SK9912003A3 - Pharmaceutical composition containing citalopram - Google Patents

Pharmaceutical composition containing citalopram Download PDF

Info

Publication number
SK9912003A3
SK9912003A3 SK991-2003A SK9912003A SK9912003A3 SK 9912003 A3 SK9912003 A3 SK 9912003A3 SK 9912003 A SK9912003 A SK 9912003A SK 9912003 A3 SK9912003 A3 SK 9912003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
citalopram
active ingredient
unit dosage
granulate
dosage form
Prior art date
Application number
SK991-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Ken Liljegren
Per Holm
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of SK9912003A3 publication Critical patent/SK9912003A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Tuhá jednotková dávková forma s obsahom citalopramu
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nového farmaceutického prostriedku s obsahom citalopramu, 1 -[3-(dimetylamino)propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu.
Doetraiši stav techniky
Citalopram je dobre známym antidepresívom, ktoré má nasledovný vzorec
Je to selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor spätného vychytávania serotonínu (5-hydroxytryptamínu, 5-HT), ktorý má na základe pôsobenia antidepresívne účinky.
Citalopram bol po prvý raz opísaný vDE 2 657 013, ktorý zodpovedá US 4 136 193. Táto patentová publikácia opisuje výrobu citalopramu jedným spôsobom a vyznačuje ďalší spôsob, ktorý možno použiť na výrobu citalopramu. Vyrobený citalopram sa izoloval v kryštalickej forme ako oxalát, hydrobromid a hydróchlorid. Okrem toho sa báza citalopramu získala ako olej (B. P. 175 C/0,03 mm Hg). Publikácia tiež uvádza spôsob výroby tabliet s obsahom solí citalopramu. Citalopram je na trhu vo forme hydrobromidu a hydrochloridu.
Výroba kryštalickej bázy citalopramu je opísaná v prihláške v konaní DK 2000 00402. Táto patentová prihláška opisuje výrobu kryštalickej bázy citalopramu a použitie kryštalickej bázy citalopramu ako medziproduktu pri purifikácii surového
-2hydrobromidu citalopramu na čistý hydrobromid citalopramu. Prihláška opisuje aj výrobu tabliet s obsahom bázy citalopramu.
Citalopram je na trhu v mnohých krajinách vo forme tabliet vyrobených kompresiou vlhkého granulátu hydrobromidu citalopramu, laktózy a ďalších pomocných látok.
Je dobre známe, že výroba tabliet s reprodukovateľným zložením si vyžaduje, aby všetky suché zložky mali dobré vlastnosti toku. V prípadoch, kde má účinná zložka dobré vlastnosti toku, možno tablety vyrobiť priamou kompresiou zložiek. V mnohých prípadoch, kde je veľkosť častíc účinnej látky malá, je však účinná látka kohézna alebo má slabé vlastnosti toku.
Okrem toho, účinné látky s malou veľkosťou častíc zmiešané s pomocnými látkami s väčšou veľkosťou častíc budú bežne segregovať alebo sa počas tabletovacieho procesu nezmiešajú.
Problémy s malou veľkosťou častíc, slabou tekutosťou a segregáciou sa bežne vyriešia zväčšením veľkosti častíc účinnej látky, zvyčajne granuláciou účinnej zložky samej alebo v kombinácii s plnivom a/alebo inými bežnými zložkami tabliet.
Jedným z takýchto granulačných postupov je postup granulácie za vlhka. Použitím tohto spôsobu sa suché tuhé látky (účinné látky, plnivo, väzbové činidlo atď.) zmiešajú a navlhčia sa vodou alebo iným zvlhčovadlom (napr. alkoholom) a zhluky alebo granuly zväčšujú navlhčenými tuhými látkami. Zvlhčovanie masy pokračuje, kým sa nedosiahne požadovaná homogénna veľkosť častíc, kedy sa granulovaný produkt vysuší.
