HU219341B

HU219341B - Process for producing pressed, moulded, delayed release dose units and dose units thus produced

Info

Publication number: HU219341B
Application number: HU9204151A
Authority: HU
Inventors: Klaus Budde; Fritz Demmer; Berthold Stemmle; Alexander Wirl
Original assignee: Roche Diagnostics Gmbh
Priority date: 1990-07-02
Filing date: 1990-07-02
Publication date: 2001-03-28
Also published as: FI103179B1; CA2085231C; DK0537139T3; CA2085231A1; WO1992000064A1; US5840330A; ES2056470T3; FI925984A0; ZA915047B; EP0537139B1; FI925984A; ATE105710T1; HUT74904A; HU9204151D0; IL98632A; FI103179B; EP0537139A1; DE59005781D1; AU5847890A; AU651316B2

Abstract

A találmány tárgya eljárás formázással és préseléssel készült,préselési nyomástól független retardált felszabadulással rendelkezőadagolási egységek előállítására olyan gyógyszerhatóanyagból, melynekpréselési nyomástól függő önretardálódó tulajdonságai vannak, amelyabban áll, hogy az eljárás első lépésében a gyógyszerhatóanyagot akívánt retardált felszabaduláshoz képest gyors felszabadulástbiztosító, önretardálást gátló vagy kompenzáló segédanyaggalrészecskékké formázzák úgy, hogy ezen részecskékből sajtolássalprésalak- testeket készítenek, és ezt követően egy második eljárásilépésben a részecskéket valamilyen retardálószerrel adagolásiegységekké sajtolják. A találmány az így előállított adagolásiegységekre is vonatkozik. ŕ

Description

A találmány formázással és préseléssel készült adagolási egységek előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik, melyeknek retardált felszabadulási tulajdonságuk van. Ezek az adagolási egységek olyan gyógyszerhatóanyagokból készülnek, melyeknek préselési nyomástól függő önretardáló sajátságaik vannak, és a találmány tárgyához a megfelelő adagolási egységek is hozzátartoznak.

Formázott és préselt adagolási egységek számos kivitelezési formában ismertek már orvosi és állatorvosi célokra. A fogalom elsősorban tablettákra, filmtablettákra vagy drazsékra és különleges alakú adagolási egységekre is vonatkozik. Az egyszerűség kedvéért a továbbiakban - az általánosság korlátozódása nélkül és példaképpen - tablettákra fogunk hivatkozni.

Retardált felszabadulási tulajdonságokkal rendelkező tablettákat gyakorta azért fejlesztettek ki, hogy a gyógyszerhatóanyag lassú és egyenletes leadását hoszszabb időn át biztosítsák, miáltal sok esetben egy gyógyszerkészítmény hatásának időtartamát meg lehet hoszszabbítani vagy a beteg számára legalább a gyógyszerbevételi előírásokat egyszerűsíteni lehet.

A retardálást különösen egyszerűen lehet megvalósítani az olyan hatóanyagoknál, melyek a préselési nyomástól függően önretardáló tulajdonságokkal rendelkeznek. Az ilyen hatóanyagokra példaképpen a Bezafibrat (2-{4-[[2-[4-(4-klór-benzoil)-amino]-etil]-fenoxi}-2-metil-propionsav) említhető, ami egy lipidszintcsökkentő gyógyszer, melynek kiemelkedő jelentősége van a magas vérzsírszint gyógykezelésénél. A nevezett hatóanyag tű alakú krisztallitokat képez, melyeket speciális retardáló hatóanyagok nélkül is retardtablettákká vagy retardált tulajdonságokkal rendelkező másféle szilárd adagolási egységekké lehet préselni. A retardálóhatás mértékét emellett a préselési nyomással állítják be. Minél nagyobb erővel préselik a tablettákat, annál lassúbb lesz a hatóanyag felszabadulása. Ez a préselési nyomástól való függőség már viszonylag alacsony préselési nyomásoknál (így körülbelül 10 kN értéknél) is megállapítható.

A fent nevezett hatóanyagról, illetve az előállítására szolgáló alkalmas eljárásról további részleteket a 3 781 328 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból és a DE-A-21 49 070 számú közrebocsátási iratból lehet megtudni.

Másféle hatóanyagok, melyeknek kifejezetten felszabadulási függőségük van in vitro a tablettázásuknál alkalmazott préselési nyomástól és ezért préselési nyomástól függő önretardáló tulajdonságokkal rendelkeznek, a következő vegyületek: 4-[2-(klór-benzolszulfonil-amino)-etil]-fenil-ecetsav és a 4-[2-(benzolszulfonil-amino)-etil]-fenil-ecetsav. Ezen vegyületeket közelebbről is ismertetik az EP-A-0 031 954 és EP-A0 004 011 számú európai közrebocsátási iratok, valamint a 4 443 477 és a 4 258 058 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások.

Annak a retardálásnak, amit a hatóanyag maga tesz lehetővé, különös előnye abban van, hogy ehhez csak csekély mennyiségű segédanyag használata szükséges, és emiatt viszonylag magas értékű hatóanyagdózisokat lehet viszonylag kicsiny adagolási egységekben alkalmazni.

