FI103179B - Menetelmä muotoiltujen, puristettujen, hidastetusti vapauttavien annos teluyksiköiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

103179

Menetelmä muotoiltujen, puristettujen, hidastetusti vapauttavien annosteluyk-siköiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av formade, pressade, fördröjt frisättande doseringenheter 5

Keksintö koskee menetelmää muotoiltujen, puristettujen annosteluyksiköiden valmistamiseksi, joista annosteluyksiköistä terapeuttinen vaikuttava aine vapautuu hi-dastetusti, jolla vaikuttavalla aineella on puristuspaineesta riippuvia itsehidastavia ominaisuuksia.

10 Lääketieteellisiin ja eläinlääketieteellisiin tarkoituksiin olevat muotoillut, puristetut annosteluyksiköt tunnetaan lukuisissa valmistusmuodoissa. Kyseessä ovat ensi sijassa tabletit, kalvotabletit tai rakeet, mutta keksintö soveltuu myös terapeuttisten annosteluyksiköiden erikoismuotoihin. Seuraavassa viitataan yksinkertaisuuden vuoksi 15 ja rajoituksetta tablettien esimerkkeihin.

Usein vaaditaan hidastetusti vapauttavia tabletteja terapeuttisen aineen hitaan ja tasaisen annostelun takaamiseksi pidemmällä aikavälillä. Tällä voidaan monissa tapauksissa pidentää lääkkeen vaikutuksen kestoa tai ainakin tehdä nauttimismääräykset 20 potilaalle yksinkertaisemmiksi.

Erityisen yksinkertaista on hidastaminen sellaisten aineiden kohdalla, joilla on puristuspaineesta riippuen itsestään hidastavia ominaisuuksia. Esimerkki tällaisesta aineesta on betsafibraatti, veren rasvapitoisuutta alentava lääke, jonka merkitys on ; 25 huomattava kohonneiden verirasva-arvojen terapiassa. Tämä aine muodostaa neula- maisia kiteitä, jotka voidaan puristaa ilman erityistä lisäainetta tableteiksi ja muiksi lujiksi annosteluyksiköiksi, joilla on hidastavia ominaisuuksia. Hidastusvaikutusta säädellään tällöin puristuspaineen avulla. Mitä lujemmin tabletti puristetaan, sitä hitaampi on aineen vapautuminen. Tämä puristuspaineesta riippuvuus on havaitta-30 vissa jo suhteellisen alhaisissa puristuspaineissa noin 10 kN/cm .

Tarkemmat yksityiskohdat tästä vaikuttavasta aineesta ja sopivat menetelmät sen valmistamiseksi ilmenevät US-patenttijulkaisusta 3 781 328 tai DE-patenttijulkai-susta A 2 149 070.

Muita aineita, joilla on in vitro -liukenemisasteen selvä riippuvuus tablettien valmistuksessa käytettävästä puristuspaineesta ja joilla siitä syystä on puristuspaineesta riippuen itsehidastavia ominaisuuksia, ovat yhdisteet 4-[2-(klooribentseenisulfonyy- 35 2 103179 liamino)etyyli]fenyylietikkahappo ja 4-[2-[bentseenisulfonyyliamino)etyyli]fenoksi-etikkahappo, jotka kuvataan lähemmin EP-patenttihakemuksissa AO 031 954 ja AO 004 011 tai US-patenttijulkaisuissa 4 443 477 ja 4 258 058.

5 Itse aineen aiheuttaman hidastuksen varsinainen etu on, että tarvitaan vain pieniä määriä lisäaineita. Tämän johdosta voidaan käyttää suhteellisen korkeita vaikuttavan aineen annoksia suhteellisen pienissä annosteluyksiköissä.

Näistä positiivisista ominaisuuksista huolimatta eivät mainitun tyyppiset vaikutusai-10 neiden tunnetut hidastetusti vapauttavat valmisteet voi olla joka suhteessa vakuuttavia. Erityisesti ilmenee suhteellisen suuria hidastusominaisuuksien vaihteluja. Sen vuoksi valmistusprosessin parametrien erittäin tarkka kontrollointi on välttämätöntä, ja vaara, ettei osia valmistuksesta voida käyttää riittämättömistä farmaseuttisista ominaisuuksista johtuen, kasvaa. Siitä syystä on lääketieteelliseltä kannalta toivotta-15 vaa vaikuttavan aineen mahdollisimman tasainen, pitkälle lineaarinen ja toistettavissa oleva pysyvä vapautuminen.

