KR20010024464A - 신속 용해성 고형 제제 - Google Patents

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KR20010024464A
KR20010024464A KR1020007003808A KR20007003808A KR20010024464A KR 20010024464 A KR20010024464 A KR 20010024464A KR 1020007003808 A KR1020007003808 A KR 1020007003808A KR 20007003808 A KR20007003808 A KR 20007003808A KR 20010024464 A KR20010024464 A KR 20010024464A
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오까다미노르
이께다야스오
오노겐지
구라즈미도시아끼
가사이슈이찌
이마모리가쯔미
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타이도 나오카타
에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤
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Abstract

본 발명은 구강 내부와 같은 수분이 한정된 복용 개소에서 신속하게 붕괴 및 용해되는 신속 용해성 고형 제제를 제공하는 것으로서, 그 한 가지 형태로는, 약물과, 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이하인 당류 및 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이상인 당류를, 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이하인 당류가 완전히 용해되지 않는 양의 물과 혼합한 후, 수분을 제거하여 얻어지는 신속 용해성 고형 제제이다. 또한, 다른 형태로는, 약물, 당류 및 폴리비닐피롤리돈을 유기 용매에 용해 및 분산시킨 후, 유기 용매를 제거하여 얻어지는 신속 용해성 고형 제제, 그리고 약물을, 당류의 수용액에 용해 및/또는 분산시키고 동결 건조시켜 얻어지는 신속 용해성 고형 제제이다.
이들 제제는, 구강내에서 급속히 용해되므로, 복용이 곤란한 환자, 고령자 및 유아가 복용하기 쉬우므로 컴플라이언스의 향상이 기대된다.

Description

신속 용해성 고형 제제 {QUICKLY SOLUBLE SOLID PREPARATIONS}
종래부터, 약제의 복용이 곤란한 환자, 고령자 또는 유아를 위하여, 복용하기 쉬운 약제로서, 구강내에서 신속하게 붕괴 및 용해되는 고형 제제의 개발이 추진되어 왔다. 예를 들어, 일본 공개 특허 공보 소53-44619 호, 소58-113124 호, 평3-56412 호 및 평3-86837 호, 및 일본 국내 단계 PCT 공개 공보 평9-502622 호의 각 공보에는, 동결 건조 기술을 사용한 고형 제제가 제안되어 있다. 또한, 일본 공개 특허 공보 평2-32014 호 또는 평5-271054 호에는, 습윤하게 한 제제 분말을 저압에서 가압 성형한 후에 건조시켜 얻어지는 습제 정제에 의한 고형 제제가 제안되어 있다.
그리고, 일본 공개 특허 공보 소58-194808 호, 일본 국내 단계 PCT 공개 공보 평6-502194 호, 일본 공개 특허 공보 평5-310558 호, 평8-99904 호, 평8-208520 호, 평8-208521 호, 평8-333243 호 및 평9-71523 호의 각 공보에는, 압축 성형에 의하여 구강내에서 용해 및 붕괴되는 고형 제제가 제안되어 있다. 또한, WO 93/12769 호에는, 약물과 젖당 및/또는 만니톨의 혼합 분말을 한천 수용액에 분산시키고, 주형에 충전시킨 후, 건조시킴으로써 얻어지는 고형 제제가 제안되어 있다.
그러나, 상기에서 제안되고 있는 종래의 각 제제는 아직 제제학적으로는 충분하다고 할 수 없는 것으로서, 여러 가지 문제점을 안고 있다. 예를 들어, 압축 성형을 하는 제조 방법에서는, 통상의 압축 성형에 의한 것뿐만 아니라, 습제 정제에 의한 제조 방법으로도 경도를 높일 수 있으나, 이 방법으로 얻어진 제제는 구강내에서의 용해 및 붕괴 시간이 길어지는 경우가 많다. 그리고, 때때로 물에 불용성인 붕괴제를 첨가할 필요가 있는 것도 있는데, 이때 구강내에서 용해된 경우에 복용감을 저해하는 경우도 많다. 또한, 천연물인 젤라틴 및 한천을 사용한 것은 시간 경과에 따라서 변색을 일으키기 쉽고, 조합한 약물의 안정성을 저해하는 경우도 있으며, 나아가 잡균 등이 번식하기 쉬운 결점이 있다.
이에 대하여, 동결 건조법을 사용한 제제에서는, 공극율이 큰 제제가 되므로, 구강내에서의 용해성은 매우 신속하게 이루어지나, 제제 자체의 부피가 커지고, 일반적으로 약물의 함유량을 높이는 것이 곤란하다. 그리고, 제제의 경도가 낮기 때문에 쉽게 부스러지고 흡습성이 강하다는 등의, 일상에서의 제제의 보관이나 취급이 곤란할 때가 많다. 특히, 고온 고습도의 기후 조건일 때에는, 흡습에 의하여 제제의 형상이 쉽게 변화되고, 또한 복용시에 제제를 만지는 것만으로도 손가락에 붙어 버리는 등, 제제의 취급에 지장을 가져오는 경우도 있다.
본 발명은 신속 용해성 고형 제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 구강 내부와 같은 수분의 한정된 복용 개소에서 신속하게 붕괴 및 용해되는 신속 용해성 고형 제제에 관한 것이다.
본 발명은 전술한 문제점을 해결하여, 구강내 등에서 신속하게 붕괴 및 용해되고, 실용적으로 견딜 수 있는 경도를 겸비한 신속 용해성 고형 제제, 및 그의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
이러한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 제 1 형태로서, 약물과, 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이하인 당류 및 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이상인 당류를, 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이하인 당류가 완전히 용해되지 않는 양의 물과 혼합한 후, 수분을 제거하여 얻어지는 신속 용해성 고형 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 제 2 형태로서, 약물, 당류 및 폴리비닐피롤리돈을 유기 용매에 용해 및 분산시킨 후, 유기 용매를 제거하여 얻어지는 신속 용해성 고형 제제를 제공한다.
그리고, 본 발명은 제 3 형태로서, 약물을, 당류의 수용액에 용해 및/또는 분산시키고, 동결 건조시켜 얻어지는 신속 용해성 고형 제제를 제공한다.
본 발명이 제공하는 제 1 형태 내지 제 3 형태에 있어서의 신속 용해성 고형 제제는, 약물과 함께 당류를 사용하고, 수용액, 유기 용매 등에 용해 및 분산시켜 현탁 조성물로 하고, 이러한 현탁 조성물을 건조시키는 점에 특징이 있는 것으로서, 이렇게 하여 소망하는 신속 용해성 고형 제제를 얻을 수 있다.