Alternatívou granulácie za vlhka je granulácia topením, ktorá je tiež známa ako „termoplastická“ granulácia, kde sa ako granulačné činidlo použije látka s nízkou teplotou topenia. Na začiatku sa suché tuhé látky zmiešajú a zohrievajú sa, kým sa väzbové činidlo nerozpustí. Akonáhle sa väzbové činidlo skvapalní a rozlieva sa na povrchu častíc, častice vzájomne priľnú a vytvoria granuly. Väzbové činidlo za chladenia tuhne a vytvára suchý granulovaný produkt.
Granulácia za vlhka, ako aj granulácia topením sú energeticky náročnými postupmi, ktoré si vyžadujú zložité a finančne náročné vybavenie, ako aj technickú zručnosť.
-3Výsledkom použitia spôsobu na výrobu hydrobromidu citalopramu je produkt s veľmi malou veľkosťou častíc približne 2 až 20 pm, ktorý obdobne ako iné produkty s veľmi malou veľkosťou častíc, má veľmi slabé vlastnosti toku. Preto kvôli dosiahnutiu primeraného dávkovania citalopramu počas tabletovania sa považuje za nevyhnutné vyrobiť granulát citalopramu s väčšou veľkosťou častíc a lepšími vlastnosťami toku.
Tabletový citalopram, ktorý je na trhu, je tabletou vyrobenou vysušením fluidnej vrstvy granulovaného hydrobromidu citalopramu a rôznych pomocných látok.
Tretím spôsobom zväčšenia častíc je valcové lisovanie, kde sa zväčšenie dosiahne mechanicky. Použitím tohto spôsobu sa tuhé látky komprimujú medzi dvoma valcami, čo vyústi do platne, ktorá sa následne rozdrví na granulát mechanickým spôsobom, akým je rotačné zomletie a kmitavé preosievanie.
Integrácia granulácie do jedného prístroja vo valcovom lise má za následok to, že proces je ťažko regulovateľný a vedie k veľmi veľkej až dokonca bimodálnej distribúcii veľkosti častíc. Rozsiahle alebo bimodálne rozdelenie veľkosti častíc bude mať často vedľajšie účinky, ako sú slabé vlastnosti toku, zhlukovanie, slabá zmiešateľnosť, a pod. čo oslabuje neskoršie štádiá tvorby farmaceutický prijateľnej tuhej jednotkovej dávkovej formy s konštantným zložením.
Vzhľadom na skutočnosť, že valcové lisovanie si vyžaduje menej krokov výroby, je menej časovo náročné a lacnejšie ako spôsoby výroby zahŕňajúce granuláciu za vlhka alebo topením, je tu požiadavka na spôsob výroby hydrobromidu citalopramu valcovým lisovaním.
Problémy, ktoré doposiaľ prekážali lisovaniu tabliet citalopramu valcovaním ’ 1 i sa teraz prekonali. ,
Prekvapujúco sa zistilo, že granulát vyrobený lisovaním v zásade nezriedeného citalopramu valcovaním so strednou veľkosťou častíc porovnateľnou so strednou veľkosťou plniva je vhodný na výrobu lisovaných tabliet napriek rozsiahlej alebo bimodálnej distribúcii veľkosti častíc granulátu.
Podobne prekvapujúco sa zistilo, že granulát vyrobený valcovým lisovaním citalopramu zmiešaný so všetkými pomocnými látkami do konečného prostriedku
-4okrem malého množstva klzného činidla je vhodný na výrobu komprimovaných tabliet napriek rozsiahlemu alebo bimodálnemu rozdeleniu veľkosti častíc granulátu.
S takýmto valcovo lisovaným granulátom možno dosiahnuť aj presné dávkovanie v kapsulách.
Cieľom predkladaného vynálezu je poskytnúť nový farmaceutický jednotkový dávkový farmaceutický prostriedok obsahujúci citalopram lisovaný valcovaním.
Druhým cieľom vynálezu je poskytnúť kapsulu obsahujúcu citalopram.
Tretím cieľom vynálezu je poskytnúť granulát lisovaný valcovaním s obsahom citalopramu.