Sen vuoksi keksinnön tehtävänä on parantaa edellä mainitun tyyppisiä hidastetusti vapauttavia valmisteita mainittujen seikkojen suhteen. Yhteensä käytetyn vaikutus-20 aineen määrää on samanaikaisesti suurennettava mahdollisimman vähän, jotta mahdollistettaisiin kompakti annosteluyksikkö myös suuria vaikutusainemääriä käytettäessä.

Tehtävä ratkaistaan johdannossa kuvatulla menetelmällä siten, että menetelmän en-25 simmäisessä vaiheessa vaikuttava aine muokataan itsehidastusta estävän tai kompensoivan apuaineosuuden kanssa hiukkasiksi siten, että puristeilla, jotka valmistettiin hiukkasista ilman muita lisäaineita, on annosteluyksiköiden puristamiseen ajatellulla puristuspainealueella nopea vapauttaminen suhteessa toivottuun hidastettuun vapauttamiseen, ja menetelmän toisessa vaiheessa hiukkaset puristetaan hidas-30 tusaineen kanssa annosteluyksiköiksi.

! Menetelmän ensimmäisessä vaiheessa valmistetut hiukkaset ovat etupäässä granu- ! laatteja, jotka valmistetaan ensi sijassa märkägranulointimenetelmällä. Mutta vaih toehtoisesti hiukkaset voidaan valmistaa myös muilla tunnetuilla menetelmillä, eri-35 tyisesti kuivagranuloinnilla (briketoimalla) tai pelleteiksi tunnettujen pelletöimisme-netelmien mukaan. Pelletit, jotka sopivat erityisesti tablettien valmistukseen, ovat EP-patenttijulkaisun A0218928 aiheena.

il 3 103179

Ensimmäisessä menetelmävaiheessa valmistettujen hiukkasten koko voi vaihdella huomattavasti. Käytettäessä mittana "useimmiten esiintyvää jyväkokoa RRSB-ver-kossa" d', niin d' on erikoisesti välillä noin 0,2 ja 0,5 mm. Osien hajosalue (Streube-reich) voi olla välillä noin 0,01 ja 2,0 mm.

5

Ammattimies voi tässä esitetyn kuvauksen perusteella ilman muuta valita sopivia lisäaineita, jotka täyttävät mainitun ehdon, joka liittyy hiukkasista ilman muita lisäaineita valmistetun puristeen ja annosteluyksikön toivotun hidastetun vapautumisen suhteeseen (jota kutsutaan jatkossa lyhyesti "vapautumisehdoksi"). Erityisesti voi- 10 daan vaikuttava aine sekoittaa suurten määrien kanssa hydrofiilisiä apuaineita kuten sokereja, sokerialkoholeja tai polyetyleeniglykoleja, tai menetelmän ensimmäisessä vaiheessa voidaan käyttää suuren pinta-alan omaavia apuaineita, joilla on tabletissa sydänvaikutus (Dochtwirkung) ja jotka helpottavat veden tai mahan ja suoliston nesteiden imeytymistä tabletin runkoon.

15

Erityisen edullisia ovat kuitenkin seuraavassa esitetyt, erityisesti keksinnön availla aikaan saadut menettelytavat, jotka sallivat erittäin pienillä lisäainemäärillä työskentelyn.

20 Menetelmän ensimmäisessä vaiheessa käytetään edullisesti lääkeaineille sopivaa ja lääkeaineteollisuudessa tavallista ("farmaseuttista") tablettien hajoamista edistävää apuainetta. Käsitettä käytetään merkityksessä, jota kuvataan julkaisussa P. H. List ja U.A. Muazzam: "Quellung-die treibende Kraft beim Tablettenzerfall" Pharm. Ind. 41, no. 5, s. 459 alkaen (1979). Siinä kuvataan siis aineita, jotka nopeuttavat agg-• 25 regaattien hajoamista erillisiksi osasiksi, joita kutsutaan myös primääri osasiksi, esi merkiksi modifioitua tärkkelystä, modifioitua selluloosaa tai ristiliitettyä polyvinyy-lipyrrolidonia. Seuraavassa käytetään yksinkertaisesti yleisesti käytettyä, mutta vähemmän tarkkaa käsitettä "räjähdysaine".

30 Toisessa edullisessa suoritusmuodossa huolehditaan siitä, että menetelmän ensimmäisessä vaiheessa käytetään kostutusainetta, edullisesti veteen liukenevan, farmaseuttisen sideaineen kanssa. Juuri tämän yhdistelmän avulla saavutetaan kokonaisuudessaan erityisen tasainen ja myös tablettien erilaisilla valmiste-erillä toistettavissa oleva samanlainen vapautuminen.