이하에서, 이들 제 1 형태 내지 제 3 형태에 있어서의 신속 용해성 고형 제제에 대하여 각각 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명이 제공하는 제 1 형태에 있어서의 신속 용해성 고형 제제는, 그 한 형태로서, 약물과, 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이하인 당류 및 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이상인 당류를, 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이하인 당류가 완전히 용해되지 않는 양의 물과 혼합한 후, 수분을 제거하여 얻어지는 신속 용해성 고형 제제이다.
이러한 신속 용해성 고형 제제는, 구체적으로는 약물과, 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이하인 당류 및 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이상인 당류를, 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이하인 당류가 완전히 용해되지 않는 양의 물과 혼합하여 크림 형상의 현탁액을 얻고, 이어서 이 현탁액을 제제용 주형에 충전시킨 후, 수분을 제거하여 제조된다.
즉, 본 발명이 제공하는 제 1 신속 용해성 고형 제제는, 약물에 대하여, 물에 대한 용해성이 낮은 당류와 물에 대한 용해성이 높은 당류의 양자를 조합하여 사용하고, 수-계의 현탁액인 크림 형상의 조성물로 만든 후, 수분을 제거하는 점에 특징을 갖는다.
본 발명자들의 검토에 따르면, 약물과, 물에 대한 용해성이 낮은 당류만을 조합하는 것만으로는, 얻어지는 현탁액이 소망하는 크림 형상의 조성물로 되지 않고, 충전시에 약물 및 당류와 수분의 분리가 일어나서 균일하게 충전할 수 없었다. 그리고, 이 조성물을 건조시킨 후의 고형 제제는, 그 표면에 요철이 발생되어 실질적으로 제제로서의 실용성이 결여되었다.
또한, 한편으로, 약물과, 물에 대한 용해성이 높은 당류만을 조합시킨 조성물에서는, 수용액으로서의 조성물이 되므로, 실온 송풍 또는 감압 건조로는 고형 제제화를 위한 충분한 건조가 불가능하거나, 건조시킬 수 있다고 해도 많은 시간을 필요로 하여 생산성이 결여되었다.
그러나, 놀랄만한 것은, 약물에 대하여, 물에 대한 용해성이 낮은 당류와 물에 대한 용해성이 높은 당류의 양자를 조합하여 수-계 현탁물인 크림 형상의 조성물로 하고, 이 조성물을 상온에서 통풍 건조 또는 감압 건조시키고, 수분을 제거하여 얻어진 고형 제제는, 실용적으로 견딜 수 있는 경도를 가짐은 물론, 물과 함께 복용하지 않아도 구강내 등에서 붕괴 및 용해가 신속하게 이루어지는 점, 나아가 번잡한 제조 공정을 필요로 하지 않으므로, 필요에 따라서 약물의 함유량을 높일 수 있다는 것을 알아내었다.
본 발명이 제공하는 이러한 형태의 신속 용해성 고형 제제에 사용되는, 물에 대한 용해성이 낮은 당류로는, 다량의 물에는 용해되나, 소량의 물에는 용해되지 않는 것, 즉 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이하인 당류이다. 이러한 용해도를 가지는 한, 그 당류의 종류는 특별히 한정되지 않는데, 구체적으로 젖당, 만니톨 등을 들 수 있고, 이것들은 단독으로 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 물에 대한 용해성이 높은 당류로는, 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이상인 당류로서, 이러한 용해도를 가지는 한, 그 당류의 종류는 특별히 한정되지 않는다. 이러한 당류의 구체예로는, 과당, 포도당, 자당, 크실로오스, 트레할로오스, 크실리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 덱스트린 및 풀루란을 들 수 있다. 이 당류들은 단독으로 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 또한, 분말 상태 그대로 사용할 수도 있고, 나아가 물에 용해시켜 수용액의 상태로 만든 후, 약물과 물에 대한 용해성이 낮은 당류와의 혼합 분말에 첨가할 수도 있다.
본 발명에서 약물과 함께 배합 및 사용되는, 상기 물에 대한 용해성이 낮은 당류와 물에 대한 용해성이 높은 당류의 배합 비율은, 본 발명자들의 검토에 따르면, 고형분의 중량비로 98:2 ~ 80:20 의 범위내에 있는 것이, 신속한 붕괴 및 용해성 특성을 가지고, 또한 제조시에 비교적 단시간에 건조시킬 수 있으므로, 바람직한 것으로 판명되었다.
그리고, 본 발명에서 약물과 함께 사용되는, 물에 대한 용해성이 낮은 당류와 물에 대한 용해성이 높은 당류의 양자의 제제에 대한 배합량은, 사용하는 약물의 성질, 및 함께 배합되는 첨가물에 따라서 변화된다. 그러나, 실용적으로 견딜 수 있는 경도와 신속한 용해성을 가지기 위해서는, 일반적으로 고형 제제의 전체 고형분으로서, 40 중량% 이상을 배합하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 60 중량% 이상인 것으로 판명되었다.
한편, 본 발명의 고형 제제중에 함유되는 약물의 함유량은, 1 복용당의 복용량 및 약물의 물리 화학적 성질에 의존하나, 전체 고형분의 60 중량% 이하가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 전체 고형분의 40 중량% 이하이다.
그러나, 본 발명이 제공하는 제 1 형태에서의 신속 용해성 고형 제제의 바람직한 구체적 양태로는, 전체 고형분의 60 중량% 이하, 바람직하게는 40 중량% 이하의 약물과, 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이하인 당류 및 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이상인 당류를, 고형분 중량비로 98:2 ~ 80:20 이고, 또한 전체 고형분의 40 중량% 이상, 바람직하게는 60 중량% 이상을 사용하고, 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이하인 당류가 완전히 용해되지 않는 양의 물과 혼합한 후, 수분을 제거하여 얻어지는 신속 용해성 고형 제제이다.
본 발명의 제 1 형태에서의 신속 용해성 고형 제제의, 제제 형태로서의 크기 및 형상은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 통상의 제제 형태로서의 과립제, 펠릿, 정제, 좌제 등으로 할 수 있고, 그 중에서도 정제로 하는 것이 바람직하다.
이러한 신속 용해성 고형 제제의 제조 방법은, 구체적으로는 아래와 같이 하여 이루어진다. 즉, 약물, 물에 대한 용해성이 낮은 당류 및 물에 대한 용해성이 높은 당류를 혼합한 혼합 분말에, 정제수를 첨가하여 크림 형상의 현탁액으로 만든 후, 이 현탁액을 소망하는 제제의 주형, 예를 들어 오목형 주형의 구멍에 충전하여 건조시킴으로써 목적하는 고형 제제를 얻을 수 있다.
그리고, 약물 및 물에 대한 용해성이 높은 당류의 양자의 혼합은, 이중 하나를 정제수에 용해시켜, 다른 하나에 첨가하는 방식으로 행할 수도 있다.
