключени” в гранулата и не могат да се разпаднат.
Валцовото компресиране на циталопрам и евентуално фармацевтично приемливи ексципиенти до гранулат, който може да бъде използван в оформянето на фармацевтично приемливи твърди форми за дозиране, има голямото предимство, че се избягват мокрото гранулиране или гранулирането при топене, които изискват продължителни по време етапи на загряване или изсушаване на на
Според употребата тук, “разпределение на размера частиците обозначава разпределението на еквивалентни сферични диаметри съгласно определянето посредством лазерна дифракция в ·· ··>· • 9·· устройство Sympatec Helos. Разпределенията на размера на частиците за пълнителите и некомпресирания циталопрам са определени при 1 бар дисперсионно налягане, докато разпределенията на големината на частиците за компресирани гранулати са определени при 0.2 бара дисперсионно налягане с цел избягване дезагрегацията на гранулите, водеща до грешни резултати. “Среден размер на частиците” означава, съответно, средната стойност на посоченото разпределение на частиците.
Следователно, в едно изпълнение на изобретението настоящото изобретение се отнася до таблетка, получена чрез компресиране на или нейна смес от валцово компресирана циталопрамова основа фармацевтично приемлива сол фармацевтично приемливи ексципиенти.
В друго изпълнение настоящото изобретение се лтияпа
VII IVtV/l
ЛА капсула, получена чрез напълване на твърда желатинова капсула със смее от валцово компресирана циталопрамова основа или нейна фармацевтично приемлива сол фармацевтично приемливи ексципиенти.
Характеристиките на течливост, разделяне и разпадане, а така и приложимостта на гранулатите за компресиране в таблетки или напълване в твърди желатинови капсули зависи, освен от средния размер на частиците, от разпределението на размера на частиците.
Предпочитано, твърдите форми за единично дозиране съгласно изобретението не съдържат свързващо вещество.
• · • ·
Твърдата форма за единично дозиране съгласно изобретението може да съдържа 2-60% тегло/тегло (т/т) активна съставка, изчислена като циталопрамова основа, предпочитано 10-40% т/т активна съставка, изчислена като циталопрамова основа, и по-предпочитано 15-25% т/т активна съставка, изчислена като циталопрамова основа. Удачно е твърдата форма за единично дозиране от изобретението да съдържа 20% т/т активна съставка, изчислена като циталопрамова основа.
В предпочитано изпълнение настоящото изобретение се отнася до твърда форма за единично дозиране, в която активната съставка е циталопрам-хидробромид или циталопрам-хидрохлорид.
Предпочитано, активната съставка, съдържаща се в твърдата форма за единично дозиране от изобретението, е циталопрам-хидробромид.
В друго предпочитано изпълнение настоящото изобретение се отнася до твърда форма за единично дозиране, в която активната съставка е циталопрамова основа.
Твърдата форма за единично дозиране съгласно изобретението може да съдържа пълнител, избран от лактоза или други захари, например сорбитол, манитол, декстроза и сукроза, калциеви фосфати (двуосновен, триосновен, воден или безводен), нишесте, модифицирани нишестета, микрокристална целулоза, калциев сулфат и/или калциев карбонат. В предпочитано изпълнение твърдата форма за единично дозиране от изобретението не съдържа лактоза.
Удачен пълнител е микрокристална целулоза като ProSolv SMC90, производство на Penwest Pharmaceuticals, или Avicel PH 200, производство на FMC Corporation.
• · · · w
Освен активната съставка и пълнителя, твърдите фармацевтични форми за единично дозиране могат да включват различни други конвенционални ексципиенти като дезинтрегратори и евентуално по-малки количества смазващи средства, оцветители и подсладители.
Смазващите средства, използвани съгласно изобретението, могат да бъдат един или повече от следните метални стеарати (магнезиев, калциев, натриев), стеаринова киселина, смола, хидрогенирано растително масло, талк и колоиден силициев диоксид.
Подходящи смазващи средства са магнезиев стеарат или калциев стеарат.
Дезинтеграторите включват натриев нишестен гликолат, кроскармелоза, кросповидон, ниско заместена хидроксипропилцелулоза, модифицирано царевично нишесте, прежелатинирано нишесте и естествено нишесте.
Гранулатът, съдържащ активната съставка след компресиране, има предпочитано среден размер на частиците поне 40 pm, предпочитано в областта 40 - 250 цгп, още по-нредночитано 45 - 200 цт и най-нредночитано 50-180 μηα.
Преди компресиране активната съставка е под формата на прах, който предпочитано има среден размер на частиците под 20 μίτι и попредпочитано под 15 μίτι.
Твърдата фармацевтична форма за единично дозиране от изобретението може да бъде получена чрез обичайните методи, използвайки таблетна преса с голяма захранваща мощност.
Напълнената твърда желатинова капсула от изобретението може да бъде получена чрез обичайни методи, използвайки капсулен пълнител за прахово пълнене.