35

Sopivia lisäaineita, erityisesti tablettien hajoamista auttavia apuaineita, kostutusai-*' neita ja vesiliukoisia sideaineita, kuvataan farmaseuttisissa vakioteoksissa, erityisesti 4 103179 teoksessa "Pharmazeutische Technologie”, toimittajat Heinz Sucher, Peter Fuchs ja Peter Speiser, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart (1978).

Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavien kokeellisten tietojen avulla, jotka esitetään 5 oheisissa kuvioissa ja taulukoissa. Niissä esitetään:

Kuvio 1 on graafinen esitys in vitro -vapautumisesta tekniikan tason mukaisista an-nosteluyksiköistä, 10 Kuvio 2 on graafinen esitys in vitro -vapautumisesta keksinnön mukaisista annoste-luyksiköistä.

Kuviossa 1 esitetään in vitro -hajoamismäärät (yksikössä %) ajan funktiona (yksikössä tuntia) betsafibraatin yhteensä kuudelle erilaiselle hitaasti vapauttavalle tek-15 niikan tason mukaiselle valmistesekoitusohjeelle. Kyseessä ovat tabletit, joiden hal-| kaisija on 11 mm. Puristuspaine oli käyrillä la ja Ib P1 = 10 kN, käyrillä 2a ja 2b P2 = 20 kN ja käyrillä 3a ja 3b P3 = 28 kN. Molemmat esitetyt käyrät ovat kulloinkin erilaisia käytetyn betsafibraatin irtotilavuuden suhteen. Kirjaimella a merkityissä käyrissä irtotilavuus on hidastusvalmistuksessa tavallisesti käytetyn alueen alarajalla 20 (vastaten noin 0,4 m2/g ominaispinta-alaa) ja b.llä merkityissä käyrissä tämän alueen ylärajalla (vastaten n. 0,9 m2/g).

i ·

Kuviosta 1 ilmenee, että sellaisten hitaasti vapauttavien in vitro -hajoamismäärä riippuu suuressa määrin puristuspaineesta. Sen sijaan betsafibraatin irtotilavuuden 25 vaikutus on erittäin vähäinen.

Kuviossa 2 on vastaava esitys seuraavan esimerkin 7A mukaista keksinnön mukaista sekoitusohjetta varten. Tabletit olivat saman kokoisia kuin kuviossa 1, ja ne puristettiin samoilla puristuspaineilla. Käyrä 4 viittaa 10 kN:n puristuspaineeseen, käyrä 30 5 20 kN:n puristuspaineeseen ja käyrä 6 28 kN:n puristuspaineeseen. In vitro-hajoamismäärä on lähes riippumaton puristuspaineesta ja tapahtuu käytännöllisesti katsoen lineaarisesti. Menetelmä on myös erilaisilla valmiste-erillä erinomaisesti toistettavissa.

35 Vapautumisehdon selvittämiseksi (että menetelmän ensimmäisessä vaiheessa valmistettujen hiukkasten on sisällettävä sellainen vaikuttavan aineen itsehidastusta estävän tai kompensoivan lisäaineen osuus, että puristeilla, jotka valmistetaan hiuk- 5 103179 kasista ilman muita lisäaineita, on annostusyksiköiden puristukseen ajatellulla puris-tuspainealueella nopea vapauttaminen suhteessa toivottuun hidastettuun vapautumiseen) viitataan seuraaviin esimerkkeihin 1-4 ja niihin kuuluvaan taulukkoon 1.

5 Kussakin esimerkeistä 1-4 sekoitettiin seuraavaksi mainitut sekoitusohjeen ainesosat kuivana seuraavaan tabletointiin sopivien hiukkasten valmistukseen sopiviksi hiukkasiksi (granulaattisekoitusohje) ja puristettiin kuivana puristeeksi, jonka halkaisija on 11 mm. Puristaminen tapahtui kokeissa tavallisella nopeatoimisella tabletointiko-neella. Tällöin granulaattiin sekoitettiin kuivana tavallisia tabletointiapuaineita 10 (3 mg hyvin dispergoitua piidioksidia ja 10 mg magnesiumstearaattia) muokattavuu den parantamiseksi (vapaastivaluvuus, muotista irtoamisen helppous). Tämä ei vaikuta in vitro -hajoamismäärään käytännössä lainkaan.

