CN100353939C - 含西酞普兰和环糊精的抗抑郁口服药用组合物 - Google Patents
含西酞普兰和环糊精的抗抑郁口服药用组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及包含由西酞普兰、其旋光异构体或它们的可药用盐与环糊精形成的包合物的口服药用组合物，该口服药用组合物可为多种剂型，如咀嚼片、分散片、口腔崩解片或颗粒剂。本发明的口服药用组合物掩盖了西酞普兰的苦味，提高了用药顺应性，同时还提高了药效，具有更理想的治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗抑郁的口服药用组合物，尤其涉及包含由西酞普兰、其旋光异构体或它们的可药用盐与环糊精形成的包合物的口服药用组合物。
背景技术
抗抑郁药是一类主要治疗情绪低落、心情郁郁寡欢、悲观、消极的药物，用药后可以使情绪振奋，增强思维能力及使精力好转。
西酞普兰(citalopram)为作用于中枢神经系统的抗抑郁药，其抗抑郁作用是通过抑制中枢神经系统中的5-羟色胺能神经元对5-羟色胺的回摄，回摄减少导致神经细胞外5-羟色胺神经递质浓度升高，从而增强了5-羟色胺能系统的活性达到抗抑郁的作用效果。西酞普兰具有肯定的抗抑郁作用，且不影响认知和精神运动性行为，尤其适用于躯体疾病伴发抑郁且需多种药物合用者，如中风后抑郁。它对焦虑症、惊恐障碍也有较好治疗效果，还可做为治疗慢性疼痛辅助药。
迄今为止含这类化合物的市售口服药用组合物仅仅是传统剂型，如包衣片剂，它只能通过吞咽的方式服用。现在患抑郁症的老年人逐渐增多，而有相当数量的老年人存在吞咽药片困难的问题，同时这种传统的服药方式也会造成对患者心理的负面影响。若制成口味较佳的口服剂型，如咀嚼片等，不但能解决老年患者吞服困难的问题，也可消除对患者心理的负面影响，提高用药顺应性。但这类化合物味道极苦，用直接加入矫味矫臭剂的方法不能掩盖其苦味，对于这种极苦的药物，目前常用的掩味方法为药物与离子交换树脂形成复合物或粉末包衣法。本发明人在实验中发现该类药与离子交换树脂进行离子交换后，其杂质明显增多，这是因为西酞普兰以游离碱的形式存在时稳定性大大降低；而另一方法粉末包衣法对设备及操作人员均要求较高，增加了生产成本。
因此，采用使药物稳定、低生产成本并能有效掩盖苦味的技术成为本发明要解决的问题。
发明内容
为了解决上述问题，本发明人进行了大量试验，发现采用环糊精包合技术，能够明显掩盖西酞普兰的苦味。该制备方法不但操作简便，易于工业化生产，而且在掩盖药物苦味的同时还提高了药效，取得了更理想的治疗效果，且包合后的包合物还可进一步制成各种剂型，如咀嚼片、分散片、口腔崩解片或颗粒剂。
本发明的目的在于提供一种能掩盖苦味的西酞普兰口服药用组合物，该西酞普兰口服药用组合物由西酞普兰、其旋光异构体或它们的药用盐与环糊精形成的包合物以及药用辅料组成。本发明的口服药用组合物的形式可为咀嚼片、分散片、口腔崩解片或颗粒剂。
本发明的口服药用组合物为颗粒剂时，该组合物包含占组合物总重的重量百分含量的下列组分：
1)环糊精与西酞普兰、其旋光异构体或它们的可药用盐形成的包合物10-60％；
2)稀释剂：30-80％；
3)润湿剂或粘合剂：1-15％；
4)甜味剂0.1-5％；
5)香精：0.1-5％；
根据剂型需要，如为咀嚼片时，可进一步加入：
6)润滑剂：0.1-5％。
根据剂型需要，如为分散片或口腔崩解片时，还可更进一步地加入：
7)崩解剂或膨胀剂：3-15％。