Кристалите на фармацевтично приемливата сол на циталопрам, използвани в едно изпълнение на изобретението, могат да бъдат получени съгласно методите, описани в US 4,136,193.
Кристалите циталопрамова основа, използвани в едно изпълнение от изобретението, могат да бъдат получени съгласно методите, описани в патентна заявка DK 2000 00402.
По-нататък изобретението е илюстрирано посредством примери. Примерите са основно с цел илюстриране на изобретението и не трябва да бъдат приемани като ограничаващи.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
Компресиране на циталопрам-хидробромид
Циталопрам-хидробромид (8000 гр) е смесен с магнезиев стеарат (80 гр) чрез обичайно смесване. Сместа е компресирана във валцов компактор Alexanderwerk WP120 х 40 V.
• · · · · · ♦ · · · β
Параметрите на компресиране са били нагласени, както следва:
Скорост на валяка: 8 об/мин
Налягане на валяка: 6.5 kN/cm2 (70 бара)
Скорост на свредела: 35 об/мин
Поток на продукта: 14 кг/час
Сита: 2.0 мм и 0.8 мм
Вакуум: включен
Полученият гранулат представлява интрагрануларната фаза при последващото таблетиране в Пример 3. Гранулатът има следните характеристики:
Плътност на масата: 0.40 гр/мл
Плътност на източване (1250 опита): 0.52 гр/мл
Течливост през отвор 15 мм: 5.3 гр/сек
Разпределението на големината на частиците за циталопрамхидробромид, използван като захранваща смес, както и на получения гранулат, са посочени в Таблица 1.
Пример 2
Компресиране на всички съставки, с изключение на магнезиев стеарат
Циталопрам-хидробромид (3740 rp), Kollidon VA64 (748 гр) като свързващо вещество и Avicel PH 101 (14209 гр) като пълнител са смесени чрез обичайно смесване. Сместа е компресирана във валцов компактор Alexanderwerk WP 200 х 75 V.
·· ···· • · ·
Параметрите на компресиране са били нагласени, както следва:
Скорост на валяка: 6 об/мин
Налягане на валяка: 7.8 kN/cm2 (90 бара)
Скорост на свредела: 45 об/мин
Поток на продукта: 65 кг/час
Сита: 2.0 мм и 0.8 мм (100 и 70 об/мин, съответно)
Вакуум: включен
Полученият гранулат представлява интрагрануларната фаза в последващото таблетиране в Пример 4. Гранулатът има следните характеристики:
Плътност на сместа:
Плътност на източване (1250 опита):
0.55 г/мл
0.75 гр/мл
Разпределението на големината на частиците на захранващата смес, както и на получения гранулат, са посочени в Таблица 1.
Таблица 1: Разпределение на размера на частиците (Sympatec Helos) за кристали циталопрам-хидробромид (захранваща смес за компресиране); компресиран материал, примери 1 и 2; и ексципиенти, Kollidon VA 64, Avicel PH 101 и ProSolv SCMC90
Количество (%) Циталопрамхидробромид (μΜ) Пример 1 (μπί) Пример 2 (цт) Kollidon VA64 (μπ>) Avicel PH 101 (μπί) ProSolv SCMC90 (μΠΊ)
95 97.0 737 712 178 280
90 72.3 652 598 148 149 232
50 14.0 169 71.4 63.3 68.5 114
10 1.2 6.3 12.0 18.5 23.4 32.1
·· ···· er · · ·
Пример 3
Таблетиране на компресиран циталопрам-хидробромид, смесен с извънгрануларни ексципиенти
Компресиран материал (5800 гр) от Пример 1 е смесен с обработена със силициев диоксид микрокристална целулоза (ProSolv SCMC90) (22765 гр) като пълнител в смесител Bohle РТМ 200 (100 л) за 3 минути при 7 об/мин. Добавен е магнезиев стеарат (144 гр) като допълнително смазващо вещество и смесването е продължило 30 секунди.
кг от горната смес е таблетирана в таблетна преса Fette Р 1200 IC при скорости 50 000 до 125 000 таблетки/час. Гранулатът е вкарван чрез захранващо устройство с голяма мощност. Теглото на таблетната сърцевина е 125 гр, съответно на еквивалент от циталопрамова основа от 20 мг.
По време на таблетирането са вземани проби на всеки 500 гр гранулат, съответстващо на всеки 4000 таблетки. Таблетирането е завършено след изработване на 184 000 таблетки.
с
Пример 4
Таблетиране на компресирана смес от циталопрамхидробромид, Kollidon VA 64 и Avicel РН101 с извънгрануларен магнезиев стеарат
Гранулатът от Пример 2 е смесен с магнезиев стеарат като смазващо вещество.
• · ·
Смесването е извършено в Bohle РТМ 200 (100 л) за 30 секунди при 7 об/мин.
Таблица 2: Състав на таблетки
Интра-грануларна фаза % интрагрануларно Количество (гр) %в получена таблетка Мг в получена таблетка
Циталопрам НВг 20.0% 3740 19.9% 25.0
Kollidon VA64 4.0% 748 4.0% 5.0
Avicel PH 101 76.0% 14209 75.6% 95.0
Извън-грануларна фаза
Магнезиев стеарат 0.5% 90 0.5% 0.6
кг от горната смес е таблетирана на таблетна преса Fette Р 1200 IC при скорости 50 000 до 125 000 таблетки/час. Гранулатът е вкарван чрез захранващо устройство с голяма мощност. Теглото на таблетната сърцевина е 125 гр, съответно на еквивалент от циталопрамова основа от 20 мг.
По време на таблетирането са вземани проби на всеки 500 гр гранулат, съответстващо на всеки 4000 таблетки. Таблетирането е завършено след изработване на 124 000 таблетки.
Две таблетки от всяка проба са анализирани чрез валидизиран метод посредством UV-абсорбция във воден разтвор, анализирайки общо 92 таблетки. Относителното стандартно отклонение на съдържанието от еквивалента на циталопрамова основа е било 1.2%.