Vaikuttavan aineen vapautumisen mittana määritettiin in vitro -vapautumismäärä 15 seuraavissa olosuhteissa:

Koetilavuus : 1,000 ml (fosfaattipuskuria, Krister Thiel) pH : 6,8

Lapasekoitin nopeudella 90 r/min 20 Lämpötila : 37 °C

Yleensä voidaan kokeessa sen selvittämiseksi, täyttääkö tietty sekoitusohje vapautu-misehdon, käyttää tarkoituksenmukaisesti in vitro -menetelmiä. Tällöin valitaan yleensä menetelmä, joka antaa in vivo -vapautumisen kanssa korreloivia tuloksia. 25 Puristeiden vapautumisen määrittämiseen käytetään tietysti samaa in vitro -mallia kuin täydellisten (hidastettujen) annosteluyksiköiden vapautumisen määrittämiseen.

Esimerkki 1 30 Betsafibraatti 400 mg

Mono- tai oligosakkaridi (tässä laktoosi D80) 51 mg

Poly(vinyylipyrrolidoni) 25 000 15 mg Tämä sekoitusohje sisältää täyteaineena tavallista oligosakkaridia. Se toimii tunne-35 tulla tavalla täyteaineena granulaatinmuodostuksessa ja helpottaa granulaatin puristamista tableteiksi. Polyvinyylipyrrolidoni on vesiliukoista polymeeriä, joka on gra-nulaattisekoitusohjeissa käyttökelpoista sideaineena.

6 103179

Sekoitusohje ei siis sisällä minkäänlaisia apuaineita betsafibraatti-lääkeaineen itse-hidastuvuuden estämiseksi tai kompensoimiseksi. Taulukosta 1 ilmenee, että in vitro -liukenemismäärä on todellakin hyvin alhainen ja suuressa määrin paineesta riippuvainen. 5 tunnin jälkeen todetaan 23-prosenttinen tai 33- prosenttinen liukeneminen, 5 eli siis huomattavasti vähemmän kuin (kuvion 2 mukaisessa esimerkissä) hidasta-vasti vapauttavalta valmisteelta toivotaan.

Esimerkki 2 10 Betsafibraatti 400 mg

Mono- tai oligosakaridi (tässä laktoosi D80) 51 mg

Natriumdodekyylisulfaatti (kostutusaine) 10 mg

Kostutusaine natriumdodekyylisulfaatti johtaa alhaisilla puristuspaineilla in vitro-15 liukenemismäärän huomattavaan kasvuun. Se riippuu kuitenkin edelleen voimakkaasti puristuspaineesta. Sen lisäksi puristeiden mekaanisissa ominaisuuksissa on toivomisen varaa.

Esimerkit 3A ja 3B 3A 3B

20

Betsafibraatti 400 mg 400 mg

Mono- tai oligosakkaridi (tässä mannitoli) 53 mg 53 mg

Poly(vinyylipyrrolidoni) 25 000 15 mg 15 mg

Natriumkarboksimetyylitärkkelys 4 mg 8 mg 25 j Tämä sekoitusohje sisältää natriumkarboksimetyylitärkkelys-"räjähdysaineen" kahta j eri konsentraatiota. Taulukosta 1 ilmenee, että täten saavutetaan puristeiden nopea ja puristuspaineesta riippumaton in vitro -liukeneminen. Näissä esimerkeissä kek-; sinnölle välttämätön ehto täyttyy ilman muuta. Huomataan, että jo hyvin pieni "rä- 30 jähdysaine"-määrä (1 % vaikuttavan aineen määrästä) riittää. Tablettien tilavuus ei täten käytännössä suurene.

j

K

7 103179

Esimerkki 4

Betsafibraatti 400 mg 400 mg

Mono- tai oligosakkaridi (tässä laktoosi D80) 51 mg 51 mg 5 Poly(vinyylipyrrolidoni) 25 000 15 mg 15 mg

Natriumdodekyylisulfaatti 10 mg

Makrogolistearaatti 2 500 10 mg Näissä sekoitusohjeissa käytetään samanaikaisesti vesiliukoista polymeerisideainetta 10 (polyvinyylipyrrolidoni) ja kostutusainetta, jolloin anionogeeninen natriumdodekyylisulfaatti korvataan esimerkissä 4B ei-anionogeenisellä kostutusaineella (makrogolistearaatti 2 500). Taulukosta 1 ilmenee, että vapautumisehto ensin mainitulle yhdistelmälle (esimerkki 4A) täyttyy kaikkien puristuspaineiden suhteen, kun taas esimerkissä 4B taataan puristeiden juuri ja juuri riittävä liukeneminen vain suhteellisen 15 alhaisille puristuspaineille.