Štvrtým cieľom vynálezu je poskytnúť spôsob na valcové lisovanie citalopramu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je teda tuhá jednotková dávková forma obsahujúca citalopram vyrobený valcovým lisovaním bázy citalopramu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, kde farmaceutický prijateľné látky môžu byť zmiešané s účinnou zložkou pred granuláciou a granulát valcovo lisovaný môže byť voliteľne zmiešaný s extragranulárnymi farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami, pričom uvedený granulát alebo zmes s extragranulárnymi pomocnými látkami sa komprimuje do tabliet alebo sa naplní do tuhej želatínovej kapsuly.
Ďalej vynález poskytuje:
granulát obsahujúci bázu citalopramu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, kde uvedený granulát sa formuje valcovým lisovaním prášku obsahujúceho bázu citalopramu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a voliteľne farmaceutický prijateľné pomocné látky, spôsob výroby granulátu obsahujúceho bázu citalopramu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, kde uvedený spôsob zahŕňa valcové lisovanie prášku s obsahom citalopramu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a voliteľne farmaceutický prijateľných pomocných látok.
Citalopram možno lisovať samostatne alebo voliteľne zmiešaním s malým množstvom klzného činidla, ako je stearan horečnatý, kvôli minimalizácii adhézie na
-5povrchy lisovacieho zariadenia. Potom sa granulát zmieša s extragranulámymi pomocnými látkami, aby vznikla zmes, ktorú možno lisovať do tabliet alebo možno ňou naplniť tvrdé želatínové kapsuly.
Iným spôsobom možno citalopram zmiešať so všetkými pomocnými látkami pred lisovaním alebo voliteľne všetky zložky s malým množstvom klzného činidla, ktoré sa pridá po zlisovaní. Preto granulát, voliteľne zmiešaný s klznou látkou je pripravený na tabletovanie alebo naplnenie do tvrdej želatínovej kapsuly. Všetky zložky sú „uzamknuté“ v granule a nemôžu sa oddeľovať.
Valcové lisovanie citalopramu a voliteľne farmaceutický prijateľných pomocných látok do granulátu, ktorý možno použiť na výrobu farmaceutický prijateľných tuhých jednotkových dávkových foriem, má veľkú výhodu v tom, že sa zabráni granulácii za vlhka alebo topením, ktoré vyžadujú krok zohrievania alebo sušenia náročný na čas.
Tu použitý výraz „rozdelenie veľkosti častíc“ predstavuje rozdelenie rovnakých sférických priemerov, ako sa určilo laserovou difrakciou v zariadení Sympatec Helos. Rozdelenie veľkosti častíc pre plnivá a nezlisovaný citalopram sa určí pri disperznom tlaku 0,1 MPa (1 bar), rozdelenia veľkosti častíc pre zlisované granuláty sa stanovia pri disperznom tlaku 0,02 MPa (0,2 barov), aby sa zabránilo dezagregácii granúl, čo vedie k pochybným výsledkom. „Stredná veľkosť častíc“ zodpovedajúco predstavuje stred uvedeného rozdelenia častíc.
Preto sa vynález v jednom uskutočnení týka tablety vyrobenej stlačením zmesi bázy citalopramu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľných pomocných látok valcových lisovaných.
V ďalšom uskutočnení sa predkladaný vynález týka kapsuly vyrobenej naplnením bázy citalopramu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľných pomocných látok valcovým lisovaných do tvrdej želatínovej kapsuly.
Tok, zhlukovanie a vlastnosti oddeľovania a teda vhodnosť granulátov na komprimovanie do tabliet alebo naplnenie do tvrdých želatínových kapsúl závisí, okrem iného, od distribúcie veľkosti častíc.
Výhodne tuhé jednotkové dávkové formy podľa vynálezu neobsahujú väzbové činidlo.
-6Tuhá jednotková dávková forma podľa vynálezu môže obsahovať 2 až 60 % hmotn. účinnej zložky prepočítanej na bázu citalopramu, výhodne 10 až 40 % hmotn. účinnej zložky prepočítanej na bázu citalopramu a ešte výhodnejšie 15 až 25 % hmotn. účinnej zložky prepočítanej na bázu citalopramu. Vhodne obsahuje tuhá jednotková dávková forma podľa vynálezu 20 % hmotn. účinnej látky prepočítanej na bázu citalopramu.