Claims (5)

1. Твърда форма за единично дозиране, съдържаща циталопрам, характеризираща с това, че е получена чрез метод, включващ етап, в който циталопрамова основа или нейна фармацевтично приемлива сол и евентуално фармацевтично приемливи ексципиенти се компресират чрез валцуване.
2. Твърда форма за единично дозиране съгласно претенция 1, характеризираща с това, че активната съставка е
а) по същество неразредена в етапа на валцово компресиране; или
б) по същество смесена с всички ексципиенти в етапа на валцово компресиране.
3. Твърда форма за единично дозиране съгласно претенции 1-2, характеризираща с това, че съдържа 2-60% т/т активна съставка, изчислена като циталопрамова основа, предпочитано 10-40% т/т активна съставка, изчислена като циталопрамова основа, и попредпочитано 15-25% т/т активна съставка, изчислена като циталопрамова основа.
с
4. Твърда форма за единично дозиране съгласно претенции 1-3, характеризираща с това, че гранулатът, съдържащ активната съставка, след компресиране има среден размер на частиците поне 40 цт, предпочитано в областта 40 - 250 цгп, още по-предпочитано 45 200 μπι и най-предпочитано 50 -180 μηι.
5. Твърда форма за единично дозиране, съгласно претенции 1-4, характеризираща се с това, че активната съставка е циталопрамхидробромид или циталопрам-хидрохлорид.
BG108034A 2001-01-05 2003-07-28 Фармацевтичен състав, съдържащ циталопрам BG108034A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200100016 2001-01-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108034A true BG108034A (bg) 2005-02-28

Family

ID=8159961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108034A BG108034A (bg) 2001-01-05 2003-07-28 Фармацевтичен състав, съдържащ циталопрам