Esimerkeistä 1-4 voidaan kaiken kaikkiaan vetää seuraava johtopäätös: - On mahdollista valmistaa betsafibraatista suhteellisen pienillä itsehidastusta estä-20 vien tai kompensoivien lisäaineiden määrillä puristeita, joilla on tavallisia tabletoin- tipuristuspaineita käytettäessä nopea vapauttaminen suhteessa annosteluyksikön toivottuun hidastumiseen.

- Tämä saavutetaan erityisen tehokkaasti "räjähdysainetta" käyttämällä. Erittäin hy-25 viä tuloksia saavutetaan myös vesiliukoisen sideaineen yhdistelmällä, erityisesti anionogeenisen tensidin kanssa.

Esimerkkien 5-8 tarkoituksena on todistaa keksinnön tehokkuus, kun hidastusainee-na käytetään metyylihydroksipropyyliselluloosaa (MHPC).

30

Esimerkeissä 5-7A granuloidaan kulloinkin märkänä 400 mg betsafibraattia vesiliukoisen sideaineen kanssa ja edellä olevien esimerkkien 3B, 4A ja 4B mukaisen "räjähdysaineen" tai tensidin kanssa. Granulaatti puristetaan ulkopuolisena faasina ilmoitettujen ainesosasten kanssa tableteiksi, joiden halkaisija on 11 mm. In vitro 35 -hajoamismäärää tarkkaillaan kuten edellä.

8 103179

Esimerkit 5, 6 ja 7 A

Granulaatti 5 6 7A

Betsafibraatti 400 mg 400 mg 400 mg 5 Laktoosi D80 53 mg 51 mg

Mannitoli 53 mg

Poly(vinyylipyrrolidoni) 25.000 15 mg 15 mg 15 mg

Natriumkarboksimetyylitärkkelys 8 mg

Natriumdodekyylisulfaatti 10 Makrogolistearaatti 2 500 10 mg

Ulkoinen faasi MHPC K 100 LV 51 mg 49 mg 51 mg 15 Piidioksidi, hyvin dispergoitu 3 mg 3 mg 3 mg I Magnesiumstearaatti 10 mg 10 mg 10 mg

Tulokset esitetään taulukossa 2. Siitä ilmenee, että kaikissa kolmessa tapauksessa saavutetaan vaikuttavan aineen pitkälle puristuspaineesta riippumaton vapautumi-20 nen. Vapautumisreaktio on esimerkin 5 ja esimerkin 6 kaltainen. Ensiksi mainittu koostumus on kuitenkin murtolujuuden ja kulumisen suhteen parempi. Yllättäen osoittautuu, että esimerkkien 1-4 mukaan tosin sopivalla, mutta vähemmän edulliselta vaikuttava granulaattisekoitusohjeella anionogeenisen tensidin ja vesiliukoisen polymeerin kanssa havaitaan hyvin tasainen, lineaarinen ja paineesta riippumaton 25 vapautuminen. Samalla saavutetaan täysin tyydyttävät mekaaniset ominaisuudet. Erityisen edullista on vapautumisen vähäinen vaihtelu, joka ilmenee in vitro -vapau-tumismäärän jälkeen suluissa esitetyistä variaatiokertoimen (VK) arvoista. Tämän sekoitusohjeen liukenemiskäyttäytyminen esitetään kuviossa 2.

30 Tästä esimerkistä käy myös ilmi, ettei vapautumisehdon voi ymmärtää johtavan siihen, että puristeen hetkellisen hajoamisnopeus on koko hidastuneen liukenemisen aikavälillä oltava suurempi kuin valmiin tabletin hajoamisnopeuden. Esitetyssä tapauksessa se on ensimmäisen tunnin aikana korkeammilla puristuspaineilla käytännössä sama, kuten ilmenee vertailemalla taulukon 1 esimerkkiä 4A taulukon 2 esi-35 merkin 7A kanssa.

B

9 103179

On kuitenkin välttämätöntä, että liukeneminen erottuu merkittävästi hitaasti vapauttaville valmisteille tyypillisessä ajassa. Määrällisesti voidaan sanoa, että kolmen tunnin kuluttua puristeen hajoamisen liukenemisen pitäisi olla edennyt ainakin 1,5 kertaa niin pitkälle kuin valmiin tabletin liukenemisen.