如果需要，本发明的口服组合物还可进一步包括8)助流剂：0.1-5％。
本发明的口服药物组合物的各组分的重量含量优选如下：包合物的含量为20-50％；稀释剂的含量为40-70％；甜味剂的含量为0.2-3％；香精的含量为0.2-2％；润湿剂或粘合剂的含量为2-8％；崩解剂或膨胀剂的含量为：4-10％；润滑剂的含量为0.5-2％；助流剂的含量为0.5-2％。
本发明的口服药用组合物中的活性成分选自西酞普兰、其旋光异构体或它们的药用盐。西酞普兰的药用盐可为氢溴酸盐或盐酸盐，旋光异构体可为左旋体艾司西酞普兰(escitalopram)，左旋体的药用盐可为草酸盐。这些活性物质只微溶于水，并且味道极苦，本发明将它们与环糊精制成包合物，不仅掩盖了药物的不良味道，而且还提高了药物的溶解度和药效。
环糊精为环状低聚糖化合物，能将一些物质包合入其环状结构中，形成“分子微囊”，其外部结构的亲水性可提高药物的溶解性及疗效。本发明所述的环糊精选自α、β或γ环糊精和它们的烷基或羟烷基衍生物，优选使用的环糊精为七(2，6-二-O-甲基)-β-环糊精(通常缩写为DIMEB)、随机甲基化的β-环糊精(通常缩写为RAMEB)和羟丙基-β-环糊精(通常缩写为HPβCD)；更优选为β-环糊精。
在本发明口服药用组合物的包合物中，环糊精与活性物质西酞普兰、其旋光异构体或它们的药用盐的摩尔比为1∶1-4∶1，优选的摩尔比为2∶1，在此条件下包合率为80％以上。
在制备各剂型时，可预先制备活性物质和环糊精的包合物，然后再根据各种剂型的需要，分别添加所需辅料进行制备。
制备包合物的方法有多种，如饱和溶液法或加液研磨法。经试验证明，本发明更适用的包合方法是饱和溶液法。通过试验摸索，本发明得到较佳包合条件，该包合条件利于得到较佳包合率的包合物。
本发明所用的赋形剂根据具体口服剂型如咀嚼片、分散片、口腔崩解片、颗粒剂的不同而不同。本发明的口服组合物可采用的赋形剂为：稀释剂如淀粉及其衍生物、无机盐(硫酸钙、磷酸氢钙等)、多元醇(如甘露醇、山梨醇、木糖醇和蔗糖等)；崩解剂或膨胀剂如纤维素及其衍生物、交联聚乙烯吡咯烷酮等；润湿剂或粘合剂(如水、水与乙醇的混合物、纤维素衍生物的溶液等)；润滑剂如硬脂酸及其盐、聚乙二醇等；助流剂如微粉硅胶、滑石粉等，以及甜味剂、色素等。本发明优选的稀释剂为多元醇类，因其有较佳的味觉和口感；优选的崩解剂或膨胀剂为低取代羟丙基纤维素；优选的润湿剂或粘合剂为水；优选的润滑剂为硬脂酸镁；优选的助流剂为微粉硅胶；优选的甜味剂为阿司巴甜。
具体实施方式
以下实施例用于对本发明进行举例说明，并无意于限定本发明的范围。其中在比较实施例1中，采用直接添加矫味矫臭剂的方法，掩盖苦味效果不理想，在比较实施例2中，采用离子交换技术，药物的稳定性大大降低，而在实施例中采用环糊精包合工艺均取得了较为理想的效果。
比较实施例1：
氢溴酸西酞普兰12.5g、甘露醇100g、微晶纤维素25g、糖精钠0.5g、阿斯巴甜8g、薄荷香精1g、草莓香精1g、硬脂酸镁2g。
常规方法制成每片含氢溴酸西酞普兰12.5mg的片剂，此片剂苦味和甜味均较重，口感不好。
比较实施例2：
在容器中加入氢溴酸西酞普兰2g，732型阳离子交换树脂2g，水100ml，于60℃搅拌2小时，过滤出药树脂，50℃干燥。
将此药树脂在40℃温度下放置10天，用高效液相法检测其杂质，结果杂质从开始的0.13％增加到1.27％，而原料在同样条件下杂质基本不增多，说明其稳定性大大降低。
实施例1：苦味测试
把β环糊精加入到2mg/ml氢溴酸西酞普兰溶液中，使β环糊精与氢溴酸西酞普兰的摩尔比为0、0.5、1.0、2.0、3.0，对7人进行溶液苦味的测试，结果如下：
