CN101342164B - 苯扎贝特控释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种苯扎贝特控释制剂，所述苯扎贝特的控释制剂包含有苯扎贝特芯层和外层带有小孔的半透性包衣膜，且所述半透性包衣膜由下述质量比例的组分制得：半透膜包衣高分子材料60-80、增塑剂20-40，且所述半透膜包衣高分子材料是醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、聚碳酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇的其中一种或一种以上的混合物。该苯扎贝特控释制剂克服普通制剂血药浓度的“峰谷”现象，有效持续时间长，每日仅需服药一次，胃肠道副作用少，既可保证疗效又可提高病人的依从性。本发明还涉及一种苯扎贝特控释制剂的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物学领域，特别涉及苯扎贝特药物的控释制剂及其制备方法。
背景技术
苯扎贝特为氯贝丁酸衍生物类血脂调节剂，可以降低血低密度脂蛋白和胆固醇。
固体制剂需要经历崩解、溶出、吸收的过程，这对于难溶性药物的效力发挥是不利的。而苯扎贝特属于水溶性较差的药物，在消化道中将溶出有限，从而影响患者对苯扎贝特有效成分的吸收，最终导致疗效下降。而且苯扎贝特的常规剂型在服药后2～3小时左右血药浓度达峰值，之后血药浓度迅速下降，患者就需要在5～7小时再次服用苯扎贝特，以保持稳定的血药浓度而达到疗效。这样不便于患者服用，且药物疗效不持久，而不会达到药效释放缓慢而长效的理想效果。
进一步地，药物的溶出度与其采用的药物辅料、颗粒的粒径大小均有关，尤其是对于水溶性较差的药物，如果辅料的选择不当，药物的溶出速度达不到预期效果。
发明内容
本发明要解决的技术问题旨在克服上述已有技术的不足，提供了一种苯扎贝特药物控释制剂，该控释制剂溶出速度理想，具有缓慢而长效的药效。
本发明采用的技术方案是：
苯扎贝特控释制剂，所述苯扎贝特的控释制剂包含有苯扎贝特芯层和外层带有小孔的半透性包衣膜，且所述半透性包衣膜由下述质量比例的组分制得：半透膜包衣高分子材料60-80、增塑剂20-40，且所述半透膜包衣高分子材料是醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、聚碳酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇的其中一种或一种以上的混合物。
进一步地，所述苯扎贝特控释制剂是双芯层控释制剂，第一层苯扎贝特芯层由下述质量比例的组分制得：苯扎贝特45-50、增溶剂2-5、表面活性剂3-8、渗透压促进剂9-15、粘合剂0.1-1、润滑剂0.3-1；第二层苯扎贝特芯层由下述质量比例的组分制得：苯扎贝特14-18、增稠剂9-15、渗透压促进剂1-4、润滑剂0.3-1。
进一步地，所述所述苯扎贝特控释制剂是单芯层控释制剂，苯扎贝特的单芯层由下述质量比例的组分制得：苯扎贝特50-70、增溶剂2-5、表面活性剂3-8、增稠剂9-15、渗透压促进剂11-25、润滑剂0.6-3。
本发明的苯扎贝特药物控释制剂与已有技术相比具有以下积极效果：苯扎贝特控释制剂外层具有半透性包衣膜，以克服普通制剂血药浓度的“峰谷”现象，有效持续时间长，每日仅需服药一次，胃肠道副作用少，既可保证疗效又可提高病人的依从性；将渗透泵制剂技术应用于大剂量难溶性药物，在合理的重量范围内尽可能少的运用辅料；首次采用以碱性增溶剂改善芯层微环境和以高分子材料为载体助悬相结合的方式，控制药物的释放，使得苯扎贝特在不到2-3小时的期间内即能达到药物的溶出且溶出效果持久。
本发明要解决的另一个问题是提供一种苯扎贝特控释制剂的制备方法，该制备方法操作简单。
本发明采用的技术方案是：
苯扎贝特控释制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)制备包衣液：取所述配比的半透性薄膜包衣材料和增塑剂加入到适量的包衣溶剂中，混合均匀，制得包衣液备用；
2)包衣：将制备好的苯扎贝特芯层和(1)步制得的包衣液置于包衣锅中，按常规方法包衣，制得包衣制剂；将包衣制剂于40-60℃条件下干燥，得到干燥的包衣制剂；
3)打孔：用激光或者其他方法在(2)步得到的干燥包衣制剂上打至少两个小孔，即制得苯扎贝特渗透泵控释片制剂。
本发明苯扎贝特药物控释制剂的制备方法与已有技术相比具有以下积极效果：操作步骤简单，易于将苯扎贝特药物控释制剂的生产产业化和标准化，得到的产品苯扎贝特药物控释制剂，能够克服普通制剂血药浓度的“峰谷”现象。
附图说明
图一为本发明苯扎贝特单层渗透泵型控释片实验例1的溶出曲线图；
图二为本发明苯扎贝特双层渗透泵型控释片实验例2的溶出曲线图。
具体实施方式
参照附图，以下将详细叙述本发明的具体实施方式。
本发明涉及一种苯扎贝特控释制剂，所述苯扎贝特的控释制剂包含有苯扎贝特芯层和外层带有小孔的半透性包衣膜，取如表1所示质量比例的组分，按照下述方法制备本发明的苯扎贝特控释制剂。
1)制备包衣液：取所述配比的半透性薄膜包衣材料和增塑剂加入到适量的包衣溶剂中，混合均匀，制得包衣液备用；
2)包衣：将苯扎贝特芯层和(1)步制得的包衣液置于包衣锅中，按常规方法包衣，制得包衣制剂；将包衣制剂于40-60℃条件下干燥，得到干燥的包衣制剂，其中苯扎贝特芯层可以采用常用的组分及其含量；
3)打孔：在(2)步得到的干燥包衣制剂上打至少两个小孔，即制得苯扎贝特渗透泵控释片制剂。
其中，半透膜包衣高分子材料是水不溶性的，而增塑剂是水溶性的，在包衣膜中加入致孔剂是为了让水份通过致孔剂形成的孔道而进入片芯；其中，苯扎贝特芯层可以采用本领域公知的苯扎贝特芯层配方；所述的包衣溶剂可以采用本领域公知的溶剂，例如体积比为10-20∶1的丙酮-水溶液等，而在第2步的干燥操作中，所述包衣溶剂会被挥发；所述包衣方法可以采用本领域公知的包衣方法，如喷雾包衣法等。
表1
| 质量比例 | 醋酸纤维素 | 乙基纤维素 | 丙酸纤维素 | 聚碳酸酯 | 聚乙烯 | 聚乙烯醇 | 甘油三酯 | 邻苯二甲酸酯 | 聚乙二醇 |
| 实施例1 | 40 | 0 | 0 | 40 | 0 | 0 | 20 | 0 | 0 |
| 实施例2 | 0 | 20 | 0 | 0 | 20 | 30 | 10 | 10 | 10 |
| 实施例3 | 5 | 15 | 10 | 10 | 20 | 0 | 0 | 20 | 20 |
| 实施例4 | 0 | 0 | 65 | 0 | 0 | 0 | 25 | 10 | 0 |
| 实施例5 | 0 | 50 | 0 | 0 | 25 | 0 | 0 | 25 | 0 |
| 实施例6 | 66.7 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 33.3 |
进一步地，本发明的苯扎贝特控释制剂是单芯层控释制剂，在上述制备方法的步骤(1)之前，取如表2所示质量比例的组分，并将苯扎贝特、增溶剂、表面活性剂、增稠剂和渗透压促进剂混合均匀，加乙醇或乙醇-水混合溶液制软材，20目制粒，40℃左右干燥，16目整粒，再加入所述配比的润滑剂，混匀，即得苯扎贝特单芯层。
表2
| 质量比例 | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 | 实施例10 | 实施例11 | 实施例12 | 实施例13 | 实施例14 | 实施例15 |
| 苯扎贝特 | 50 | 60 | 70 | 60 | 65 | 55 | 50 | 70 | 60 |
| 碳酸钠 | 0 | 0 | 2 | 0 | 2 | 0 | 1 | 3 | 3 |
| 碳酸氢钠 | 0 | 4 | 0 | 3 | 2 | 2 | 0 | 2 | 0 |
| 枸橼酸钠 | 5 | 0 | 0 | 0 | 1 | 2 | 1 | 0 | 0 |
| 十二烷基硫酸钠 | 8 | 5 | 4 | 0 | 0 | 0 | 3 | 5 | 7.5 |
| 吐温 | 0 | 1 | 4 | 3 | 6 | 8 | 0 | 0 | 0 |
| 聚氧乙烯 | 6 | 3 | 9 | 10 | 15 | 0 | 0 | 0 | 12 |
| 羟丙甲纤维素 | 6 | 6 | 0 | 5 | 0 | 15 | 12 | 9 | 0 |
| 氯化钠 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 6 | 5 | 3 | 15 |
| 氯化钾 | 15 | 0 | 0 | 0 | 0 | 5 | 0 | 3 | 0 |
| 氯化镁 | 0 | 18 | 0 | 0 | 10 | 0 | 5 | 3 | 0 |
| 硫酸钠 | 0 | 0 | 11 | 0 | 5 | 0 | 5 | 3 | 0 |
| 硫酸钾 | 0 | 0 | 0 | 9 | 0 | 0 | 0 | 3 | 0 |
| 硫酸镁 | 0 | 0 | 0 | 9 | 0 | 0 | 0 | 3 | 0 |
| 硬脂酸镁 | 3 | 2 | 1 | 1.5 | 2.5 | 1 | 2 | 3 | 1 |
另外，本发明的苯扎贝特控释制剂也可以是双芯层控释制剂，这样在步骤(1)之前制备苯扎贝特双芯层：取如表3(该表中，对于苯扎贝特两个芯层中都含有的组分，在组分名称后缀中添加1、2分别表示是在第1芯层和第2芯层中含有的组分)所示质量比例的组分，并将苯扎贝特、增溶剂、表面活性剂和渗透压促进剂混合均匀，加入粘合剂制软材，20目制粒，40℃左右干燥，16目整粒，再加入所述配比的润滑剂，混匀；另取下述质量比例的组分：苯扎贝特14-18、增稠剂9-15、渗透压促进剂1-4、润滑剂0.3-1，并将苯扎贝特、增稠剂和渗透压促进剂混合均匀，加乙醇或乙醇-水混合溶液制软材，20目筛制粒，40℃左右干燥，16目筛整粒，再加入所述配比的润滑剂，混匀，将两层的干颗粒压紧，即得苯扎贝特双芯层。
表3
| 质量比例 | 实施例16 | 实施例17 | 实施例18 | 实施例19 | 实施例20 | 实施例21 | 实施例22 | 实施例23 | 实施例24 |
| 苯扎贝特1 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 50 | 45 | 48 |
| 碳酸钠 | 0 | 0 | 2 | 0 | 2 | 0 | 1 | 3 | 3 |
| 碳酸氢钠 | 0 | 4 | 0 | 3 | 2 | 2 | 0 | 2 | 0 |
| 枸橼酸钠 | 5 | 0 | 0 | 0 | 1 | 2 | 1 | 0 | 0 |
| 十二烷基硫酸钠 | 8 | 5 | 4 | 0 | 0 | 0 | 3 | 5 | 7.5 |
| 吐温 | 0 | 1 | 4 | 3 | 6 | 8 | 0 | 0 | 0 |
| 氯化钠1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 5 | 4 | 2.5 | 12 |
| 氯化钾1 | 12 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4 | 0 | 2.5 | 0 |
| 氯化镁1 | 0 | 15 | 0 | 0 | 9 | 0 | 4 | 2.5 | 0 |
| 硫酸钠1 | 0 | 0 | 9 | 0 | 3 | 0 | 4 | 2.5 | 0 |
| 硫酸钾1 | 0 | 0 | 0 | 8 | 0 | 0 | 0 | 2.5 | 0 |
| 硫酸镁1 | 0 | 0 | 0 | 7 | 0 | 0 | 0 | 2.5 | 0 |
| 羟丙甲纤维素1 | 1 | 0 | 0 | 0.3 | 0.04 | 0.3 | 0.5 | 0 | 0.5 |
| 乙醇 | 0 | 0.1 | 0 | 0.3 | 0.03 | 0.2 | 0 | 0.05 | 0.4 |
| 乙醇和水溶液 | 0 | 0 | 0.5 | 0.4 | 0.03 | 0 | 0.5 | 0.05 | 0 |
| 硬脂酸镁1 | 1 | 0.6 | 0.3 | 0.5 | 0.8 | 0.3 | 0.7 | 1 | 0.3 |
| 聚氧乙烯 | 6 | 3 | 9 | 10 | 15 | 0 | 0 | 0 | 12 |
| 羟丙甲纤维素2 | 6 | 6 | 0 | 5 | 0 | 15 | 12 | 9 | 0 |
| 氯化钠2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.5 | 1 | 0.5 | 2.5 |
| 氯化钾2 | 2.5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.5 | 0 | 1 | 0 |
| 氯化镁2 | 0 | 4 | 0 | 0 | 1.5 | 0 | 1 | 1 | 0 |
| 硫酸钠2 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 0.5 | 0.5 | 0 |
| 硫酸钾2 | 0 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0.5 | 0 |
| 硫酸镁2 | 0 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0.5 | 0 |
| 硬脂酸镁2 | 3 | 2 | 1 | 1.5 | 2.5 | 1 | 2 | 3 | 1 |
本发明中，无论是单芯层还是双芯层的苯扎贝特控释制剂，均采用渗透泵型的控释技术，即利用渗透压为驱动力使药物释放，而常规的半透膜控释是利用扩散的原理释放药物，本发明的苯扎贝特控释制剂不仅能够克服普通制剂血药浓度的“峰谷”现象，而且将渗透泵制剂技术应用于大剂量难溶性药物，在合理的重量范围内尽可能少的运用辅料，有利于苯扎贝特的药物释放。
通常，双层片通常由含药层和助推层组成，但苯扎贝特由于剂量太大，如果做成传统的双层片，片重会很大，难以接受，且如果在合理的片重范围内制备成双层片，药物释放效果很差。而本发明的双芯层苯扎贝特控释制剂中，两层都是含药层，且释药机理不同，能够加大苯扎贝特的组分含量，且药物释放理想。
本发明的苯扎贝特控释制剂中，所述渗透压促进剂是氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁的其中一种或一种以上的混合物；所述增溶剂是碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠的其中一种或一种以上的混合物；所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠、吐温的其中一种；所述增稠剂是聚氧乙烯、羟丙甲纤维素的其中一种或一种以上的混合物；所述粘合剂是羟丙甲纤维素、乙醇、乙醇和水的混合溶液的其中一种或一种以上的混合物；所述润滑剂是硬脂酸镁；所述增塑剂是甘油三酯、邻苯二甲酸酯类、聚乙二醇类的其中一种或一种以上的混合物。使用这些辅料，苯扎贝特可以恒速释放。
进一步地，本发明的苯扎贝特控释制剂中，优选所述苯扎贝特控释制剂是片剂或胶囊剂。制备片剂时，将前述所有经混合、整粒及干燥后再加入润滑剂混匀的单芯层或双芯层，压片而得片芯层，在所制备的片芯层外包衣即可得到本发明的苯扎贝特药物控释片剂；制备双芯层苯扎贝特控释制剂中，先把第一层以适当的压力压好后，再填第二层的各组分，然后压片，之后包衣。制备苯扎贝特药物控释胶囊剂时，只要在胶囊壳外包本发明涉及的半透性包衣膜即可。
进一步地，本发明的苯扎贝特控释制剂中，在苯扎贝特芯层外包衣，最终产品中芯层与半透性包衣膜的质量比例取决于制备芯层和包衣的操作参数，尤其取决于包衣操作的参数，本发明的芯层与包衣膜的质量比例可以采用本领域公知的质量比例，其中优选采用所述苯扎贝特控释制剂最终产品中的芯层和半透性包衣膜的质量比例为20∶0.9-1.2。
进一步地，本发明的苯扎贝特控释制剂中，优选每个所述苯扎贝特控释制剂的半透性包衣膜设有至少两个直径为0.6-1.0mm的释药孔，其中优选用激光制备释药孔。
实验例1
片芯配方：
苯扎贝特 40g
碳酸钠 2g
十二烷基硫酸钠 5g
聚氧乙烯N80 8g
氯化钠 10g
硬脂酸镁 0.6g
包衣液配方：
醋酸纤维素 15g
聚乙二醇4000 5g
丙酮 500ml
水 30ml
制备工艺：将配方中的苯扎贝特、碳酸钠、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯N80和氯化钠充分混合均匀，加95％乙醇制软材，20目筛制粒，在40℃条件下干燥，16目筛整粒，加入适量的硬脂酸镁，混匀，压片。用包衣液对片芯进行包衣，每片的包衣增重约35mg。将包衣片置于40℃的干燥箱内干燥8小时后，在药片的两面各打一个0.8μm的小孔，即可。
实验例2
片芯配方：
第一层：苯扎贝特 30g
碳酸钠 2g
十二烷基硫酸钠 3g
氯化钠 8g
羟丙甲纤维素K4M 适量
硬脂酸镁 0.4g
第二层：苯扎贝特 10g
聚氧乙烯N80 8g
氯化钠 2g
硬脂酸镁 0.2g
包衣液配方：
醋酸纤维素 15g
聚乙二醇4000 7g
丙酮 500ml
水 30ml
制备工艺：将配方中第一层所述配比的苯扎贝特、碳酸钠、十二烷基硫酸钠和氯化钠充分混合均匀，加入2％羟丙甲纤维素溶液制软材，20目制粒，45℃条件下干燥，16目整粒，再加入适量的硬脂酸镁，混匀，另取第二层所述配比的苯扎贝特、聚氧乙烯N80和氯化钠混合均匀，加95％乙醇制软材，20目筛制粒，40℃左右干燥，16目筛整粒，再加入配方量的硬脂酸镁，混匀。将两层的干颗粒压片，即得片芯。用包衣液对片芯进行包衣，每片的包衣增重约30mg。将包衣片置于40℃的干燥箱内干燥8小时后，在药片的两面各打一个0.8μm的小孔，即可。
Claims (6)
1.苯扎贝特控释制剂，其特征在于所述苯扎贝特的控释制剂包含有苯扎贝特芯层和外层带有小孔的半透性包衣膜，且所述半透性包衣膜由下述质量比例的组分制得：半透膜包衣高分子材料60-80、增塑剂20-40，且所述半透膜包衣高分子材料是醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、聚碳酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇的其中一种或一种以上的混合物；所述苯扎贝特控释制剂是双芯层控释制剂，第一层苯扎贝特芯层由下述质量比例的组分制得：苯扎贝特45-50、增溶剂2-5、表面活性剂3-8、渗透压促进剂9-15、粘合剂0.1-1和润滑剂0.3-1；第二层苯扎贝特芯层由下述质量比例的组分制得：苯扎贝特14-18、增稠剂9-15、渗透压促进剂1-4和润滑剂0.3-1；或所述苯扎贝特控释制剂是单芯层控释制剂，苯扎贝特的单芯层由下述质量比例的组分制得：苯扎贝特50-70、增溶剂2-5、表面活性剂3-8、增稠剂9-15、渗透压促进剂11-18和润滑剂1-3；每个所述苯扎贝特控释制剂的半透性包衣膜设有至少两个直径为0.6-1.0mm的释药孔。
2.根据权利要求1所述的苯扎贝特控释制剂，其特征在于所述苯扎贝特控释制剂是片剂或胶囊剂。
3.根据权利要求2所述的苯扎贝特控释制剂，其特征在于所述渗透压促进剂是氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁的其中一种或一种以上的混合物；所述增溶剂是碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠的其中一种或一种以上的混合物；所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠、吐温的其中一种；所述增稠剂是聚氧乙烯、羟丙甲纤维素的其中一种或一种以上的混合物；所述粘合剂是羟丙甲纤维素、乙醇、乙醇和水的混合溶液的其中一种或一种以上的混合物；所述润滑剂是硬脂酸镁；所述增塑剂是甘油三酯、邻苯二甲酸酯类、聚乙二醇类的其中一种或一种以上的混合物。
4.根据权利要求2所述的苯扎贝特控释制剂，其特征在于所述苯扎贝特控释制剂的芯层和半透性包衣膜的质量比例为20∶0.9-1.2。
5.一种制备权利要求1所述的苯扎贝特控释制剂的方法，包括以下步骤：
1)制备包衣液：取所述配比的半透性薄膜包衣材料和增塑剂加入到适量的包衣溶剂中，混合均匀，制得包衣液备用；
2)包衣：将制备好的苯扎贝特芯层和(1)步制得的包衣液置于包衣锅中，按常规方法包衣，制得包衣制剂；将包衣制剂于40-60℃条件下干燥，得到干燥的包衣制剂；
3)打孔：用激光或者其他方法在(2)步得到的干燥包衣制剂上打至少两个小孔，即制得苯扎贝特渗透泵控释片制剂。
6.根据权利要求5所述的苯扎贝特控释制剂的制备方法，其特征在于在步骤(1)之前制备苯扎贝特双芯层：取下述质量比例的组分：苯扎贝特45-50、增溶剂2-5、表面活性剂3-8、渗透压促进剂9-15、粘合剂0.1-1和润滑剂0.3-1，并将苯扎贝特、增溶剂、表面活性剂和渗透压促进剂混合均匀，加入粘合剂制软材，20目制粒，40℃干燥，16目整粒，再加入所述配比的润滑剂，混匀；另取下述质量比例的组分：苯扎贝特14-18、增稠剂9-15、渗透压促进剂1-4和润滑剂0.3-1，并将苯扎贝特、增稠剂和渗透压促进剂混合均匀，加乙醇或乙醇-水混合溶液制软材，20目筛制粒，40℃干燥，16目筛整粒，再加入所述配比的润滑剂，混匀，将两层的干颗粒压紧，即得苯扎贝特双芯层；或在步骤(1)之前制备苯扎贝特单芯层：取下述质量比例的组分：苯扎贝特50-70、增溶剂2-5、表面活性剂3-8、增稠剂9-15、渗透压促进剂11-18和润滑剂1-3，并将苯扎贝特、增溶剂、表面活性剂、增稠剂和渗透压促进剂混合均匀，加乙醇或乙醇-水混合溶液制软材，20目制粒，40℃干燥，16目整粒，再加入所述配比的润滑剂，混匀，即得苯扎贝特单芯层。
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