5

Esimerkeissä 7B-7E esitetään eri MHPC konsentraatioiden hidastava vaikutus valmistusohjeella, joka muuten vastaa erityisen edullista esimerkkiä IA. Tällöin käytettiin seuraavia MHPC-määriä:

10 7B 7C 7D TE

31 mg 41 mg 71 mg 101 mg

Taulukon 2 arvoista nähdään, että hidastuminen on hyvin pienillä MHPC-osuuksilla (vaikuttavan aineen määrällä alle noin 10 %) puristusvoimasta riippuvaista. Mutta in 15 vitro -Iiukenemismäärien odotettavissa oleva aleneminen ei ole määritettävissä puhtaan vaikuttavan aineen käyttäytymisen perusteella. Päinvastoin tabletit hajoavat suurempia puristuspaineita käytettäessä nopeammin.

Mainittua raja-arvoa korkeammilla MHPC-konsentraatioilla hidastus on laajoilla 20 alueilla säädeltävissä toivottulla tavalla.

Tensidin vaikutuksen erittelemiseksi kokeiltiin esimerkissä 8 valmistusohjeen mukaista valmistetta ilman tensidiä, mutta kuitenkin vesiliukoisen polymeerin kanssa.

25 Esimerkki 8

Granulaatti

Betsafibraatti 400 mg 30 Mono- tai oligosakkaridi (tässä laktoosi D80) 51 mg

Poly(vinyylipyrrolidoni) 25 000 15 mg

Ulkopuolinen faasi 35 MHPC K 100 LV 51 mg

Piidioksidi, hyvin dispergoitu 3 mg

Magnesiumstearaatti 10 mg 10 103179

Taulukosta 2 ilmenee, että hidastuksen puristusvoimariippuvuus on tässä tapauksessa tosin vähentynyt, mutta sitä esiintyy kuitenkin häiritsevässä määrin. Mutta ennen kaikkea on määritettävissä hyvin suuret variaatiokertoimet. Ts. valmistusohjeen ominaisuudet eivät ole hyvin toistettavissa.

5

Kokonaisuudessaan käy ilmi, että valmistusohjeella, jossa on vesiliukoista sideainetta (erityisesti polyvinyylipyrrolidonia), anionogeenistä tensidiä (erityisesti nat-riumdodekyylisulfaattia) menetelmän ensimmäisessä vaiheessa (hiukkasia) ja geeli-matriisin muodostajia (erityisesti MHPC.tä) hidastusaineena menetelmän toisessa 10 vaiheessa, on erityisen edullinen vaikutus. Hidastuksen laatu on parempi kuin puristeiden liukenemissuhtautumisen perusteella on odotettavissa. Tämän vuoksi voidaan puhua synergisestä vaikutuksesta, joka luultavasti johtuu anionogeenisen kostutus-aineen ja MHPC:n välisestä vuorovaikutuksesta.

15 Keksintöä voidaan kuitenkin käyttää yleisessä muodossaan edullisesti myös muiden apuaineiden yhdistelmien kanssa, erityisesti muiden tunnettujen hidastusaineiden kanssa. Useissa kokeissa on hyvin käyttökelpoiseksi osoittautunut erityisesti nat-riumalginaatti. Selluloosajohdannaisista sopiva on natriumkarboksimetyyliselluloo-sa.

| 20

Vesiliukoisina sidosaineina sopivia ovat poly(vinyylipyrrolidonin) sijasta myös sel-luloosajohdannaiset (esimerkiksi alhaisen viskoositeetin omaavat metyylihydroksi-propyyliselluloosat, alhaisen substituutioasteen omaavat hydroksipropyyliselluloo-sat, sokeriesterit tai kiinteät polyetyyliglykolit).

25

Tensidin suhteen vaihtoehdot ovat rajalliset. Ionisista tensideistä on farmaseuttisena apuaineena sallittu vain natriumdodekyylisulfaatti. Ei-ionisista tensideistä voidaan käyttää myös esimerkiksi makrogolistearaatteja (esimerkiksi makrogoli(50)stearaat-tia), polysorbaatteja (esimerkiksi polysorbaatti 80) tai polyoksieteeni/polyoksipro-30 peeni-kopolymeeriä (esimerkiksi Pluronic F 68).