摩尔比(βCD/氢溴酸西酞普兰) 0 0.5 1.0 2.0 3.0
很弱的苦味 0 0 3 7 7
较强的苦味 0 2 4 0 0
强苦味 7 5 0 0 0
当β环糊精加到氢溴酸西酞普兰溶液中时，随着环糊精量的增加，溶液的苦味减弱，当环糊精与西酞普兰的摩尔比达到2∶1时，苦味减弱非常显著。
实施例2：溶解性试验
在环糊精存在下，疏水性分子的水溶性增大，溶解速率和活性物质的溶解量均增加，因此水溶性的变化是证明包合配合物形成的常用方法。
制备三种溶液A、B、C，其中A为在50ml水中加入2g氢溴酸西酞普兰；B为在50ml水中加入5.6g β-环糊精；C为在50ml水中加入2g氢溴酸西酞普兰和5.6g β-环糊精。将三种溶液同时搅拌至达到平衡状态，可以观察到A、B中物质不能全部溶解，而C中溶液已澄清。此现象说明有包合物形成，活性物质和环糊精的溶解度都增加了。
实施例3：包合率试验
选择三因素三水平，经以下正交试验确定最佳包合工艺(考虑到生产实际情况，以包合率为考查目标)，本试验采用的活性物质为氢溴酸西酞普兰，环糊精为β-环糊精：
包合率＝包合物中含药量/投药量×100％
包合物三因素三水平表
A：药物与环糊精的分子比
B：搅拌温度
C：搅拌时间
L9(34)正交表及考察结果
| 试验号 | A | B | C | (e) | 包合率(％) | |
| 123456789 | 111222333 | 123123123 | 123231312 | 123312231 | 47.583.852.460.274.645.732.553.264.0 | |
| K1K2K3R | 183.7180.5149.734.0 | 140.2211.6162.171.4 | 146.4208.0159.561.6 | 186.1162.0165.824.1 | ||
由R值大小可知，各因素对包合率的影响大小为B＞A＞C，最佳包合工艺为：A1B2C2，即分子比为1∶2，包合温度(搅拌温度)为50℃，包合时间(搅拌时间)为60分钟，此条件下包合率为83.8％。
实施例4：氢溴酸西酞普兰咀嚼片的制备
在容器中加入氢溴酸西酞普兰12.5g，β环糊精105g(与活性物质的分子比为3∶1)和水60ml，于60℃恒温搅拌30分钟，干燥得包合物。将此包合物与山梨醇45g、阿斯巴甜3g，混合均匀，用30％乙醇制粒，60℃干燥，16目筛整粒后加入橘子香精2g、硬脂酸镁2g，压片即得。
实施例5：氢溴酸西酞普兰咀嚼片的制备
在容器中加入氢溴酸西酞普兰12.5g，2，6-二甲基β环糊精36g(与活性物质的分子比为1∶1)和水50ml，于60℃恒温搅拌30分钟，干燥得包合物。将此包合物与甘露醇100g、阿司巴甜5g混合均匀，用50％乙醇制粒，60℃干燥，16目筛整粒后加入微粉硅胶3g、草莓香精2g、硬脂酸镁2g，压片即得。
实施例6：氢溴酸西酞普兰咀嚼片的制备
在容器中加入氢溴酸西酞普兰12.5g，β环糊精70g(与活性物质的分子比为2∶1)和水40ml，于50℃恒温搅拌1小时，干燥得包合物。将此包合物与甘露醇100g、阿司巴甜5g混合均匀，用30％乙醇制粒，60℃干燥，16目筛整粒后加入微粉硅胶2g、草莓香精2g、硬脂酸镁2g，压片即得。
实施例7：氢溴酸西酞普兰咀嚼片的制备
在容器中加入2，6-二甲基β环糊精36g和水40ml，充分研磨成糊状，然后加入氢溴酸西酞普兰12.5g(与环糊精的分子比为1∶1)，再次研磨至糊状，加入微晶纤维素100g，阿司巴甜4g，用水制粒，60℃干燥，16目筛整粒后加入硬脂酸镁1g，压片即得。