Mindezen pozitív tulajdonságaik ellenére a már említett típusú hatóanyagokból készült, ismert retardkészítmények nem minden tekintetben meggyőzők; így különösen viszonylag nagy ingadozások jelentkeznek a késleltetési (retard) tulajdonságok tekintetében. Emiatt szükséges követelmény a gyártási folyamat paramétereinek nagyon pontosan végzett ellenőrzése, és növekszik az a kockázat, hogy a termelésnek egy bizonyos hányadát a nem kielégítő gyógyszerészeti tulajdonságok következtében nem lehet felhasználni. Ezzel szemben orvosi szempontból fennáll az a kívánalom, hogy a hatóanyag felszabadulása lehetőleg egyenletes, messzemenően lineáris és reprodukálhatóan egyöntetű legyen.

A találmány alapvető feladata és célkitűzése ennélfogva az, hogy a leírás korábbi részében említett retardkészítményeket jobbítsa az ott említett pontok tekintetében, és ezzel egyidejűleg az alkalmazott segédanyag teljes mennyisége csak kissé növekedjen, hogy ez lehetővé tegye a hatóanyag magas részaránya esetén is egy kompakt adagolási egység előállítását.

A fenti feladatot a leírás elején megadottaknak megfelelően egy olyan eljárással oldottuk meg, hogy az első eljárási lépésben a hatóanyagot valamilyen önretardálódást gátló vagy kompoenzáló segédanyaggal részecskékké dolgozzuk fel oly módon, hogy az ezen részecskékből további, az in vitro feloldódást befolyásoló hozzátétanyag alkalmazása nélkül sajtolással présalaktesteket készítünk úgy, hogy az adagolási egységek sajtolására szándékba vett préselésinyomás-tartomány a kívánt retardált felszabaduláshoz képest egy gyors felszabadulást eredményez, ezt követően egy második eljárási lépésben a részecskéket valamilyen retardálószerrel adagolási egységekké sajtoljuk.

A találmány szerinti adagolási egységet, amely egymással összepréselt részecskéket és ezekben a préselési nyomástól függően retardálódó gyógyszerhatóanyagot, valamint tablettázási segédanyagokat tartalmazó külső fázist tartalmaz, az jellemzi, hogy a részecskék a hatóanyag önretardálását gátló vagy kompenzáló segédanyagot tartalmaznak oly módon, hogy a részecskékből további, az in vitro feloldódást befolyásoló hozzátétanyagok hozzáadása nélkül préseléssel előállított présalaktestek (Prepiinge) az adagolási egység préselésére szándékba vett préselésinyomás-tartományban gyors felszabadulást mutassanak a kívánt retardált felszabaduláshoz képest, és hogy a külső fázis valamilyen retardálószert tartalmaz.

Az eljárás első lépésében előállított „részecskék” előnyösen egy granulátum alakjában vannak, amelyet előnyös módon nedvesgranulálási eljárással állítunk elő. Ezeket a részecskéket azonban alternatív úton és másféle ismert eljárással, így különösen szárazgranulálással (brikettírozás) vagy pedig ismert pelletírozási eljárással pelletek formájában is előállíthatjuk. Az utóbbiak az EP-A-0 218 928 számú közrebocsátási irat tárgyát képezik, és különösen nagy mértékben alkalmasak tablettázási művelethez.

Ezen első eljárási lépés során előállított részecskék nagyságát széles határok között lehet variálni. Amennyiben mértékül a „leggyakrabban előforduló szemcse2

HU 219 341 Β nagyság RRSB-Netz=d’” méretet használjuk, úgy d’ előnyösen körülbelül 0,2 és 0,5 mm között van. A részecskék szórási tartománya körülbelül 0,01 mm és 2 mm között lehet.

A jelen leírásban foglaltak alapján a szakemberek minden további nélkül ki tudják választani azokat az alkalmas segédanyagokat, melyek teljesítik a részecskékből további, az in vitro feloldódást befolyásoló hozzátétanyag nélkül készített présalaktestből való felszabadulás, valamint az adagolási egység tekintetében megkívánt retardált felszabadulás már említett feltételeit és követelményeit (ezeket a továbbiakban rövidített formában „felszabadulási körülmények” elnevezéssel említjük). így a hatóanyagot különösen nagy mennyiségű hidrofil segédanyaggal, így például cukorféleségekkel, cukoralkoholokkal vagy polietilénglikolokkal lehet feldolgozni, vagy pedig az eljárás első lépésében alkalmazhatunk nagy felülettel rendelkező segédanyagokat, melyek a tablettában mintegy „kanóchatást” fejtenek ki, megkönnyítve ezzel, hogy a víz vagy a gyomor-bél nedvek a tablettavázba behatoljanak.

Különösen előnyösek mégis az alábbiakban leírt és speciálisan ezen találmányra irányuló megvalósítási módszerek, melyek lehetővé teszik, hogy nagyon kis mennyiségű segédanyaggal dolgozhassunk.

Az eljárás első lépésében előnyösen a segédanyag egy olyan, tabletták szétesését elősegítő szert tartalmaz, ami gyógyszerekhez alkalmazható és a gyógyszeriparban szokásosan használatos, azaz gyógyszerészeti minőségű. Ezt a fogalmat olyan értelemben használjuk, ahogyan azt Ρ. H. List és U. A. Muazzam tárgyalják a „Quellung - die treibende Kraft beim Tablettenzerfall” című közleményükben: Pharm. Ind. 47(5), 459 (1979). Ez a közlemény olyan anyagokat nevez meg, amelyek aggregátumoknak diszkrét egyedi részecskékre - primer részecskéknek is nevezik - történő szétesését meggyorsítják. Ilyen például a módosított keményítő vagy módosított cellulóz, illetve a térhálósított poli(vinilpirrolidon). A továbbiakban a szakmában használatos, de kevésbé szabatos „szétesést elősegítő szer” (Sprengmittel) kifejezést fogjuk alkalmazni. A tablettaszétesést elősegítő szert 0,1-10 tömeg%, előnyösen 0,25-5 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk a hatóanyag mennyiségére vonatkoztatva.