Käytettävissä olevien farmaseuttisten lisäaineiden runsaudesta johtuen ei ole mahdollista esittää suoraa sääntöä menetelmän ensimmäisessä vaiheessa (hiukkaset) käytettävien apuaineiden ja menetelmän toisessa vaiheessa (ulkopuolinen faasi) käy-35 tettävien hidastusaineiden valintaan. Ammattimies voi kuitenkin tässä keksinnön kuvauksessa annettujen ohjeiden perusteella tehdä valinnan suunnitelman mukaisesti 1 · käytettävissä olevista apuaineista ja kokeilla soveltuvuutta yksinkertaisilla kokeilla.

ia u 103179

Markkinoiduista eri MHPC-tyypeistä on erityisen hyväksi osoittautunut yksi tuote, jolla on seuraavat arvot: 5 Hydroksipropyylipitoisuus: alle 9 %

Keskimääräinen molekyylipaino noin 26 000 2- prosenttisen liuoksen keskimääräinen viskositeetti 20 °C:ssa: 0,1 Pa s.

Taulukko 1 10 ^__

Esim. Puns- Mur- Kulumi- In vitro -liukenemismäärät (VK) no. tus- tolu- nen [%] [%] [%] voi- juus ma [N] m________ _____l[h] 2[h] 3 [h] 4 [h] 5[h] 01 10 129 0,55 6(5,8) 8 (9,4) 16 (6) 20(7,5) 33 (9,5) 20 144 0,52 ... . .

28 153 0,54 4 (13,9) 11 (4,9) 12 (5,7) 13 (11,5) 23 (8,8) 02 10 54 kannen- 35 (65,5) 61,0(38,9) 71,0(29,3) 76,0(25,7) 79,0(23,5) muod.

20 57 kannen- 12(6,4) 19,0(6,1) 24,0(7,2) 28,0(8,4) 31,0(9,1) muod.

28 58 kannen- 12 (2,3) 19,0(2,6) 23,0(2,9) 26,0 (3,6) 29,6 (3,9) muod.

03A 10 109 0,45 97(0,9) 98,0(0,7) 98,0(0,9) 99,0(0,7) 100,0(0,7) 20 167 0,39 94 (1,6) 99,0 (0,8) 99,0(0,7) 100,0(0,8) 100,0(0,9) 28 03B 10 106 - 98(1,0) 98(1,2) 98(1,2) 98(1,2) 99(0,9) 20 164 0,3 97(1,0) 97(1,0) 98 (1,0) 98 (1,1) 98 (1,0) 28 165 - - - 04A 10 136 0,55 70(4,7) 99(1,0) 100(0,7) 20 188 0,62 21 (4,0) 60 (14,2) 100 (3,9) 28 197 0,51 20(3,8) 61 (7,2) 96 (1,0) 04B 10 80 0,81 20(14,2) 49,0(21,1) 76,0(20,5) 91,0 (8,9) 98,0(1,9) 20 94 0,69 16(3,4) 29,0(4,4) 41,0(6,2) 53,0(8,7) 64,0(10,0) 28 100 0,55 16(3,8) 29,0(2,3) 40,0(1,9) 51,0(2,0) 62,0(2,3) 12 103179

Taulukko 2

Esim. Puns- Mur- Kulumi- In vitro -liukenemismäärät (VK) no. tus- tolu- nen [%] [%] [%] voima juus fkNH fNI______]_ _____l[h] 2[h] 3fh]__4 [h] 5[h] 05 10 163 0,30 38,0(10,1) 54,0(8,2) 72(8,7) 84,0(9,3) 96,0(6,9) 20 231 0,30 48,0(16,7) 65,0(13,1) 75 (11,6) 85,0(10,5) 97,0(5,7) 28 262 0,30 44,0(18,3) 59,0(14,2) 71 (13,4) 81,0(10,8) 90,0 (8,5) 06 10 52 0,6 46,0(9,4) 63,0(9,2) 78(9,7) 91,0(8,7) 100,0(4,9) 20 95 0,4 54,0 (9,8) 67,0 (8,7) 78 (7,2) 89,0 (8,8) 97,0 (6,2) 28 111 0,4 59,0(25,9) 71,0(24,6) 80(17,7) 87,0(12,7) 95,0(9,5) 07A 10 98 0,7 20,0(6,6) 33,0(5,1) 45,0(5,1) 55,0(5,5) 65,0(5,6) 20 160 0,3 22,0(5,9) 34,0(3,6) 45,0(4,4) 55,0(3,6) 64,0(4,3) 28 180 0,5 25,0(6,9) 36,0(6,5) 48,0(6,0) 57,0(9,8) 65,0(6,5) 07B 10 146 0,5 35,0(17,1) 54,0(15,6) 72,0(17,6) 89,0(11,7) 96,0(7,4) 20 171 0,4 61,0(15,7) 88,0(14,8) 94,0(9,5) 98(4,9) 100,0(2,2) 28 200 0,4 66,0(4,3) 91,0 (6,1) 99,0(3,6) 101,0(1,1) 102,0(0,8) 07C 10 121 0,3 24,0(7,0) 38,0(5,2) 49,0(4,5) 59,0(4,4) 69,0(4,5) 20 168 - 45,0(14,7) 56,0(12,0) 66,0(9,2) 76,0 (10,7) 85,0 (10,5) 28 164 0,2 49,0(13,2) 60,0(11,8) 68,0(10,8) 77,0(13,0) 86,0(11,9) 07D 10 136 0,2 14,0(29,8) 29,0 (20,2) 43,0(18,0) 53,0(18,1) 63,0 (17,7) 20 195 0,3 15,0(8,2) 30,0(7,1) 45,0(7,2) 56,0(6,7) 66,0(6,1) 28 208 0,2 16,0(10,4) 31,0 (8,4) 45,0 (10,1) 56,0 (9,2) 67,0 (8,5) j 07E 10 133 0,2 10,0(21,1) 22,0(18,1) 34,0 (16,0) 44,0(15,2) 53,0(14,5) __20 206 0,2 10,0(23,5) 22,0(21,8) 34,0(20,2) 44,0(18,1) 53,0 (16,9) 28 229 0,2 10,0(7,7) 22,0(6,2) 34,0 (6,0) 45,0(5,7) 55,0(5,4) 08 10 114 0,1 33,0(23,3) 50,0(20,1) 63,0(18,7) 75,0(17,4) 85,0 (15,8) __20 170 0,1 31,0(21,3) 55,0(19,2) 69,0(18,2) 81,0(17,7) 89,0(17,0) __28 180 0,2 34,0(19,2) 69,0(13,5) 85,0(8,9) 94,0(5,7) 100,0(3,4)