또한, 현탁액에서 수분을 제거하기 위한 건조는 상온에서 통풍 건조 또는 감압 건조로 행할 수 있다.
이러한 제조 방법에 의하여 제조된 제 1 형태를 가지는 본 발명의 신속 용해성 고형 제제는 가압 성형 및 동결 건조와 같은 공정을 특별히 채용하지 않고, 신속하게 구강내에서 붕괴 및 용해되는 고형 제제가 될 수 있다.
한편, 본 발명이 제공하는 제 2 형태의 신속 용해성 고형 제제는, 그 하나의 양태로서, 약물, 당류 및 폴리비닐피롤리돈을 유기 용매에 용해 및 분산시킨 후, 유기 용매를 제거하여 얻어지는 신속 용해성 고형 제제이다.
이러한 신속 용해성 고형 제제는, 구체적으로는 약물과, 당류 및 폴리비닐피롤리돈을 유기 용매에 용해 및 분산시켜 현탁액을 얻고, 이어서 이 현탁액을 제제용 주형에 충전시킨 후에 유기 용매를 제거함으로써 제조된다.
즉, 본 발명이 제공하는 제 2 형태의 신속 용해성 고형 제제는 약물에 대하여, 당류와 폴리비닐피롤리돈을 조합하여 사용하고, 유기 용매에 용해 및 분산시켜 현탁액으로 만든 후에 유기 용매를 제거하는 점에 특징을 가진다.
이러한 제 2 형태에 있어서의 신속 용해성 고형 제제에 사용되는 당류로는, 물에 용해되는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 그러한 당류로는, 예를 들어 단당류, 이당류, 올리고당, 당알코올, 환원당 및 이성화당을 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는, 포도당, 과당, 젖당, 맥아당, 자당, 크실로오스, 트레할로오스, 덱스트린, 소르비톨, 크실리톨, 만니톨, 에리트리톨, 말티톨, 락티톨 및 락툴로오스를 들 수 있다. 이들 종류는 단독으로 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 신속 용해성 고형 제제에 있어서, 약물과 함께 사용되는 상기 당류의 제제에 대한 배합량은, 사용하는 약물의 성질, 및 함께 사용하는 첨가물에 따라서 변화된다. 실용적으로 견딜 수 있는 경도와 신속한 용해성을 갖게 하기 위해서는, 일반적으로 제제의 전체 고형분으로서 40 중량% 이상을 배합하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 60 중량% 이상이다.
또한, 약물 및 당류와 함께 사용되는 폴리비닐피롤리돈의 사용량은, 약물의 성질 및 함께 배합되는 첨가물에 따라서 변화되나, 실용적으로 견딜 수 있는 경도와 신속한 용해성을 갖게 하기 위해서는, 일반적으로 전체 고형분으로서 1 ~ 20 중량% 를 배합하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 2 ~ 15 중량% 이다.
그리고, 본 발명의 제 2 형태의 신속 용해성 고형 제제에 있어서, 약물, 당류 및 폴리비닐피롤리돈을 용해 및 분산시키는 유기 용매로는, 폴리비닐피롤리돈을 잘 용해시키고, 그에 대하여 당류가 용해되기 힘든 것이면 특별한 제한은 없으나, 특히 바람직한 구체예로는 에탄올을 들 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서, 이러한 유기 용매는 물과의 혼합액으로서 사용할 수도 있고, 혼합액으로서 사용하는 경우, 물은 전체 용매중의 30 중량% 이하인 것이 바람직하다.
한편, 본 발명의 고형 제제중에 함유되는 약물의 함유량은, 1 복용당의 복용량 및 약물의 물리 화학적 성질에 따라 다르나, 전체 고형분의 60 중량% 이하가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 전체 고형분의 40 중량% 이하이다.
그러나, 본 발명이 제공하는 제 2 형태에 있어서의 신속 용해성 고형 제제의 바람직한 구체적 양태로는, 전체 고형분의 60 중량% 이하, 바람직하게는 40 중량% 이하의 약물과, 전체 고형분의 40 중량% 이상, 바람직하게는 60 중량% 이상의 당류와, 전체 고형분의 1 ~ 20 중량%, 바람직하게는 2 ~ 15 중량% 의 폴리비닐피롤리돈을, 에탄올 또는 에탄올과 물의 혼합액인 유기 용매에 용해 및 분산시킨 후, 건조시켜 얻어지는 신속 용해성 고형 제제이다.
본 발명의 제 2 형태의 신속 용해성 고형 제제에 있어서도, 제제 형태로서의 크기 및 형상은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 통상적인 제제 형태로서의 과립제, 펠릿, 정제, 좌제 등으로 만들 수 있고, 그 중에서도 정제로 만드는 것이 바람직하다.
이러한 신속 용해성 고형 제제의 제조 방법은, 구체적으로는 아래와 같이 이루어진다. 즉, 약물, 당류 및 폴리비닐피롤리돈의 혼합 분말에, 유기 용매를 첨가하여 용해 및 분산시켜 현탁액으로 만든 후, 이 현탁액을 소망하는 제제의 주형, 예를 들어 오목형 주형의 구멍에 충전하고 건조시킴으로써, 목적하는 고형 제제를 얻을 수 있다.
또한, 폴리비닐피롤리돈은 유기 용매에 용해시켜, 약물과 당류의 혼합 분말에 첨가할 수도 있다. 또한, 건조는 상온에서 통풍 건조 또는 감압 건조로 행할 수 있다.
이러한 제조 방법에 의하여 제조된 제 2 형태를 가지는 본 발명의 신속 용해성 고형 제제는, 가압 성형 및 동결 건조와 같은 공정을 특별히 채용하지 않고, 신속하게 구강내에서 붕괴 및 용해되는 고형 제제가 될 수 있는 것이다.
본 발명이 제공하는 제 3 형태의 신속 용해성 고형 제제는, 그 하나의 양태로서, 약물을, 당류의 수용액에 용해 및/또는 분산시키고, 동결 건조시킴으로써 얻어지는 신속 용해성 고형 제제이다.
즉, 본 발명자들은, 상기 제 1 및 제 2 형태에 있어서의 신속 용해성 고형 제제에 부가하여, 동결 건조법에 의한, 구강 내부와 같은 수분이 적은 환경하에서 급속하게 용해되는 고형 제제를 검토한 결과, 약물을 용해 또는 분산시킬 수 있는 각종 부형제의 수용액 중에서도, 비교적 단시간에 동결 건조시킬 수 있기 위해서는, 부형제로서 젖당, 트레할로오스, 만니톨, 소르비톨, 에리트리톨 또는 덱스트린과 같은 특정 당류의 수용액을 사용하고, 이 수용액 중에 약물을 분산 및/또는 용해시켜 동결 건조시키면 된다는 것을 알아내었다. 그리고, 약물을 분산 및/또는 용해시키는 당류의 수용액의 농도를 10 ~ 30 중량% 의 범위로 하여, 동결 건조시킨 고형 제제에 실용적으로 견딜 수 있는 정도의 경도를 부여하면, 구강내에서의 신속한 용해성이 얻어진다는 것을 알아내었다.