实施例8：氢溴酸西酞普兰咀嚼片的制备
在容器中加入氢溴酸西酞普兰12.5g，2，6-二甲基β环糊精36g(与活性物质的分子比为1∶1)和水50ml，于60℃恒温搅拌30分钟，干燥得包合物。加入微晶纤维素20g，阿斯巴甜2g，用20％乙醇制粒，60℃干燥，16目筛整粒后加入草莓香精2g，硬脂酸镁1g，压片即得。
实施例9：氢溴酸西酞普兰咀嚼片的制备
在容器中加入氢溴酸西酞普兰12.5g，羟丙基β环糊精95g(与药物分子比为2∶1)和水60ml，于50℃恒温搅拌1小时，干燥得包合物。加入微晶纤维素60g，阿斯巴甜3g，用30％乙醇制粒，60℃干燥，16目筛整粒后加入草莓香精2g，硬脂酸镁2g，压片即得。
实施例10：草酸艾司西酞普兰咀嚼片的制备
在容器中加入草酸艾司西酞普兰6.39g，羟丙基β环糊精72g(与活性物质的分子比为3∶1)和水50ml，于60℃恒温搅拌30分钟，干燥得包合物。将此包合物与山梨醇150g、阿司巴甜3g、微晶纤维素20g混合均匀，用水制粒，60℃干燥，16目筛整粒后加入草莓香精1g、硬脂酸镁1g，压片即得。
实施例11：草酸艾司西酞普兰咀嚼片的制备
在容器中加入草酸艾司西酞普兰6.39g，γ-环糊精80g(与药物分子比为4∶1)和水30ml，于60℃恒温搅拌30分钟，干燥得包合物。将此包合物与山梨醇60g、微晶纤维素10g、阿司巴甜4g混合均匀，用水制粒，60℃干燥，16目筛整粒后加入草莓香精2g、硬脂酸镁1g，压片即得。
实施例12：氢溴酸西酞普兰分散片的制备
在容器中加入氢溴酸西酞普兰12.5g，β环糊精105g(与活性物质的分子比为3∶1)和水60ml，于60℃恒温搅拌30分钟，干燥得包合物。将此包合物与微晶纤维素80g、低取代羟丙基纤维素10g，阿司巴甜4g混合均匀，用水制粒，60℃干燥，16目筛整粒后加入橘子香精2g、硬脂酸镁2g，压片即得。
实施例13：草酸艾司西酞普兰分散片的制备
在容器中加入草酸艾司西酞普兰6.39g，α环糊精45g(与活性物质的分子比为4∶1)和水60ml，于50℃恒温搅拌40分钟，干燥得包合物。将此包合物与微晶纤维素40g、交联聚乙烯吡硌烷酮5g混合均匀，用水制粒，60℃干燥，16目筛整粒后加入草莓香精2g、硬脂酸镁1g，压片即得。
实施例14：氢溴酸西酞普兰口腔崩解片的制备
在容器中加入氢溴酸西酞普兰12.5g，2，6-二甲基β环糊精36g(与活性物质的分子比为1∶1)和水50ml，于60℃恒温搅拌30分钟，干燥得包合物。将此包合物与微晶纤维素50g、交联聚乙烯吡咯烷酮8g，阿司巴甜4g混合均匀，用水制粒，60℃干燥，16目筛整粒后加入橘子香精2g、硬脂酸镁2g，压片即得。
实施例15：草酸艾司西酞普兰口腔崩解片的制备
在容器中加入草酸艾司西酞普兰仑6.39g，α环糊精15g(与活性物质的分子比为2∶1)和水30ml，于50℃恒温搅拌40分钟，干燥得包合物。将此包合物与山梨醇20g、微晶纤维素20g、交联聚乙烯吡硌烷酮5g、阿司巴甜4g混合均匀，用水制粒，60℃干燥，16目筛整粒后加入草莓香精2g、硬脂酸镁1g，压片即得。
实施例16：氢溴酸西酞普兰颗粒剂的制备
在容器中加入氢溴酸西酞普兰12.5g，羟丙基β环糊精95g(与药物分子比为2∶1)和水60ml，于50℃恒温搅拌1小时，干燥得包合物。将此包合物加入蔗糖40g、香精2g混匀，制粒、干燥后分装即得。
实施例17：草酸艾司西酞普兰颗粒剂的制备