V jednom výhodnom uskutočnení sa predkladaný vynález týka tuhej jednotkovej dávkovej formy, kde účinnou zložkou je hydrobromid citalopramu alebo hydrochlorid citalopramu. Výhodnou účinnou zložkou v tuhej jednotkovej dávkovej forme podľa vynálezu je hydrobromid citalopramu.
V ďalšom výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sa predkladaný vynález týka tuhej jednotkovej dávkovej formy, kde účinnou zložkou je báza citalopramu.
Tuhá jednotková dávková forma podľa vynálezu môže obsahovať plnivo, ktoré je vybrané z laktózy alebo iných cukrov, napr. manitolu, dextrózy a sacharózy, fosfátov vápnika (dvojsýtnych, trojsýtnych, hydrátov i bezvodých), škrobu, modifikovaných škrobov, mikrokryštalickej celulózy, síranu vápenatého a/alebo uhličitanu vápenatého. Vo výhodnom uskutočnení tuhá jednotková dávková forma podľa vynálezu neobsahuje laktózu.
Vhodným plnivom je mikrokryštalická celulóza, ako napr. SMCC90, vyrábaná Penwest Pharmaceuticals alebo Avicel PH 200 alebo Avicel PH 101 vyrábaný FMC Corporation.
Okrem účinnej látky a plniva tuhé jednotkové dávkové formy môžu obsahovať rôzne bežné pomocné látky, ako sú dezintegračné činidlá a voliteľne malé množstvá lubrikantov, farbív a sladidiel.
Lubrikantami použitými podľa vynálezu môžu byť vhodne jeden alebo viaceré nasledovné stearany kovov (horčíka, vápnika, sodíka), kyselina steárová, vosk, hydrogenovaný rastlinný olej, mastenec a koloidný oxid kremičitý.
Vhodným lubrikantom je stearan horečnatý alebo stearan vápenatý.
Dezintegračné činidlá zahŕňajú glykolát škrobu, kroskarmelózu, krospovidón, nízko substituovanú hydroxypropylcelulózu, modifikovaný obilný škrob, predželatinizovaný škrob a prírodný škrob.
-7Granulát s obsahom účinnej zložky má po zlisovaní výhodne strednú veľkosť častíc najmenej 40 μπι, výhodnejšie v rozsahu 40 až 250 pm, ešte výhodnejšie v rozsahu 45 až 200 pm a najvýhodnejšie v rozsahu 50 až 180 pm.
Účinná zložka je pred zlisovaním vo forme prášku, ktorý má výhodne strednú veľkosť častíc menšiu ako 20 pm a výhodnejšie menej ako 15 pm.
Tuhú farmaceutickú jednotkovú dávkovú formu podľa vynálezu možno vyrobiť bežnými spôsobmi za použitia tabletovacieho lisu so schopnosťou núteného napĺňania.
Naplnenú tvrdú želatínovú kapsulu podľa vynálezu možno vyrobiť bežnými spôsobmi za použitia plniča kapsúl vhodného na plnenie práškov.
Kryštály alebo farmaceutický prijateľnú soľ citalopramu použité v jednom uskutočnení vynálezu možno vyrobiť podľa spôsobov opísaných v US 4 136 193.
Kryštály bázy citalopramu použitej v jednom uskutočnení vynálezu možno vyrobiť podľa spôsobov opísaných v žiadosti DK 2000 00402.
Vynález je ďalej ilustrovaný pomocou príkladov. Tieto príklady slúžia iba na ilustráciu vynálezu a nemožno ich považovať za limitujúce.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Lisovanie hydrobromidu citalopramu
Hydrobromid citalopramu (8000 g) sa zmiešal so stearanom horečnatým (80 g) bežným miešaním. Zmes sa lisovala v Alexanderwerk WP120 x 40 V valcovacom lise.