그러나, 본 발명이 제공하는 제 3 형태의 신속 용해성 고형 제제중에서 바람직한 양태로는, 젖당, 트레할로오스, 만니톨, 소르비톨, 에리트리톨 및 텍스트린에서 선택되는 당류의 1 종 또는 2 종 이상의 10 ~ 30 중량% 의 수용액에, 약물을 용해 및/또는 분산시키고 동결 건조시킴으로써 얻어지는 신속 용해성 고형 제제이고, 특히 바람직한 양태로는, 약물을 용해 및/또는 분산시키는 당류의 수용액이 트레할로오스 및/또는 덱스트린의 수용액인 신속 용해성 고형 제제이다.
이러한 신속 용해성 고형 제제는, 구체적으로는 약물을 당류의 수용액에 용해 및/또는 분산시켜 현탁 조성물로 하고, 이어서 이 조성물을 제제용 주형에 충전시킨 후, 동결 건조시켜 제조한다.
즉, 본 발명이 제공하는 제 3 형태의 신속 용해성 고형 제제는, 약물을, 특정 농도를 가지는 특정 당류의 수용액에 용해 및/또는 분산시키고, 동결 건조시키는 점에 특징이 있다.
이러한 제 3 형태의 신속 용해성 고형 제제에 사용되는 당류로는, 젖당, 트레할로오스, 만니톨, 소르비톨, 에리트리톨 및 덱스트린인 것이 바람직하고, 이것들은 단독으로 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 그 중에서도, 특히 바람직한 것은 트레할로오스 및/또는 덱스트린이고, 본 발명에서 당류로서 트레할로오스 및/또는 덱스트린을 사용하면, 예를 들어 직경이 약 20 ㎜ 인 커다란 정제의 형상으로 해도 실용적으로 견딜 수 있는 경도를 가지는 고형 제제가 얻어지고, 따라서 하루의 복용량이 많은 약물에도 대응할 수 있는 것으로 판명되었다. 또한, 본 발명이 제공하는 고형 제제중에 함유되는 약물의 함유량은 1 복용당의 복용량 및 약물의 물리 화학적 성질에 따라 다르므로, 특별히 한정되지 않는다.
그리고, 당류의 수용액의 함유량이 적을수록, 동결 건조시킨 고형 제제의 경도가 저하되고, 당류의 함유량이 높을수록, 경도가 높아지며, 동결 건조에 시간이 걸려, 고형 제제의 용해 시간이 길어지는 것으로 판명되었다. 따라서, 본 발명에서는, 이들 당류를 바람직하게는 10 ~ 30 중량%, 특히 바람직하게는 15 ~ 25 중량% 가 되도록 물에 용해시켜 사용하는 것이 좋다.
본 발명의 제 3 형태의 신속 용해성 고형 제제에 있어서, 약물이 당류의 수용액에 완전히 용해 또는 분산되어 있지 않을 때에는, 후술하는 바와 같은 분산제를 더욱 첨가하는 것이 바람직하다. 분산제는, 현탁액을 조제한 후, 그 현탁액이 동결 건조되기까지 약물을 분산시킬 수 있는 것이면, 특별히 제한되지 않는다.
그러한 분산제로서 특히 바람직한 것은, 알파화 전분, 부분 예비젤라틴화 전분, 카르복시메틸 전분 나트륨, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 분말화 아카시아, 트라간트검, 카라야검, 가티검, 펙틴, 아라비노갈락탄, 마멜로, 로카스트빈검, 구아검, 타마린드 종자 다당류, 알긴산, 카라기난, 파세레란, 크산탄검, 카드란, 카제인, 풀루란, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐 알코올을 들 수 있고, 이것들은 단독으로 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
이러한 분산제의 첨가량은, 통상적으로 현탁액의 3 중량% 이하이고, 특히 1 중량% 이하인 것이, 본 발명의 제제의 급속한 용해성을 저해하지 않으며, 또한 단시간에 동결 건조시키기 위하여 바람직하다.
본 발명의 이러한 제 3 형태의 신속 용해성 고형 제제에 있어서도, 제제 형태로서의 크기 및 형상은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 통상의 제제 형태로서의 과립제, 펠릿, 정제, 좌제 등으로 만들 수 있으며, 그 중에서도 정제로 만드는 것이 바람직하다.
이러한 신속 용해성 고형 제제의 제조 방법은, 구체적으로는 아래에서와 같이 하여 이루어진다. 즉, 필요에 따라서 분산제, 다시 후술하게 되는 향료 및 감미료와 같은 기타 첨가물과 함께, 약물을, 당류의 수용액에 용해 및/또는 분산시켜 현탁 조성물로 하고, 이어서 이 조성물을 소망하는 제제의 주형, 예를 들어 오목형 주형의 구멍에 충전하고 동결 건조시켜, 목적하는 고형 제제를 얻을 수 있다.
이러한 제조 방법에 의하여 제조된 본 발명의 제 3 형태의 신속 용해성 고형 제제는 실용적으로 견딜 수 있는 경도를 가지는 데다가, 물과 함께 복용하지 않아도 구강내 등에서의 붕괴 및 용해성이 매우 신속하다는 특징이 있다.
이상의 본 발명이 제공하는 제 1 내지 제 3 형태의 신속 용해성 고형 제제에 사용되는 약물로는, 그 종류가 특별히 한정되지 않고, 각종 약물을 배합할 수 있다.
이러한 약물의 대표적인 것으로서, 예를 들어 이하의 것을 예시할 수 있다 : 최면 진정제, 항전간제 (간질약제), 해열 진통 소염제, 흥분제, 각성제, 진훈제 (鎭暈劑) 및 정신 신경제용의 약제와 같은 중추 신경용 약제 ; 골격근 이완제, 자율 신경제, 자율 신경 차단제 및 식물 제제와 같은 말초 신경제 ; 안과용 약제 및 이비인후과용 약제와 같은 감각 기관용 약제 ; 및 강심제, 부정맥제, 이뇨제, 혈압 강하제, 혈관 보강제, 혈관 수축제, 혈관 확장제 및 동맥 경화제와 같은 순환기용 약제.