在容器中加入羟丙基β环糊精25g和水30ml，充分研磨成糊状，然后加入草酸艾司西酞普兰6.39g，(与药物分子比为1∶1)，继续研磨至糊状，加入蔗糖25g、香精2g混匀，制粒、干燥后分装即得。
根据以上实施例制备的产品，经试验证明具有足够的保存稳定性，并且很好地掩盖了该药的苦味，提高了临床用药的顺应性，因此表明达到了本发明的目的。
Claims (9)
1.西酞普兰口服药用组合物，其特征在于，其包含占组合物总重量的以下含量的组分：
1)西酞普兰、其旋光异构体或它们的可药用盐与环糊精形成的包合物：20％-50％，
2)稀释剂：40％-70％，
3)润湿剂或粘合剂：2％-8％，
4)甜味剂：0.2％-3％，
5)香精：0.2％-2％；
所述组合物为颗粒剂；所述的包合物中，西酞普兰、其旋光异构体或它们的可药用盐与环糊精的摩尔比为1∶1-1∶4。
2.根据权利要求1所述的西酞普兰口服药用组合物，其特征在于，所述组合物为咀嚼片，其进一步包括：6)润滑剂：0.5％-2％。
3.根据权利要求2所述的西酞普兰口服药用组合物，其特征在于，所述组合物更进一步包括8)助流剂：0.5％-2％。
4.根据权利要求2所述的西酞普兰口服药用组合物，其特征在于，所述组合物为分散片或口腔崩解片，其更进一步包括：7)崩解剂或膨胀剂：4％-10％。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的西酞普兰口服药用组合物，其特征在于，作为组分1)的包合物中，西酞普兰、其旋光异构体或它们的可药用盐与环糊精的摩尔比为1∶2。
6.根据权利要求5所述的西酞普兰口服药用组合物，其特征在于，西酞普兰的药用盐为氢溴酸盐或盐酸盐，或旋光异构体为左旋体艾司西酞普兰，或左旋体的药用盐为草酸盐。
7.根据权利要求6所述的西酞普兰口服药用组合物，其特征在于，所述环糊精为七(2，6-二O-甲基)-β-环糊精、随机甲基化的β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或β-环糊精。
8.根据权利要求7所述的西酞普兰口服药用组合物，其特征在于，所述稀释剂为多元醇，和/或甜味剂为阿司巴甜，和/或润湿剂或粘合剂为水。
9.根据权利要求8所述的西酞普兰口服药用组合物，其特征在于，所述崩解剂或膨胀剂为低取代羟丙基纤维素，和/或润滑剂为硬脂酸镁，和/或助流剂为微粉硅胶。
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Legal Events
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 650106 M1-10-07 block, North Zone, national hi tech Development Zone, Yunnan, Kunming Patentee after: Kunming Jida Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 650106 M1-10-07 block, North Zone, national hi tech Development Zone, Yunnan, Kunming Patentee before: Kunming Jida Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20071212 Termination date: 20140105 |