Claims (14)

13 103179

1. Menetelmä muotoiltujen, puristettujen annosteluyksiköiden valmistamiseksi, joista annosteluyksiköistä terapeuttinen vaikuttava aine vapautuu hidastetusti, jolla 5 vaikuttavalla aineella on puristuspaineesta riippuvia itsehidastavia ominaisuuksia, tunnettu siitä, että menetelmän ensimmäisessä vaiheessa vaikuttava aine muokataan itsehidastusta estävän tai kompensoivan apuaineosuuden kanssa hiukkasiksi siten, että puristeilla, jotka valmistettiin hiukkasista ilman muita lisäaineita, on annosteluyksiköiden puris-10 tamiseen ajatellulla puristuspainealueella nopea vapauttaminen suhteessa toivottuun hidastettuun vapauttamiseen, ja menetelmän toisessa vaiheessa hiukkaset puristetaan hidastusaineen kanssa annoste-luyksiköiksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että apuaineosuus sisältää menetelmän ensimmäisessä vaiheessa farmaseuttista tablettien hajoamista auttavaa apuainetta.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tablettien ha-20 joamista auttavaa apuainetta käytetään suhteessa vaikuttavan aineen määrään nähden konsentraatio välillä 0,1 ja 10 paino-%, edullisesti välillä 0,25 ja 5 paino-%.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että apuaineosuus sisältää menetelmän ensimmäisessä vaiheessa kostutusainetta. 25

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kostutusaine on anionogeenistä tensidiä, erityisesti natriumdodekyylisulfaattia.

6. Patenttivaatimuksen 4 tai 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kostu-30 tusaineita käytetään määrä välillä 0,1 ja 10 paino-%, edullisesti välillä 0,5 ja 5 paino-% suhteessa vaikuttavan aineen määrään.

7. Patenttivaatimuksen 4, 5 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että apuaineosuus sisältää menetelmän ensimmäisessä vaiheessa farmaseuttista sideainetta. 35 103179

8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesiliukoisia sideaineita käytetään määrä välillä 0,1 ja 10 paino-%, edullisesti välillä 0,25 ja 6 paino-% suhteessa vaikuttavan aineen määrään.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hidastusaine on hydrogeelinmuodostajaa, jota käytetään määrä 5-40 paino-% suhteessa vaikuttavan aineen määrään.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrogeelin-10 muodostaja on selluloosajohdannaista, erityisesti metyylihydroksipropyyliselluloo- saa, jonka molekyylipaino on alle 50 000 ja jonka hydroksipropyylipitoisuus on alle 9 %, tai natriumkarboksimetyyliselluloosaa.

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hidastusaine 15 on alginaattia, erityisesti natriumalginaattia.

12. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että terapeuttinen vaikuttava aine on betsafibraatti.

20 Patentkrav