그리고, 호흡 촉진제 및 진해 거담제와 같은 호흡 기관용 약제 ; 소화성 위궤양제, 건위 소화제, 제산제, 설사제, 이담제 및 정장제와 같은 소화 기관용 약제 ; 호르몬제 및 항호르몬제 등의 호르몬제 ; 요로 소독제, 자궁 수축제, 비뇨 생식 기관용 약제, 치질용 약제 및 항문용 약제와 같은 비뇨 생식 기관 및 항문용 약제 ; 비타민, 자양 강장 변질제, 혈액 및 체액용 약제, 간장 질환용 약제, 해독제, 습관성 중독용 약제, 통풍 치료제, 효소 제제 및 당뇨병 치료제와 같은 대사성 의약품 ; 세포 부활용 약제 및 종양용 약제와 같은 조직 세포의 기능용 의약품 ; 항생 물질, 화학 요법제, 항원충제 및 구충제와 같은 병원 생물에 대한 의약품 ; 및 알카로이드계 마약 및 비알카로이드계 마약과 같은 마약 등을 들 수 있다. 이들 약물은 단독으로 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
이들 약물은 고체, 분말 또는 액체의 형상일 수도 있다. 고체의 약물은 미세하게 분쇄하여 미세 분말로 사용하면, 구강내에서 붕괴 및 용해되었을 때 감촉이 부드러워 복용감이 양호하다. 또한, 본 발명에 사용되는 약물은 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노캡슐 및 나노스피어와 같이 캡슐화된 것일 수도 있다. 또한, 2 종 이상의 약물을 별도의 층에 배치할 수도 있다.
본 발명이 제공하는 상기 제 1 의 형태 내지 제 3 의 형태의 신속 용해성 고형 제제는, 어떠한 경우에도 그 붕괴성, 용해성 및 경도를 현저하게 악화시키지 않는 범위내에서, 기타의 배합 성분으로서, 분산제로서의 천연 또는 합성 중합체 화합물을 더욱 첨가할 수 있다. 또한, 소망하는 바와 같이, 감미료, 산미료, 향료 및 착색제의 어느 1 종 이상을 더욱 배합할 수 있다.
이러한 천연 또는 합성 중합체 화합물의 구체예로는, 감자 전분, 옥수수 전분, 쌀 전분, 보리 전분, 알파화 전분, 부분 예비젤라틴화 전분, 카르복시메틸 전분 나트륨 및 히드록시프로필 전분과 같은 전분 및 그 유도체 ; 결정 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 저치환도 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 크로스카르멜로오스 나트륨, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스 및 결정 셀룰로오스-카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스 및 그 유도체를 들 수 있다.
그리고, 분말화 아카시아, 트라간트검, 카라야검, 가티검, 펙틴, 아라비노갈락탄, 마멜로, 로카스트빈검, 구아검, 타마린드 종자 다당류, 알긴산, 카라기난, 파세레란, 크산탄검, 카드란, 카제인, 풀루란 및 알부민과 같은 천연 중합체 화합물 ; 및 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 마크로골, 폴리비닐 알코올, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 S, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트 및 디메틸폴리실록산과 같은 합성 중합체 화합물을 들 수 있다.
또한, 감미료의 구체예로는, 글리키리진, 글리키리진산 2 나트륨, 글리키리진산 3 나트륨, 스테비아, 스테비오시드, 레바우디오시드, 사카린, 사카린 나트륨 및 아스파르탐을 들 수 있다.
그리고, 산미료의 구체예로는, 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있고, 또한 향료의 구체예로는, 딸기, 레몬, 레몬라임, 오렌지, 페파민트, 박하유, 멘톨 등을 들 수 있다. 착색제의 구체예로는, 캬라멜, 아나토 추출 색소, β-카로틴, 비트 레드 등을 들 수 있다.
이하에서 실시예를 들어, 본 발명이 제공하는 제 1 형태 내지 제 3 형태의 신속 용해성 고형 제제에 대하여 더욱 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
A: 제 1 형태에 있어서의 신속 용해성 고형 제제
실시예 1
쿠아제팜 37.5 g, 만니톨 415 g, 아스파르탐 5 g 및 1-멘톨 2.5 g 을 균일하게 혼합하였다. 이어서, 이 혼합 분말에, 자당 40 g 을 정제수 200 g 에 용해시킨 용액을 첨가하고 혼합하여 크림 형상의 현탁액을 얻었다. 이 현탁액을 직경 9 ㎜ 의 오목형 구멍에 280 ㎎ 씩 충전하고, 30 ℃ 에서 24 시간 동안 통풍 건조시켜, 본 발명의 신속 용해성 제제를 얻었다.
실시예 2
쿠아제팜 37.5 g, 만니톨 415 g, 아스파르탐 5 g, 1-멘톨 2.5 g 및 자당 40 g 을 균일하게 혼합하였다. 이어서, 이 혼합 분말에, 정제수 200 g 을 첨가하고 혼합하여 크림 형상의 현탁액을 얻었다. 이 현탁액을 직경 9 ㎜ 의 오목형 구멍에 280 ㎎ 씩 충전하고, 30 ℃ 에서 24 시간 동안 통풍 건조시켜, 본 발명의 신속 용해성 제제를 얻었다.
실시예 3
염산 메크리진 50 g, 말레인산 클로르페니르아민 2 g, 염산 피리독신 20 g, 만니톨 452 g, 젖당 400 g, 아스파르탐 24 g 및 1-멘톨 12 g 을 균일하게 혼합하고, 자당 80 g 을 정제수 420 g 에 용해시킨 용액에 투입하고 혼합하여 크림 형상의 현탁액을 얻었다. 이 현탁액을 직경 11 ㎜ 의 오목형 구멍에 365 ㎎ 씩 충전하고, 30 ℃ 에서 36 시간 동안 통풍 건조시켜, 본 발명의 신속 용해성 제제를 얻었다.
실시예 4
삼지구엽초 건조 추출물 1 g, 산수유 추출물 2 g, 루론진 7.5 g, 하수오 (何首烏) 건조 추출물 1.5 g, 홍당무 건조 추출물 4.5 g, 지황 건조 추출물 1 g, 맥문동 (麥門冬) 건조 추출물 5 g, 비스벤티아민 0.5 g, 염산 피리독신 0.5 g, 시아노코발아민 3 ㎎, 카페인 2.5 g, 결정 셀룰로오스 10 g, 만니톨 120 g, 트레할로오스 2 g 및 자당 1.6 g 을 혼합하였다. 이 혼합 분말에 정제수 60 g 을 첨가하여 크림 형상의 현탁액을 얻었다. 이 현탁액을 직경 20 ㎜ 의 오목형 구멍에 219.6 ㎎ 씩 충전하고, 30 ℃ 에서 12 시간 동안 통풍 건조시킨 후, 12 시간 동안 감압 건조시켜, 본 발명의 신속 용해성 제제를 얻었다.
실시예 5
염산 피렌제핀 25 g, 만니톨 160 g, 젖당 20 g, 자당 20 g, 옥수수 전분 20 g, 아스파르탐 2 g 및 1-멘톨 1 g 을 균일하게 혼합하고, 여기에 정제수 100 g 을 투입하고 혼합하여 크림 형상의 현탁액을 얻었다. 이 현탁액을 직경 11 ㎜ 의 오목형 구멍에 348 ㎎ 씩 충전하고, 30 ℃ 에서 12 시간 동안 통풍 건조시킨 후, 12 시간 동안 감압 건조시켜 본 발명의 신속 용해성 제제를 얻었다.
시험예 1
상기 실시예 1 내지 실시예 5 에서 제조한 각 제제의 경도를, 토아먀 산교오에서 제조한 정제 경도계 (TH-303 RP 형) 로 측정하였다. 또한, 붕괴 시간을, 시험액으로서 정제수를 사용하여 일본 약국방 13 개정 붕괴 시험법에 준하여 측정하였다. 그리고, 구강내 용해 시간을 측정하였다.
이들 결과를 표 1 에 나타낸다.
경도, 붕괴 시간 및 구강내의 용해 시간
실시예 경도 (㎏)(10 개의 평균치) 붕괴 시간 (초)(6 개의 평균치) 구강내의 용해 시간 (초)(3 인의 평균치)
실시예 1 6.62 66.0 53.3
실시예 2 4.83 51.8 46.7
실시예 3 3.54 37.3 38.0
실시예 4 6.37 79.8 58.3
실시예 5 8.73 23.2 47.3
표의 결과에서도 알 수 있듯이, 본 발명의 고형 제제는 경도도 실용적으로 견딜 수 있는 것으로서, 구강 내에서의 용해 시간도 거의 1 분 이내로 특히 우수한 것이다.
실시예 6
디클로페낙 나트륨 25 g, 만니톨 170 g, 시트르산 12 g, 옥수수 전분 20 g, 아스파르탐 2 g 및 향료 1 g 을 균일하게 혼합하고, 자당 20 g 을 정제수 100 g 에 용해한 용액을 투입하고 혼합하여 크림 형상의 현탁액을 얻었다. 이 현탁액을 직경 10 ㎜ 의 오목형 구멍에 350 ㎎ 씩 충전하고, 30 ℃ 에서 8 시간 동안 통풍 건조시킨 후, 10 시간 동안 감압 건조시켜 본 발명의 신속 용해성 제제를 얻었다.
실시예 7
피록시캄 20 g, 만니톨 175 g, 시트르산 12 g, 옥수수 전분 20 g, 아스파르탐 2 g 및 향료 1 g 을 균일하게 혼합하고, 자당 20 g 을 정제수 100 g 에 용해한 용액을 투입하고 혼합하여 크림 형상의 현탁액을 얻었다. 이 현탁액을 직경 10 ㎜ 의 오목형 구멍에 350 ㎎ 씩 충전하고, 30 ℃ 에서 8 시간 동안 통풍 건조시킨 후, 10 시간 동안 감압 건조시켜 본 발명의 신속 용해성 제제를 얻었다.
실시예 8
비스벤티아민 25 g, 만니톨 196 g, 아스파르탐 2 g 및 향료 2 g 을 균일하게 혼합하고, 자당 20 g 을 정제수 120 g 에 용해한 용액을 투입하고 혼합하여 크림 형상의 현탁액을 얻었다. 이 현탁액을 직경 10 ㎜ 의 오목형 구멍에 365 ㎎ 씩 충전하고, 30 ℃ 에서 8 시간 동안 통풍 건조시킨 후, 10 시간 동안 감압 건조시켜 본 발명의 신속 용해성 제제를 얻었다.
시험예 2
실시예 6 내지 실시예 8 에서 제조된 각 제제의 구강내 용해 시간을 측정하였다.
그 결과를 표 2 에 나타낸다.
구강내의 용해 시간
실시예 구강내 용해 시간 (초)(3 인의 평균치)
실시예 6 36.3
실시예 7 26.7
실시예 8 18.7
표의 결과에서 알 수 있듯이, 본 발명의 제제는 구강내에서의 용해 시간도 거의 30 초 이내로서 특히 우수한 것이다.
B: 제 2 형태에 있어서의 신속 용해성 고형 제제
실시예 9
쿠아제팜 15 g, 자당 169.5 g, 옥수수 전분 50 g, 아스파르탐 2 g 및 1-멘톨 0.5 g 을 균일하게 혼합하였다. 이어서, 이 혼합 분말에, 폴리비닐피롤리돈 12.5 g 을 에탄올 150 g 에 용해시킨 용액을 첨가하고 혼합하여 현탁액을 얻었다. 이 현탁액을 직경 9 ㎜ 의 오목형 구멍에 400 ㎎ 씩 충전하고, 30 ℃ 에서 3 시간 동안 통풍 건조시킨 후, 12 시간 동안 감압 건조시켜, 본 발명의 신속 용해성 제제를 얻었다.
실시예 10 ~ 실시예 19
실시예 10 ~ 19 에서는, 실시예 9 에서 사용한 자당을 대신하여 이하에 기재한 당류를 사용하고, 그밖에는 동일하게 하여 본 발명의 신속 용해성 제제를 얻었다.
실시예 10 ㆍㆍㆍ 트레할로오스
실시예 11 ㆍㆍㆍ 만니톨
실시예 12 ㆍㆍㆍ 에리트리톨
실시예 13 ㆍㆍㆍ 소르비톨
실시예 14 ㆍㆍㆍ 젖당
실시예 15 ㆍㆍㆍ 분말 환원 맥아당 물엿
실시예 16 ㆍㆍㆍ 크실리톨
실시예 17 ㆍㆍㆍ 포도당
실시예 18 ㆍㆍㆍ 과당
실시예 19 ㆍㆍㆍ 덱스트린
시험예 3
시험예 1 과 동일한 방법으로, 실시예 9 내지 실시예 19 에서 제조한 각 제제의 경도를 측정하였다. 또한, 붕괴 시간 및 구강내 용해 시간을 측정하였다.
그 결과를 표 3 에 나타낸다.