Parametre na lisovanie sa stanovili nasledovne:
Rýchlosť valca: 8 otáčok/minútu
Tlak valca: 6,5 kN/cm2 (7 MPa (70 barov))
Rýchlosť razidla: 35 úderov/minútu
Tok produktu: 14 kg/h
Sitá: 2,0 mm a 0,8 mm
Vákuum: zapnuté
-8Výsledný granulát predstavuje intragranulárnu fázu v následnom tabletovaní v príklade 3. Granulát mal nasledovné vlastnosti:
Objemová hustota: 0,40 g/ml
Hustota po strasení (1250 strasení): 0,52 g/ml
Tekutosť cez 15 mm otvor: 5,3 g/s
Rozdelenia veľkosti častíc pre hydrobromid citalopramu použitého ako náplň ako aj výsledný granulát sú uvedené v tab. 1.
Príklad 2
Lisovanie všetkých zložiek s výnimkou stearanu horečnatého
Hydrobromid citalopramu (3740 g), Kollidon VA64 (748 g) ako väzbové činidlo aAvicel PH 101 (14209 g) ako plnivo sa bežne zmiešali. Zmes sa lisovala v Alexanderwerk WP120 x 40 V valcovom lise.
Parametre na lisovanie sa stanovili nasledovne:
Rýchlosť valca: 6 otáčok/minútu
Tlak valca: 7,8 kN/cm2 (9 MPa (90 barov))
Rýchlosť razidla: 45 úderov/minútu
Tok produktu: 65 kg/h
Sitá: 2,0 mm a 0,8 mm (100 a 70 trasení/minútu)
Vákuum: zapnuté
Výsledný granulát predstavuje intragranulárnu fázu v následnom tabletovaní v príklade 4. Granulát mal nasledovné vlastnosti:
Objemová hustota: 0,55 g/ml
Hustota po strasení (1250 strasení): 0,75 g/ml
Rozdelenia veľkosti častíc pre náplne ako aj výsledný granulát sú uvedené v tab. 1.
Tabuľka 1
Rozdelenie veľkosti častíc (Sympatec Helos) pre kryštály hydrobromidu citalopramu (náplne na lisovanie); lisovaný produkt, príklady 1 a 2; a pomocné látky, Kollidon VA 64, Avicel PH 101 a ProSolv SCMC90
Kvantil % Citalopram Hbr (pm) Príklad 1 (pm) Príklad 2 (pm) Kollidon VA64 (pm) Avicel PH 101 (pm) ProSolv SCMC90 (pm)
95 97,0 737 712 — 178 280
90 72,3 652 598 148 149 232
50 14,0 169 71,4 63,3 68,5 114
10 1.2 6,3 12,0 18,5 23,4 32,1
Príklad 3
Tabletovanie zlisovaného hydrobromidu citalopramu zmiešaného s extragranulárnymi pomocnými látkami
Zlisovaný produkt (5800 g) z príkladu 1 sa zmiešal so skremenenou mikrokryštalickou celulózou (ProSolv SMCC90) (22765 g) ako plnivom v Bohlovom PTM 200 (100 I) miešači počas 3 min pri 7 otáčkach/minútu. Pridal sa stearan horečnatý (144 g) ako extra klzná látka a miešanie pokračovalo 30 sekúnd.
kg vyššie uvedenej zmesi sa tabletovalo vo Fette P 1200 tabletovacom lise pri rýchlostiach 50 000 až 125 000 tabliet/h. Granulát sa naplnil pomocou núteného plniča. Hmotnosť jadra tablety bola 125 mg, čo zodpovedalo sile tablety ekvivalentnej 20 mg bázy citalopramu.
Počas tabletovania sa vzorky vyberali pri každých 500 g granulátu, čo zodpovedalo 4000 tabletám. Tabletovanie sa skončilo po výrobe 184 000 tabliet.
Dve tablety z každej vzorky sa hodnotili pomocou validizovanej metódy za použitia UV-absorpcie vo vodnom roztoku, takto sa analyzovalo 92 tabliet. Relatívna štandardná odchýlka obsahu citalopramu bola 4,4 %.