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20040058989A1 (bg)
EP (1) EP1351667A1 (bg)
JP (1) JP2004517111A (bg)
KR (1) KR20030070088A (bg)
CN (1) CN1484523A (bg)
AU (1) AU2001100195B4 (bg)
BG (1) BG108034A (bg)
BR (1) BR0206272A (bg)
CA (1) CA2358356A1 (bg)
CZ (1) CZ20032119A3 (bg)
EA (1) EA005596B1 (bg)
HR (1) HRP20030546A2 (bg)
HU (1) HUP0302531A3 (bg)
IL (1) IL156547A0 (bg)
IS (1) IS6857A (bg)
MX (1) MXPA03005965A (bg)
NO (1) NO20033073D0 (bg)
PL (1) PL362358A1 (bg)
SK (1) SK9912003A3 (bg)
WO (1) WO2002053133A1 (bg)
YU (1) YU54503A (bg)
ZA (1) ZA200304860B (bg)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2406592C (en) * 2002-10-04 2003-09-30 Duchesnay Inc. Method of preparing pharmaceutical dosage forms containing multiple active ingredients
AU2004222339A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-30 Nirmal Mulye A process for preparing sustained release tablets
HU227491B1 (en) * 2003-11-25 2011-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Tablet containing citalopram hydrogen bromide
WO2006123243A2 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Aurobindo Pharma Limited Pharmaceutical dosage forms comprising escitalopram in form of granules
CN100353939C (zh) * 2006-01-05 2007-12-12 昆明积大制药有限公司 含西酞普兰和环糊精的抗抑郁口服药用组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1358915A (en) * 1971-09-13 1974-07-03 Merck & Co Inc Directly compressed tablet and composition therefor
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
US6977306B2 (en) * 2000-05-02 2005-12-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof
CA2353693C (en) * 2000-08-10 2003-07-22 H. Lundbeck A/S Pharmaceutical composition containing citalopram

Also Published As

Publication number Publication date
NO20033073L (no) 2003-07-04
EA200300768A1 (ru) 2003-10-30
HUP0302531A3 (en) 2007-06-28
PL362358A1 (en) 2004-10-18
IL156547A0 (en) 2004-01-04
CA2358356A1 (en) 2002-01-20
BR0206272A (pt) 2003-12-30
AU2001100195A4 (en) 2001-08-16
WO2002053133A1 (en) 2002-07-11
AU2001100195B4 (en) 2001-12-20
HRP20030546A2 (en) 2005-06-30
EP1351667A1 (en) 2003-10-15
US20040058989A1 (en) 2004-03-25
CN1484523A (zh) 2004-03-24
HUP0302531A2 (hu) 2003-11-28
ZA200304860B (en) 2004-06-30
KR20030070088A (ko) 2003-08-27
SK9912003A3 (en) 2003-12-02
CZ20032119A3 (en) 2004-03-17
EA005596B1 (ru) 2005-04-28
IS6857A (is) 2003-06-23
YU54503A (sh) 2006-05-25
NO20033073D0 (no) 2003-07-04
JP2004517111A (ja) 2004-06-10
MXPA03005965A (es) 2003-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0747050B2 (en) Pharmaceutical compositions containing irbesartan
US6117451A (en) Direct compression metformin hydrochloride tablets
CA2319201C (en) Celecoxib compositions
AU737738B2 (en) Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient
JP2003231634A (ja) バルサルタンの固体経口剤形
US10071059B2 (en) Co-processed tablet excipient composition its preparation and use
WO2008057266A2 (en) Dry granulation binders, products, and use thereof
LV12731B (en) FORMULA FOR ORAL MEDICINAL PRODUCTS
RU2174837C2 (ru) Быстрораспадающаяся готовая препаративная форма трамадола или соли трамадола
EP1994926B9 (en) Valsartan formulations
EP2496261B1 (en) Microcrystalline cellulose and calcium phosphate compositions useful as pharmaceutical excipients
JP2003531153A (ja) シタロプラムを含有する薬学的調合物
BG108034A (bg) Фармацевтичен състав, съдържащ циталопрам
EA036288B1 (ru) Фармацевтические лекарственные формы
FI103179B (fi) Menetelmä muotoiltujen, puristettujen, hidastetusti vapauttavien annos teluyksiköiden valmistamiseksi
JPH08310969A (ja) 固形薬品組成物及びその製造方法
RU2463039C2 (ru) Эсциталопрам и твердая фармацевтическая композиция, его содержащая
EP3875077B1 (en) Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
EP3511001B1 (en) Pirfenidone-containing tablet and capsule formulation
JP2022540170A (ja) 医薬調製物
JP2000516601A (ja) 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物
EP0975337B1 (en) Fast release compressed tablet of flurbiprofen
AU2002216944A1 (en) Pharmaceutical composition containing citalopram
KR20090052944A (ko) 이르베사르탄을 함유하는 제약 조성물
EP2405899A2 (en) Valsartan formulations