경도, 붕괴 시간 및 구강내의 용해 시간
실시예 경도 (㎏)(10 개의 평균치) 붕괴 시간 (초)(6 개의 평균치) 구강내의 용해 시간 (초)(3 인의 평균치)
실시예 9 1.56 8.0 37.7
실시예 10 1.80 6.3 37.3
실시예 11 2.12 6.3 18.3
실시예 12 2.53 6.5 15.3
실시예 13 2.01 9.5 31.0
실시예 14 1.95 7.2 16.3
실시예 15 1.43 12.5 26.3
실시예 16 2.88 6.5 13.3
실시예 17 1.92 10.3 17.0
실시예 18 3.59 16.3 31.0
실시예 19 2.22 15.3 41.3
표의 결과에서도 알 수 있듯이, 본 발명의 제제는 경도도 실용적으로 견딜 수 있는 것으로서, 구강내에서의 용해 시간도 거의 30 초 이내로서 특히 우수한 것이다.
실시예 20
쿠아제팜 15 g, 자당 177 g, 옥수수 전분 50 g, 아스파르탐 2 g, 1-멘톨 0.5 g 및 폴리비닐피롤리돈 5 g 을 균일하게 혼합하였다. 이어서, 이 혼합 분말에, 에탄올 150 g 을 첨가하고 혼합하여 현탁액을 얻었다. 이 현탁액을 직경 9 ㎜ 의 오목형 구멍에 400 ㎎ 씩 충전하고, 30 ℃ 에서 3 시간 동안 통풍 건조시킨 후, 12 시간 동안 감압 건조시켜, 본 발명의 신속 용해성 제제를 얻었다.
실시예 21
실시예 20 의 자당의 양을 157 g 으로, 또한 폴리비닐피롤리돈의 양을 25 g 으로 변경한 것 이외에는 동일하게 하여, 본 발명의 신속 용해성 제제를 얻었다.
실시예 22
실시예 20 의 자당의 양을 144.5 g 으로, 또한 폴리비닐피롤리돈의 양을 37.5 g 으로 변경한 것 이외에는 동일하게 하여, 본 발명의 신속 용해성 제제를 얻었다.
비교예 1
실시예 20 의 자당의 양을 127 g 으로, 또한 폴리비닐피롤리돈의 양을 55 g 으로 변경한 것 이외에는 동일하게 하여, 비교예 1 의 제제를 얻었다.
비교예 2
실시예 20 의 자당의 양을 182 g 으로, 또한 폴리비닐피롤리돈을 없앤 것 이외에는 동일하게 하여, 비교예 2 의 제제를 얻었다.
시험예 4
실시예 20 내지 실시예 22 에서 제조한 본 발명의 제제, 및 비교예 1 및 2 의 제제의 경도 및 붕괴 시간을 시험예 1 과 동일하게 하여 측정하였다.
그 결과를 표 4 에 나타낸다.
경도 및 붕괴 시간
실시예 폴리비닐피롤리돈의 첨가량 (%) 경도(10 개의 평균치) 붕괴 시간 (초)(6 개의 평균치)
실시예 20 2 1.03 6.0
실시예 21 10 2.80 55.0
실시예 22 15 5.83 58.0
비교예 1 22 8.24 271.8
비교예 2 0 0.30 1.2
표의 결과에서도 알 수 있듯이, 폴리비닐피롤리돈을 첨가하지 않은 비교예 2 의 제제는 매우 부스러지기 쉬운 것이었다. 또한, 폴리비닐피롤리돈의 첨가량이 많은 비교예 1 의 제제에서는 붕괴 시간이 4 분 이상으로 길어졌다. 이에 대하여, 본 발명의 제제는, 경도도 실용적으로 견딜 수 있고, 붕괴 시간도 신속한 것으로서 특히 우수한 것이다.
실시예 23
쿠아제팜 15 g, 자당 179.5 g, 옥수수 전분 50 g, 아스파르탐 2 g, 1-멘톨 0.5 g 및 폴리비닐피롤리돈 2.5 g 을 균일하게 혼합하였다. 이어서, 이 혼합 분말에, 에탄올 105 g 과 물 45 g 의 혼합액을 첨가하고 혼합하여 현탁액을 얻었다. 이 현탁액을 직경 9 ㎜ 의 오목형 구멍에 400 ㎎ 씩 충전하고, 30 ℃ 에서 3 시간 동안 통풍 건조시킨 후, 12 시간 동안 감압 건조시켜, 본 발명의 신속 용해성 제제를 얻었다.
이 제제의 경도는 1.58 ㎏ (10 개의 평균치), 붕괴 시간은 8.3 초 (6 개의 평균치), 및 구강내에서의 용해 시간은 37.3 초 (3 인의 평균치) 였다.
실시예 24
염산 피리독신 30 g, 에리트리톨 151 g, 옥수수 전분 50 g, 시트르산 1 g, 아스파르탐 1 g 및 향료 2 g 을 균일하게 혼합하였다. 이어서, 이 혼합 분말에, 폴리비닐피롤리돈 15 g 을 에탄올 110 g 에 용해시킨 용액을 첨가하고 혼합하여 현탁액을 얻었다. 이 현탁액을 직경 10 ㎜ 의 오목형 구멍에 360 ㎎ 씩 충전하고, 30 ℃ 에서 3 시간 동안 통풍 건조시킨 후, 12 시간 동안 감압 건조시켜 본 발명의 신속 용해성 제제를 얻었다.
이 제제의 구강내에서의 용해 시간은 19.7 초 (3 인의 평균치) 였다.
실시예 25
염산 피리독신 30 g, 크실리톨 151 g, 옥수수 전분 50 g, 시트르산 1 g, 아스파르탐 1 g 및 향료 2 g 을 균일하게 혼합하였다. 이어서, 이 혼합 분말에, 폴리비닐피롤리돈 15 g 을 에탄올 100 g 에 용해시킨 용액을 첨가하고 혼합하여 현탁액을 얻었다. 이 현탁액을 직경 10 ㎜ 의 오목형 구멍에 350 ㎎ 씩 충전하고, 30 ℃ 에서 3 시간 동안 통풍 건조시킨 후, 15 시간 동안 감압 건조시켜, 본 발명의 신속 용해성 제제를 얻었다.
이 제제의 구강내에서의 용해 시간은 16 초 (3 인의 평균치) 였다.
C: 제 3 형태에 있어서의 신속 용해성 고형 제제
실시예 26
트레할로오스 50 g 을 정제수 200 g 에 용해시키고, 이 용액에, 쿠아제팜 15 g, 향료 5 g, 아스파르탐 4.5 g 및 크산탄검 0.5 g 을 첨가하고, 균일하게 혼합하여 현탁액을 얻었다. 이어서, 이 현탁액을 직경 9 ㎜ 의 오목형 구멍에 275 ㎎ 씩 충전하고 동결 건조시켜, 본 발명의 신속 용해성 고형 제제를 얻었다.
실시예 27
트레할로오스 50 g 을 정제수 200 g 에 용해시키고, 이 용액에, 피록시캄 20 g, 향료 2 g, 아스파르탐 5 g 및 구아검 1 g 을 첨가하고, 균일하게 혼합하여 현탁액을 얻었다. 이어서, 이 현탁액을 직경 9 ㎜ 의 오목형 구멍에 278 ㎎ 씩 충전하고 동결 건조시켜, 본 발명의 신속 용해성 고형 제제를 얻었다.
실시예 28
덱스트린 50 g 을 정제수 200 g 에 용해시키고, 이 용액에, 쿠아제팜 15 g, 향료 5 g, 아스파르탐 4.5 g 및 구아검 0.5 g 을 첨가하고, 균일하게 혼합하여 현탁액을 얻었다. 이어서, 이 현탁액을 직경 9 ㎜ 의 오목형 구멍에 275 ㎎ 씩 충전하고 동결 건조시켜, 본 발명의 신속 용해성 제제를 얻었다.
실시예 29
덱스트린 73 g 을 정제수 292 g 에 용해시키고, 이 용액에, 디클로페낙 나트륨 25 g, 시트르산 10 g, 향료 3 g, 아스파르탐 6 g 및 구아검 1 g 을 첨가하고, 균일하게 혼합하여 현탁액을 얻었다. 이어서, 이 현탁액을 직경 10 ㎜ 의 오목형 구멍에 410 ㎎ 씩 충전하고 동결 건조시켜, 본 발명의 신속 용해성 제제를 얻었다.
시험예 5
시험예 1 과 동일한 방법으로, 실시예 26 내지 실시예 29 에서 제조한 각 제제의 경도를 측정하였다. 또한, 붕괴 시간 및 구강내에서의 용해 시간을 측정하였다.
그 결과를 표 5 에 나타낸다.
경도, 붕괴 시간 및 구강내의 용해 시간
실시예 경도 (㎏)(10 개의 평균치) 붕괴 시간 (초)(6 개의 평균치) 구강내의 용해 시간 (초)(3 인의 평균치)
실시예 26 1.23 10.17 6.0
실시예 27 1.12 7.33 5.3
실시예 28 1.43 6.17 4.3
실시예 29 1.50 4.83 5.3
표의 결과에서도 알 수 있듯이, 본 발명의 제제는 경도도 실용적으로 견딜 수 있고, 붕괴 시간도 10 초 이내이며, 또한 구강내에서의 용해 시간도 거의 6 초 이내라는 급속한 용해성을 나타내어 특히 우수한 것이다.
이상에서와 같이, 본 발명에 의하여 제공되는 신속 용해성 고형 제제는, 구강내에서 급속하게 용해되고, 마시기가 곤란한 환자, 고령자, 유아가 복용하기 쉽고, 물 없이도 복용할 수 있으므로, 약물이 필요할 때에는 언제 어디에서나 복용할 수 있어 컴플라이언스 (compliance) 의 향상을 기대할 수 있다. 또한, 실용적으로 견딜 수 있는 경도를 가지고 흡습성도 적으므로, 복용시에 취급이 용이하고, 통상적인 취급이 간단하다는 이점을 가지고 있어, 의약상의 유용성은 많다.

Claims (18)

  1. 약물과, 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이하인 당류 및 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이상인 당류를, 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이하인 당류가 완전히 용해되지 않는 양의 물과 혼합한 후, 수분을 제거함으로써 얻어지는 신속 용해성 고형 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이하인 당류가, 젖당 및 만니톨에서 선택되는 1 종 또는 2 종인 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이상인 당류가, 포도당, 과당, 자당, 크실로오스, 트레할로오스, 크실리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 덱스트린 및 풀루란에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상인 제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 제제중에 있어서의 약물의 함유량이 전체 고형분의 60 중량% 이하이고, 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이하인 당류와 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이상인 당류의 함유량이 전체 고형분의 40 중량% 이상인 제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 제제중에 있어서의 약물의 함유량이 전체 고형분의 40 중량% 이하이고, 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이하인 당류와 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이상인 당류의 함유량이 전체 고형분의 60 중량% 이상인 제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이하인 당류와 실온에서 물 100 g 에 대한 용해도가 30 g 이상인 당류의 배합비가 고형분의 중량비로 98:2 ~ 80:20 인 제제.
  7. 약물, 당류 및 폴리비닐피롤리돈을 유기 용매에 용해 및 분산시킨 후, 유기 용매를 제거함으로써 얻어진 신속 용해성 고형 제제.
  8. 제 7 항에 있어서, 약물이 전체 고형분의 60 중량% 이하이고, 당류가 전체 고형분의 60 중량% 이상이며, 폴리비닐피롤리돈이 전체 고형분의 1 ~ 20 중량% 인 제제.
  9. 제 7 항에 있어서, 약물이 전체 고형분의 40 중량% 이하이고, 당류가 전체 고형분의 60 중량% 이상이며, 폴리비닐피롤리돈이 전체 고형분의 2 ~ 15 중량% 인 제제.
  10. 제 7 항에 있어서, 유기 용매가 에탄올 또는 에탄올과 물의 혼합액인 제제.
  11. 약물을 당류의 수용액에 용해 및/또는 분산시키고, 동결 건조시켜 얻어지는 신속 용해성 고형 제제.
  12. 제 11 항에 있어서, 당류가 젖당, 트레할로오스, 만니톨, 소르비톨, 에리트리톨 및 덱스트린에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상인 제제.
  13. 제 11 항에 있어서, 당류가 트레할로오스 및/또는 덱스트린인 제제.
  14. 제 11 항에 있어서, 당류의 수용액 농도가 10 ~ 30 중량% 인 제제.
  15. 제 11 항에 있어서, 당류의 수용액 농도가 15 ~ 25 중량% 인 제제.
  16. 제 1 항, 제 7 항 또는 제 11 항중 어느 한 항에 있어서, 천연 또는 합성 중합체를 더욱 첨가한 제제.
  17. 제 1 항, 제 7 항 또는 제 11 항중 어느 한 항에 있어서, 감미료, 산미료, 향료 및 착색제의 어느 1 종 이상을 더욱 배합한 제제.
  18. 제 11 항에 있어서, 첨가되는 천연 또는 합성 고분자가 분산제로서의 알파화 전분, 부분 예비젤라틴화 전분, 카르복시메틸 전분 나트륨, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 분말화 아카시아, 트라간트검, 카라야검, 가티검, 펙틴, 아라비노갈락탄, 마멜로, 로카스트빈검, 구아검, 타마린드 종자 다당류, 알긴산, 카라기난, 파세레란, 크산탄검, 카드란, 카제인, 풀루란, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐 알코올에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상인 제제.
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