Príklad 4
Tabletovanie zlisovanej zmesi hydrobromidu citalopramu, Kollidonu VA64 a Avicelu PH 101 s extragranulárnym stearanom horečnatým
-10Granulát z príkladu 2 sa zmiešal so stearanom horečnatým ako klznou látkou. Miešanie sa uskutočnilo v Bohle PTM 200 (100 I) miešači počas 30 sekúnd pri 7 otáčkach/minútu.
Tabuľka 2
Zloženie tabliet
Intragranulárna fáza % intragranulár. g množstvo % na tabletu mg na tabletu
Citalopram HBr 20,0 % 3740 19,9 % 25,0
Kollidon VA65 4,0 % 748 4,0 % 5,0
Avicel PH 101 76,0 % 14209 75,6 % 95,0
Extragranulárna fáza
Stearan horečnatý 0,5 % 90 0,5 % 0,6
kg vyššie uvedenej zmesi sa tabletovalo vo Fette P 1200 tabletovacom lise pri rýchlostiach 50 000 až 125 000 tabliet/h. Granulát sa naplnil pomocou núteného plniča. Hmotnosť jadra tablety bola 125 mg, čo zodpovedalo sile tablety ekvivalentnej 20 mg bázy citalopramu.
Počas tabletovania sa vzorky vyberali pri každých 500 g granulátu, čo zodpovedalo 4000 tabletám. Tabletovanie sa skončilo po výrobe 124 000 tabliet.
Dve tablety z každej vzorky sa hodnotili pomocou validizovanej metódy za použitia UV-absorpcie vo vodnom roztoku, takto sa analyzovalo 92 tabliet. Relatívna štandardná odchýlka obsahu citalopramu bola 1,2 %.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tuhá jednotková dávková forma s obsahom citalopramu, vyznačujúca sa t ý m, že sa vyrába spôsobom zahŕňajúcim krok, kedy sa báza citalopramu alebo farmaceutický prijateľná soľ a voliteľne farmaceutický prijateľné pomocné látky valcovo zlisujú.
  2. 2. Tuhá jednotková dávková forma podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m, že účinná zložka je:
    a) v zásade nezriedená pri kroku valcového lisovania; alebo
    b) zmiešaná v podstate so všetkými pomocnými látkami pri kroku valcového lisovania.
  3. 3. Tuhá jednotková dávková forma podľa nárokov 1 a 2, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje 2 až 60 % hmotn. účinnej zložky prepočítanej na bázu citalopramu, výhodne 10 až 40 % hmotn. účinnej zložky prepočítanej na bázu citalopramu a ešte výhodnejšie 15 až 25 % hmotn. účinnej zložky prepočítanej na bázu citalopramu.
  4. 4. Tuhá jednotková dávková forma podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa t ý m, že granulát s obsahom účinnej zložky má výhodne po zlisovaní strednú veľkosť častíc najmenej 40, výhodne v rozsahu 40 až 250 pm, ešte výhodnejšie v rozsahu 45 až 200 pm a najvýhodnejšie v rozsahu 50 až 180 pm.
  5. 5. Tuhá jednotková dávková forma podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa t ý m, že účinnou zložkou je hydrobromid citalopramu alebo hydrochlorid citalopramu.