Egy másik, ugyancsak előnyös megvalósítási mód értelmében az első eljárási lépésben a segédanyag valamilyen nedvesítőszert tartalmaz. Nedvesítőszerként előnyösen ionos vagy nemionos tenzideket, még előnyösebben anionos tenzideket, legelőnyösebben nátrium-dodecil-szulfátot alkalmazunk. Az alkalmazott nedvesítőszer mennyisége a hatóanyag mennyiségére vonatkoztatva 0,1-10 tömeg%, előnyösen 0,5-5 tömeg%.

Egy még további előnyös megvalósítási mód értelmében az első eljárási lépésben a segédanyag egy gyógyszerészeti kötőanyagot, előnyösen egy vízoldható kötőanyagot tartalmaz. Előnyös vízoldható kötőanyag a poli(vinil-pirrolidon). A kötőanyagot a hatóanyag mennyiségére vonatkoztatva 0,1-10 tömeg%, előnyösen 0,25-6 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk.

Egy még előnyösebb kiviteli mód szerint az első lépésben a segédanyag egy nedvesítőszer és egy vízoldható kötőanyag kombinációját tartalmazza. Az ilyen kombinációval a hatóanyag különösen egyenletes felszabadulását érhetjük el, és a tabletták előállításánál a különböző sarasokból kikerült termék felszabadulási tulajdonságai is reprodukálhatóan egyenletesek.

A megfelelő segédanyagok, különösen a tabletták szétesését elősegítő szerek, a nedvesítőszerek és a vízoldható kötőanyagok a gyógyszerészeire vonatkozó standard munkákban megtalálhatók. Ilyen például Heinz Sucker, Peter Fuchs és Peter Speiser által szerkesztett „Pharmazeutische Technologie”, Gerorg Thieme Verlag, Stuttgart (1978).

Az eljárás második lépésében retardálószerként előnyösen egy gélmátrixképzőt, különösen egy hidrogélképzőt alkalmazunk. A találmány szerinti adagolási egység a hidrogélképzőt előnyösen 5-40 tömeg% mennyiségben tartalmazza a hatóanyagra számítva. Hidrogélképzőként egy cellulózszármazékot, előnyösen 50 000-nél kisebb molekulatömegű és 9%-nál kevesebb hidroxipropil-tartalmú metil-hidroxi-propil-cellulózt alkalmazunk. Emellett egyéb ismert retardálószereket is alkalmazhatunk. Nagyszámú kísérletben különösen a nátrium-alginát bizonyult jól használható anyagnak. A cellulóz származékai közül a nátrium-karboxi-metil-cellulóz is alkalmas a találmány céljára.

Vízoldható kötőanyagként a poli(vinil-pirrolidon) helyett a cellulózszármazékok is alkalmasak. Ilyenek például az alacsony viszkozitású metil-hidroxi-propilcellulózok, a rövid szénláncú helyettesített hidroxi-propil-cellulózok, valamint a cukor-észterek és a szilárd polietilénglikolok.

Nedvesítőszerek, illetve tenzidek tekintetében a lehetőségek korlátozottak. Az ionos tenzidek közül csak a nátrium-dodecil-szulfát van gyógyszerészeti segédanyagként engedélyezve. A nemionos tenzidek közül például még a Macrogol-sztearátokat [például a Macrogol(50)-sztearátot], a poliszorbátokat (például a Polysorbat 80 nevű készítményt) vagy pedig a poli(oxi-etilén)- poli(oxi-propilén) kopolimereket (például a Pluronic F 68 jelűt) is alkalmazhatjuk.

A kereskedelmi forgalomban lévő különféle metilhidroxi-propil-cellulóz (MHPC)-típusok közül a találmány céljaira különösen az alábbi jellemzőkkel rendelkező termék előnyös.

Hidroxi-propil-tartalom: kevesebb 9%-nál

Átlagos molekulatömeg: körülbelül 26 000

Közepes viszkozitás: 0,1 Pa · s (2%-os oldatban 20 °C-on)

Megjegyezzük, hogy az MHPC kötőanyagként vagy retardálószerként is alkalmazható a találmány szerinti eljárásban.

A rendelkezésre álló gyógyszerészeti segédanyagok nagy száma miatt nem lehet szabályt felállítani sem az első eljárási lépés (részecskék) során felhasználásra kerülő segédanyagok tekintetében, sem a második eljárási lépésben (külső fázis) alkalmazott retardálószer közvetlen kiválasztására. A jelen találmányi leírásban megadott utalások alapján a szakember mégis tervszerűen

HU 219 341 Β meg fogja találni, hogy a rendelkezésre álló segédanyagok közül melyeket válassza és ezek alkalmas voltát egyszerű kísérlettel kipróbálja.

Vizsgálataink során azt találtuk, hogy egy olyan adagolási egység, melynek előállításánál az első eljárási lépés során vízoldható kötőanyagot, előnyösen poli(vinil-pirrolidon)-t, anionos tenzidet, előnyösen nátriumdodecil-szulfátot és a második eljárási lépésben retardálószerként gélmátrixképzőt, előnyösen MHPC-t alkalmazunk, különösen előnyös retardálási tulajdonságokkal rendelkezik. A retardálás minősége jobb annál, mint amilyet a préselési alaktestek oldhatósági viselkedése alapján el lehetne várni. Ennélfogva egy fokozott hatásról beszélhetünk, ami feltehetően az anionos nedvesítőszer és az MHPC közötti kölcsönhatásra vezethető vissza.

A találmányt közelebbről is megmagyarázzuk a mellékelt ábrákon és táblázatokban szereplő kísérleti adatok segítségével, melyek az alábbiakban következnek.

Az 1. ábrán a technika állásához tartozó adagolási egységekből in vitro történő felszabadulást mutatjuk be grafikusan ábrázolva, míg a 2. ábra a találmány szerinti adagolási egységekből in vitro történő felszabadulás grafikus ábrázolását mutatja.

Az 1. ábrán összesen hat, különböző receptúra szerint készült Bezafibrat-retardkészítmény in vitro mért feloldódási aránya szerepel (%-ban kifejezve), az órákban ábrázolt idő függvényében. A készítmények a technika állása szerintiek voltak. Olyan tablettákról van szó, melyek átmérője: 11 mm. A préselési nyomás értéke: az la és az lb görbe esetében Pl = 10 kN, a 2a és a 2b görbe esetében P2=20 kN, míg a 3a és a 3b görbéknél P3 =28 kN volt. Az ábrázolt két görbe esetenként az alkalmazott Bezafibrat rázási térfogatától függően különbözik. Nevezetesen az a betűvel jelölt görbéknél a rázási térfogat a retardkészítményeknél szokásosan használatos tartomány alsó határán volt (ez körülbelül 0,4 m²/g specifikus felületet jelent), míg a b betűvel jelölt görbéknél az említett tartomány felső határértékén volt (ami körülbelül 0,9 m²/g értéknek felel meg).

Az 1. ábra adataiból világosan látható, hogy az ilyen retardtabletták in vitro oldódási viszonyai nagymértékben a préselési nyomástól függenek. Ezzel szemben a Bezafibrat rázási térfogatának befolyása igen csekély.

A 2. ábrán a találmány szerinti egyik receptúra megfelelő ábrázolását látjuk, ami a későbbiekben 7.A) jelű példaként szerepel. A tabletták mérete ugyanakkora, mint az 1. ábra szerinti, és a préselési nyomás is azonos volt. Nevezetesen: a 4 jelű görbe 10 kN, az 5 jelű görbe 20 kN és a 6 jelű görbe 28 kN préselési nyomással kapott tablettákra vonatkozik. Az in vitro feloldódási arány csaknem független a préselési nyomástól, és gyakorlatilag lineáris lefutású, ami a különböző előállítási sarasoknál is kiválóan reprodukálható.

A felszabadulási körülmények megmagyarázására (hogy az eljárás első lépésében készített részecskéknek olyan részarányban kell tartalmazniuk a hatóanyag önretardálódását gátló vagy kompenzáló segédanyagot, továbbá hogy a részecskékből további, az in vitro feloldódást befolyásoló hozzátétanyag nélkül előállított présalaktestek az adagolási egységek préselésére szándékba vett préselésinyomás-tartományban gyors felszabadulást mutassanak a kívánt retardált felszabaduláshoz képest) vonatkozik az alábbiakban következő példák, illetve a hozzájuk tartozó táblázat (1-4. példák és 1. táblázat).

Az 1-4. példák bármelyike szerint az egyes receptúrák alábbiakban megadott alkotóelemeit a rákövetkező és alkalmas részecskéket eredményező tablettázási művelethez (granulátumreceptúra) szárazon összekeverjük, majd szárazon 11 mm átmérőjű présalaktestekké sajtoljuk. E kísérleteknél a sajtolási műveletet egy szokásos futási sebességgel működtetett tablettázógépen végezzük. Emellett a granulátumhoz szárazon még szokásosan használatos tablettázási segédanyagokat is hozzákeverünk (3 mg nagy diszperzitású szilícium-dioxid és 10 mg magnézium-sztearát) a feldolgozási tulajdonságok (folyási képesség, a tablettázóformából való könnyű kiválás) javítása céljából. Ezzel az in vitro feloldódási viszonyokat gyakorlatilag nem befolyásoljuk.

A hatóanyag felszabadulásának mértékeként az in vitro felszabadulási arány szolgál, melyet az alábbi körülmények között határozunk meg:

vizsgálati térfogat: 1000 ml (foszfátpuffer Küstel Thiel szerint), pH: 6,8, lapátkeverővei végzett keverés 90 min^-1 sebességgel, hőmérséklet: 37 °C.

Annak vizsgálatát, hogy egy bizonyos receptúra általában véve miként felel meg a felszabadulási feltételeknek és körülményeknek, célszerűen az in vitro eljárási előírásoknak megfelelően végezhetjük. Ennek során általában olyan eljárási módot választunk, ami az in vivő felszabadulással korrelációban levő eredményeket szolgáltat. Magától értetődően a préseléssel kapott alaktestekből való felszabadulás meghatározására ugyanolyan in vitro modellt alkalmazunk, mint amilyet a teljes (retardált) adagolási egységekből való felszabadulás meghatározására használunk.

1. példa (referenciapélda)

Bezafibrat 400 mg

Mono- vagy oligoszacharid (itt Lactose D80) 51 mg

Poli(vinil-pirrolidon) 25,000 15 mg

A fenti receptúra a töltőanyagként szokásos oligoszacharidot tartalmaz. Ez ismert módon a granulátum képzésénél töltőanyagként szolgál, és megkönnyíti a granulátumnak tablettákká való komprimálását. A poli(vinil-pirrolidon) egy vízoldható polimer, amely granulátumreceptúrákban kötőanyagként használatos.

A fenti receptúra tehát semmiféle olyan segédanyagot nem tartalmaz, ami specifikusan ana irányulna, hogy a Bezafibrat hatóanyag önretardálását gátolja vagy kompenzálja. Az 1. táblázat adatai azt mutatják, hogy az in vitro feloldódási arányok valóban igen lassúak, és egy jelentékeny mértékű nyomásfüggőségre is utalnak. 5 óra eltelte után 23%-os, illetve 33%-os feloldódást állapítha4

HU 219 341 Β tünk meg, vagyis jelentősen kisebb mértékűt annál, mint ami egy retardkészítmény viselkedésétől elvárható (lásd 1. táblázat).

2. példa

Bezafibrat 400 mg

Mono- vagy oligoszacharid (itt Lactose D80) 51 mg

Nátrium-dodecil-szulfát (nedvesítőszer) 10 mg

A nátrium-dodecil-szulfát nedvesítőszer alacsony értékű préselési nyomások alkalmazása esetén az in vitro feloldódás sebességét jelentősen növeli, de ez a feloldódási sebesség mégis messzemenően nagymértékben függ a préselési nyomástól. Ezen túlmenően a présalaktestek mechanikai tulajdonságai elmaradnak a kívánalmaktól (lásd 1. táblázat).

3. A) és 3.B) példa

	3.A)	3.B)
Bezafibrat	400 mg	400 mg
Mono- vagy oligoszacharid (itt mamiit)	53 mg	53 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 25,000 (kötőanyag)	15 mg	15 mg
Nátrium-karboxi-metil-keményítő (tablettaszétesést elősegítő szer)	4 mg	8 mg

A fenti recepttára kétféle - egymástól különböző koncentrációban tablettaszétesést elősegítő szerként nátrium-karboxi-metil-keményítőt tartalmaz. Az 1. táblázat azt mutatja, hogy ezáltal a préselési alaktestek in vitro feloldódása gyors és a préselési nyomástól független lesz. Látható, hogy a szétesést elősegítő szerből már igen kis mennyiség [a hatóanyagra vonatkoztatva 1%; lásd 3A)] elegendő, és a tabletta térfogata így gyakorlatilag nem nagyobbodik meg.

4.A) és 4.B) példa

	4.A)	4.B)
Bezafibrat	400 mg	400 mg
Mono- vagy oligoszacharid (itt Lactose D80)	51 mg	51 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 25,000 (kötőanyag)	15 mg	15 mg
Nátrium-dodecil-szulfát (nedvesítőszer)	10 mg
Macrogol-sztearát 2,500 (nedvesítőszer)		10 mg

A fenti receptúrákban egyidejűleg alkalmazunk egy vízoldható polimer kötőanyagot [(poli(vinil-pirrolidon)], valamint egy nedvesítőszert, nevezetesen a 4.B) példa szerint az anionos nátrium-dodecil-szulfát helyett egy nemionos nedvesítőszert (Macrogol-sztearát 2,500). Az 1. táblázat adatai azt mutatják, hogy az elsőként megnevezett kombináció [4.A) példa] esetében a felszabadulási körülményeket a készítmény valamenynyi préselési nyomásnál teljesíti, míg a 4.B) példánál a présalaktestek szoros értelemben véve kielégítő oldódása csak viszonylag alacsony préselési nyomások alkalmazásakor teljesül.

Az 1-4. példákból összességükben az alábbiakat lehet levezeti

- Lehetséges Bezafibratból viszonylag csekély menynyiségben alkalmazott önretardálódást gátló vagy kompenzáló segédanyagok segítségével olyan présalaktesteket előállítani, melyek a tablettázásnál szokásosan használt préselési nyomásoknál gyors felszabadulást mutatnak az adagolási egység kívánt retardálásához képest.

- Mindezt különösen előnyösen elérhetjük valamilyen szétesést elősegítő szer alkalmazásával. Nagyon jó eredményeket kapunk akkor is, ha egy vízoldható kötőanyagot valamilyen tenziddel - előnyösen anionos tenziddel - kombinálva használunk.

Az 5-8. példák arra szolgálnak, hogy a találmány hatásosságát retardálószerként metil-hidroxi-propilcellulózzal (MHPC) bevontán vizsgáljuk.

Az 5.-7.A) példában esetenként 400 mg Benzafibratot vízoldható kötőanyaggal és/vagy szétesést elősegítő szerrel, vagy pedig tenziddel a korábbiakban megadott 3.B), 4.A) és 4.B) példában leírtaknak megfelelően nedvesen granulálunk. A granulátumot a külső fázisként megadott alkotórészekkel 11 mm átmérőjű tablettákká préseljük. Az in vitro felszabadulási arányt az előbbiekben leírtak szerint megfigyeljük.

5., 6. és 7A) példa

Granulátum	5.	6.	7.A)
Bezafibrat	400 mg	400 mg	400 mg
Lactose D80		53 mg	51 mg
Mannit	53 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 25,000 (kötőanyag)	15 mg	15 mg	15 mg
Nátrium-karboximetil-keményítő (tablettaszétesést elősegítő szer)	8 mg
Nátrium-dodecilszulfát (nedvesítőszer)			10 mg
Macrogol-sztearát 2,500 (nedvesítőszer)		10 mg
Külső fázis
MHPC K 100 LV (retardálószer)	51 mg	49 mg	51 mg
Nagy diszperzitású szilícium-dioxid	3 mg	3 mg	3 mg
Magnézium-sztearát	10 mg	10 mg	10 mg

Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg, illetve ábrázoljuk. A táblázat azt mutatja, hogy mind a három

HU 219 341 Β esetben a hatóanyag felszabadulás a préselési erőtől messzemenően független. A felszabadulási viselkedés az 5. és 6. példa esetén hasonló volt, törési szilárdságát és dörzsölési tulajdonságait tekintve azonban az elsőként említett jobbnak bizonyult. Meglepőnek tűnik, hogy az 1-4. példák szerinti, megfelelőnek, de kevésbé előnyösnek tűnő granulátumreceptúra egy anionos tenziddel és egy vízoldható polimerrel különösen egyenletes, lineáris és nyomásfüggetlen felszabadulást mutat. Ehhez hozzájárul még, hogy teljesen kielégítő mérvű mechanikai tulajdonságokat érünk el. Különösen előnyös a felszabadulás csekély ingadozása, amit az in vitro feloldódásiviszony-szám után zárójelben megadott „variációkoefficiensek” (VK) fejeznek ki. Ezen receptúrára vonatkozóan a feloldódási tulajdonságokat a 2. ábrán szemléltetjük.

Mindezek példáján az is világos, hogy a felszabadulási körülményeket nem abból kiindulva kell értelmezni, miszerint a préselt alaktestet pillanatnyi feloldódási sebességének a retardált feloldódás teljes időtartama alatt nagyobbnak kell lennie, mint a kész tablettáé. Az előttünk lévő esetben ez az adat a nagyobb préselési nyomásoknál gyakorlatilag azonos értékű, ami kitűnik az 1. táblázat 4.A) példájának és a 2. táblázat 7.A) példájának összehasonlításából.

Követelmény azonban, hogy a feloldódás egy standard készítményre nézve tipikus időtartamon belül szignifikánsan különbözzön. Kvantitatív módon azt mondhatjuk, hogy a préselt alaktest feloldódásának három óra eltelte után legalább másfélszeresen előrehaladottabbnak kell lennie a kész tabletta feloldódásához képest.

A 7.B-7.E) példák a különböző koncentrációkban alkalmazott MHPC retardálóhatását mutatják be egy olyan receptúrán, ami a továbbiak tekintetében a különösen előnyösnek bizonyult 7.A) példának felel meg. Ennek során az MHPC-t az alábbi koncentrációkban alkalmaztuk.

7.B)	7.C)	7.D)	7.E)
31 mg	41 mg	71 mg	101 mg
*7,75%	*10,25%	*17,75%	£25,25%

A 2. táblázatban levő értékekből felismerhető, hogy nagyon mérsékelt mennyiségben (a hatóanyagra számítva kevesebb, mint körülbelül 10%) alkalmazott MHPC esetén a retardálás a préselésinyomás-erőtől függő. Ezt azonban nem lehet megállapítani a tiszta hatóanyagtól elvárható viselkedés alapján, már ami a várt in vitro feloldódási arányt illeti, növekedő préselési nyomás esetén. Ezzel ellentétben a tabletták magasabb préselési nyomások alkalmazása esetén gyorsabban feloldódnak.

A fentiekben említett határérték (10%) feletti MHPC-koncentrációs értékekkel a retardálást széles határok között be lehet állítani, a kívánalomnak megfelelően.

A tenzid (nedvesítőszer) befolyásának megkülönböztetése céljából a 8. példában egy tenzid nélküli, de vízoldható polimert (kötőanyag) tartalmazó receptúrát próbáltunk ki.

8. példa Granulátum

Bezafibrat 400 mg

Mono- vagy oligoszacharid (itt Lactose D80) 51 tag

Poli(vinil-pirrolidon) 25,000 (kötőanyag) 15 mg

Külső fázis

MHPC K 100 LV retardálószer 51 mg

Nagy diszperzitású szilícium-dioxid 3 mg

Magnézium-sztearát 10 mg

A 2. táblázat azt mutatja, hogy a retardálás préselési erőtől való függősége ebben az esetben csökken ugyan, de még zavaró mértékben jelen van. Mindenekelőtt azonban igen magas értékű variációs koefficienseket lehet megállapítani, tehát a receptúra tulajdonságai nem jól reprodukálhatók.

1. táblázat

Példa sor- száma	Préselési erő (kN)	Törési szilárdság (N)	Ledör- zsöiődés (%)	In vitro feloldódási koefficiens (VK)
(%)	(%)
l(h)	2(h)	3(h)	4(h)	5(h)
1.	10	129	0,55	6(5,8)	8 (9,4)	16(6)	20(7,5)	33 (9,5)
	20	144	0,52	-	-	-	-	-
	28	153	0,54	4 (13,9)	H (4,9)	12 (5,7)	13(11,5)	23 (8,8)
2.	10	54	érdes	35 (65,5)	61,0 (38,9)	71,0 (29,3)	76,0 (25,7)	79,0 (23,5)
	20	57	érdes	12 (6,4)	19,0(6,1)	24,0 (7,2)	28,0(8,4)	31,0(9,1)
	28	58	érdes	12 (2,3)	19,0 (2,6)	23,0 (2,9)	26,0 (3,6)	29,6 (3,9)
3. A)	10	109	0,45	97 (0,9)	98,0 (0,7)	98,0 (0,9)	99,0(0,7)	100,0 (0,7)
	20	167	0,39	94(1,6)	99,0 (0,8)	99,0 (0,7)	100,0 (0,8)	100,0 (0,9)
	28	-	-	-	-	-	-	-
3.B)	10	106	-	98 (1,0)	98 (1,2)	98 (1,2)	98 (1,2)	99 (0,9)
	20	164	0,3	97(1,0)	97(1,0)	98 (1,0)	98 (1,1)	98 (1,0)
	28	165	-	-	-	-	-	-

ί

HU 219 341 B

1. táblázat (folytatás)

Példa sor- száma	Préselési erő (kN)	Törési szilárdság (N)	Ledör- zsölődés (%)	In vitro feloldódási koefficiens (VK)
(%)	(%)
l(h)	2(h)	3 (h)	4(h)	5(h)
4.A)	10	136	0,55	70(4,7)	99(1,0)	100 (0,7)
	20	188	0,62	21 (4,0)	60 (14,2)	100 (3,9)
	28	197	0,51	20 (3,8)	61 (7,2)	96(1,0)
4.B)	10	80	0,81	20 (14,2)	49,0 (21,1)	76,0 (20,5)	91,0(8,9)	98,0(1,9)
	20	94	0,69	16 (3,4)	29,0 (4,4)	41,0 (6,2)	53,0 (8,7)	64,0 (10,0)
	28	100	0,55	16 (3,8)	29,0 (2,3)	40,0(1,9)	51,0(2,0)	62,0(2,3)

2. táblázat

Példa sor- száma	Préselési erő (kN)	Törési szilárdság (N)	Ledör- zsölődés (%)	In vitro feloldódási koefficiens (VK)
(%)	(%)
l(h)	2(h)	3(h)	4(h)	5(h)
5.	10	163	0,30	38,0 (10,1)	54,0(8,2)	71 (8,7)	84,0 (9,3)	96,0 (6,9)
	20	231	0,30	48,0 (16,7)	65,0(13,1)	75 (11,6)	85,0 (10,5)	97,0 (5,7)
	28	262	0,30	44,0(18,3)	59,0 (14,2)	71 (13,4)	81,0(10,8)	90,0 (8,5)
6.	10	52	0,6	46,0(9,4)	63,0 (9,2)	78 (9,7)	91,0 (8,7)	100,0 (4,9)
	20	95	0,4	54,0 (9,8)	67,0 (8,7)	78 (7,2)	89,0 (8,8)	97,0 (6,2)
	28	111	0,4	59,0 (25,9)	71,0 (24,6)	80 (17,7)	87,0 (12,7)	95,0 (9,5)
7.A)	10	98	0,7	20,0 (6,6)	33,0 (5,1)	45,0(5,1)	55,0 (5,5)	65,0 (5,6)
	20	160	0,3	22,0 (5,9)	34,0 (3,6)	45,0 (4,4)	55,0 (3,6)	64,0 (4,3)
	28	180	0,5	25,0 (6,9)	36,0 (6,5)	48,0 (6,0)	57,0 (9,8)	65,0 (6,5)
7.B)	10	146	0,5	35,0(17,1)	54,0(15,6)	72,0 (17,6)	89,0(11,7)	96,0 (7,4)
	20	171	0,4	61,0(15,7)	88,0 (14,8)	94,0 (9,5)	98,0 (4,9)	100,0 (2,2)
	28	200	0,4	66,0 (4,3)	91,0(6,1)	99,0(3,6)	101,0(1,1)	102,0 (0,8)
7.C)	10	121	0,3	24,0 (7,0)	38,0 (5,2)	49,0(4,5)	59,0 (4,4)	69,0 (4,5)
	20	168	-	45,0 (14,7)	56,0 (12,0)	66,0 (9,2)	76,0 (10,7)	85,0 (10,5)
	28	164	0,2	49,0(13,2)	60,0(11,8)	68,0 (10,8)	77,0 (13,0)	86,0(11,9)
7.D)	10	136	0,2	14,0(29,8)	29,0 (20,2)	43,0 (18,0)	53,0(18,1)	63,0 (17,7)
	20	195	0,3	15,0 (8,2)	30,0 (7,1)	45,0 (7,2)	56,0 (6,7)	66,0(6,1)
	28	208	0,2	16,0 (10,4)	31,0 (8,4)	45,0(10,1)	56,0(9,2)	67,0 (8,5)
7.E)	10	133	0,2	10,0(21,1)	22,0(18,1)	34,0 (16,0)	44,0 (15,2)	53,0 (14,5)
	20	206	0,2	10,0(23,5)	22,0 (21,8)	34,0 (20,2)	44,0 (18,1)	53,0 (16,9)
	28	229	0,2	10,0 (7,7)	22,0 (6,2)	34,0(6,0)	45,0 (5,7)	55,0 (5,4)
8.	10	114	0,1	33,0 (23,3)	50,0(20,1)	63,0 (18,7)	75,0(17,4)	85,0 (15,8)
	20	170	0,1	31,0(21,3)	55,0 (19,2)	69,0 (18,2)	81,0(17,7)	89,0 (17,0)
	28	180	0,2	34,0(19,2)	69,0 (13,5)	85,0 (8,9)	94,0 (5,7)	100,0 (3,4)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

1. Eljárás formázással és préseléssel készült, préselési nyomástól független retardált felszabadulással rendelkező adagolási egységek előállítására olyan gyógyszerhatóanyagból, melynek préselési nyomástól függő önretardáló tulajdonságai vannak, azzal jellemezve, hogy az eljárás első lépésében a gyógyszerhatóanyagot a kívánt retardált felszabaduláshoz képest gyors felszabadulást biztosító, önretardálást gátló vagy kompenzáló segédanyaggal részecskékké formázzuk úgy, hogy ezen részecskékből sajtolással présalaktesteket készítünk, és ezt követően egy második lépésben a részecskéket valamilyen retardálószenei adagolási egységekké sajtoljuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyszerhatóanyagként Bezafibratot (2-{4-[[2[4-(4-klór-benzoil)-amino]-etil]]-fenoxi}-2-metil-propionsav) alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás első lépésében olyan segédanyagot al7

HU 219 341 Β kalmazunk, amely egy gyógyszerészeti minőségű, szétesést elősegítő szert tartalmaz.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szétesést elősegítő szerként egy tablettaszétesést elősegítő szert alkalmazunk 0,1-10 tömeg%, előnyösen 0,25-5 tömeg% mennyiségben a hatóanyag mennyiségére vonatkoztatva.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás első lépésében olyan segédanyagot alkalmazunk, amely valamilyen nedvesítőszert tartalmaz.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nedvesítőszerként egy anionos tenzidet, előnyösen nátrium-dodecil-szulfátot alkalmazunk.

7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nedvesítőszert a hatóanyag mennyiségére vonatkoztatva 0,1-10 tömeg%, előnyösen 0,5-5 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk.

8. Az 5., 6. vagy 7. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás első lépésében olyan segédanyagot alkalmazunk, amely valamilyen gyógyszerészeti kötőanyagot tartalmaz.

9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészeti kötőanyagként a hatóanyag mennyiségére számítva 0,1-10, előnyösen 0,25-6 tömeg% mennyiségben egy vízoldható kötőanyagot alkalmazunk.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás második lépésében retardálószerként egy hidrogélképzőt alkalmazunk a hatóanyagra számított 5-40 tömeg% mennyiségben.

11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogélképzőként egy cellulózszármazékot, előnyösen 50 000-nél kisebb molekulatömegű és 9%nál kevesebb hidroxi-propil-tartalmú metil-hidroxi-propil-cellulózt vagy nátrium-karboxi-metil-cellulózt alkalmazunk.

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy retardálószerként valamilyen alginátot, előnyösen nátrium-alginátot alkalmazunk.

13. Préselési nyomástól független retardált felszabadulással rendelkező, formázással és préseléssel készült adagolási egység, amely egymással összepréselt részecskéket, ezekben egy, a préselési nyomástól függően retardálódó gyógyszerhatóanyagot és tablettázási segédanyagokat tartalmazó külső fázist tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a részecskékből sajtolt présalaktest a gyógyszerhatóanyag önretardálódását gátló vagy kompenzáló, a kívánt retardált felszabaduláshoz képest gyors felszabadulást biztosító segédanyagot és a külső fázis egy retardálószert tartalmaz.

14. A 13. igénypont szerinti adagolási egység, amely gyógyszerhatóanyagként Bezafibratot (2-{4-[[2[4-(4-klór-benzoil)-amino]-etil]]-fenoxi}-2-metil-propionsav) tartalmaz.

15. A 13. igénypont szerinti adagolási egység, amelyben a segédanyag egy gyógyszerészeti minőségű, szétesést elősegítő szert tartalmaz.

16. A 15. igénypont szerinti adagolási egység, amely szétesést elősegítő szerként egy tablettaszétesést elősegítő szert tartalmaz a hatóanyag mennyiségére vonatkoztatva 0,1-10 tömeg%, előnyösen 0,25-5 tömeg% mennyiségben.

17. A 13. igénypont szerinti adagolási egység, amelyben a segédanyag valamilyen nedvesítőszert tartalmaz.

18. A 17. igénypont szerinti adagolási egység, amelyben a nedvesítőszer egy anionos tenzid, előnyösen nátrium-dodecil-szulfát.

19. A 17. vagy 18. igénypont szerinti adagolási egység, amelyben a nedvesítőszer mennyisége a hatóanyag mennyiségére vonatkoztatva 0,1-10 tömeg%, előnyösen 0,5-5 tömeg%.

20. A 17., 18. vagy 19. igénypontok bármelyike szerinti adagolási egység, amelyben a segédanyag valamilyen gyógyszerészeti kötőanyagot tartalmaz.

21. A 20. igénypont szerinti adagolási egység, amely gyógyszerészeti kötőanyagként a hatóanyag mennyiségére számítva 0,1-10, előnyösen 0,25-6 tömeg% vízoldható kötőanyagot tartalmaz.

22. A 13. igénypont szerinti adagolási egység, amely retardálószerként egy hidrogélképzőt tartalmaz a hatóanyagra számított 5-40 tömeg% mennyiségben.

23. A 22. igénypont szerinti adagolási egység, amely hidrogélképzőként egy cellulózszármazékot, előnyösen 50 000-nél kisebb molekulatömegű és 9%-nál kevesebb hidroxi-propil-tartalmú metil-hidroxi-propil-cellulózt vagy nátrium-karboxi-metil-cellulózt tartalmaz.

24. A 13. igénypont szerinti adagolási egység, amely retardálószerként valamilyen alginátot, előnyösen nátrium-alginátot tartalmaz.