SK991-2003A 2001-01-05 2002-01-03 Pharmaceutical composition containing citalopram SK9912003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200100016 2001-01-05
PCT/DK2002/000003 WO2002053133A1 (en) 2001-01-05 2002-01-03 Pharmaceutical composition containing citalopram

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9912003A3 true SK9912003A3 (en) 2003-12-02

Family

ID=8159961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK991-2003A SK9912003A3 (en) 2001-01-05 2002-01-03 Pharmaceutical composition containing citalopram

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20040058989A1 (sk)
EP (1) EP1351667A1 (sk)
JP (1) JP2004517111A (sk)
KR (1) KR20030070088A (sk)
CN (1) CN1484523A (sk)
AU (1) AU2001100195B4 (sk)
BG (1) BG108034A (sk)
BR (1) BR0206272A (sk)
CA (1) CA2358356A1 (sk)
CZ (1) CZ20032119A3 (sk)
EA (1) EA005596B1 (sk)
HR (1) HRP20030546A2 (sk)
HU (1) HUP0302531A3 (sk)
IL (1) IL156547A0 (sk)
IS (1) IS6857A (sk)
MX (1) MXPA03005965A (sk)
NO (1) NO20033073D0 (sk)
PL (1) PL362358A1 (sk)
SK (1) SK9912003A3 (sk)
WO (1) WO2002053133A1 (sk)
YU (1) YU54503A (sk)
ZA (1) ZA200304860B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2406592C (en) * 2002-10-04 2003-09-30 Duchesnay Inc. Method of preparing pharmaceutical dosage forms containing multiple active ingredients
AU2004222339A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-30 Nirmal Mulye A process for preparing sustained release tablets
HU227491B1 (en) * 2003-11-25 2011-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Tablet containing citalopram hydrogen bromide
WO2006123243A2 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Aurobindo Pharma Limited Pharmaceutical dosage forms comprising escitalopram in form of granules
CN100353939C (zh) * 2006-01-05 2007-12-12 昆明积大制药有限公司 含西酞普兰和环糊精的抗抑郁口服药用组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1358915A (en) * 1971-09-13 1974-07-03 Merck & Co Inc Directly compressed tablet and composition therefor
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
US6977306B2 (en) * 2000-05-02 2005-12-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof
CA2353693C (en) * 2000-08-10 2003-07-22 H. Lundbeck A/S Pharmaceutical composition containing citalopram

Also Published As

Publication number Publication date
NO20033073L (no) 2003-07-04
EA200300768A1 (ru) 2003-10-30
HUP0302531A3 (en) 2007-06-28
PL362358A1 (en) 2004-10-18
IL156547A0 (en) 2004-01-04
CA2358356A1 (en) 2002-01-20
BR0206272A (pt) 2003-12-30
AU2001100195A4 (en) 2001-08-16
WO2002053133A1 (en) 2002-07-11
AU2001100195B4 (en) 2001-12-20
HRP20030546A2 (en) 2005-06-30
EP1351667A1 (en) 2003-10-15
US20040058989A1 (en) 2004-03-25
CN1484523A (zh) 2004-03-24
HUP0302531A2 (hu) 2003-11-28
ZA200304860B (en) 2004-06-30
BG108034A (bg) 2005-02-28
KR20030070088A (ko) 2003-08-27
CZ20032119A3 (en) 2004-03-17
EA005596B1 (ru) 2005-04-28
IS6857A (is) 2003-06-23
YU54503A (sh) 2006-05-25
NO20033073D0 (no) 2003-07-04
JP2004517111A (ja) 2004-06-10
MXPA03005965A (es) 2003-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5192568B2 (ja) エスシタロプラムを含む結晶性組成物
US10071059B2 (en) Co-processed tablet excipient composition its preparation and use
EP2496261B1 (en) Microcrystalline cellulose and calcium phosphate compositions useful as pharmaceutical excipients
AU2001100198B4 (en) Pharmaceutical composition containing citalopram
SK9912003A3 (en) Pharmaceutical composition containing citalopram
EP2086509A1 (en) Escitalopram and solid pharmaceutical composition comprising the same
AU2002216944A1 (en) Pharmaceutical composition containing citalopram
US20030109577A1 (en) Pharmaceutical composition containing citalopram
RU2289422C2 (ru) Фармацевтическая композиция на основе ноопепта
JPH03167122A (ja) 塩酸ベラパミルを含有する固体医薬品の製法及び固体医薬品
EP1694321A1 (en) Tablets of citalopram hydrobromide
GB2376233A (en) Crystals of a pharmaceutically acceptable salt of citalopram wherein the median particle size of the crystals is at least 40 microns
SK285964B6 (sk) Liečivý prípravok obsahujúci fexofenadín hydrochlorid a spôsob jeho prípravy
ZA200300561B (en) Pharmaceutical composition containing citalopram.

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure