BG109587A - Таблетки с циталопрам хидробромид - Google Patents
Таблетки с циталопрам хидробромид Download PDFInfo
- Publication number
- BG109587A BG109587A BG109587A BG10958706A BG109587A BG 109587 A BG109587 A BG 109587A BG 109587 A BG109587 A BG 109587A BG 10958706 A BG10958706 A BG 10958706A BG 109587 A BG109587 A BG 109587A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- weight
- particle size
- citalopram hydrobromide
- average particle
- active ingredient
- Prior art date
Links
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 73
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 title claims abstract description 67
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 55
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 50
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 39
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 39
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 22
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 33
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 31
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 21
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 claims description 21
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 13
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 13
- 229910002055 micronized silica Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims 2
- LJBBMCNHIUJBDU-UHFFFAOYSA-N talopram Chemical compound O1C(C)(C)C2=CC=CC=C2C1(CCCNC)C1=CC=CC=C1 LJBBMCNHIUJBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950007352 talopram Drugs 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 119
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 7
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 5
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 4
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 4
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000006192 thin film tablet Substances 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940066010 citalopram 40 mg Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009725 powder blending Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася дo таблетки и пoкpити с тънък слой таблетки, съдържащи кaтo aктивен кoмпонент циталопрам хидробромид, кoйтo има среден размерна частиците пo-малък от 40 micro m, в смес с микpoкpиcтaлнa целулоза, която има среден размер на частиците от пopядъкa на 90-250 micro m, и други инертни пълнители, обикновено прилагани за получаването на таблетки. Изобретението се отнася и до метод за получаването им.
Description
ТАБЛЕТКИ С ЦИТАЛОПРАМ ХИДРОБРОМИД
Област на изобретението
Изобретението се отнася до таблетки съдържащи като активен компонент циталопрам хидробромид и метод за тяхното получаване.
Предшестващо състояние на изобретението
Циталопрамът, наречен 1-[3-(диметиламино)-пропил]-1-(4флуорофенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбонитрил хидробромид, е добре известно антидепресантно лекарство, което има следната структура:
Веществото е бял или почти бял финен кристален прах, който обикновено има среден размер на частиците по-малък от 20 gm.
>
PCT/HU2004/000110
Когато циталопрам хидробромидът се използва като фармацевтичен препарат, той е формулиран като покрити таблетки, което означава таблетки покрити с тънък слой. Както е известно, в допълнение към активния компонент, таблетките съдържат инертни пълнители (пълнители, свързващи вещества, разлагащи вещества, плъзгащи вещества, анти-фрикционни агенти), също. Вероятно, за да се поддържа еднородността на масата и ф съдържанието на таблетките на ниска стойност, само смеси на активния компонент и инертни пълнители които имат добра течливост и не подлежат на разделяне могат да бъдат таблетирани на модерни таблетиращи машини. Това е така, защото преди таблетиране активните компоненти и допълнителни вещества се превръщат в съвкупност от гранули подходящи за таблетиране в хода на различните операции. Подробни описания на тези операции са осигурени в подходящи технически книги, такива като Racz I. Selmeczi В. : Gyogyszer-technologia 3., Selmeczi В. : Gyogyszer-formation, Medicina, Budapest, 2001.
Основно, подготвителните операции могат да бъдат базирани на следните три принципи:
• метод на прахообразно смесване • метод на сухо гранулиране • метод на мокро гранулиране .
PCT/HU2004/000110
Чрез метода на прахообразното смесване активният компонент се хомогенизира с лесно таблетируеми инертни пълнители. Това е така защото този метод също е отбелязан като директно таблетиране (пресоване). Недостатъкът на този метод е, че той може да бъде прилаган само при малка част на активните компоненти, което е само в случай на лесно таблетируеми или течливи per se активни компоненти, или които се използват при ниски дози.
В случай на метода на сухото гранулиране активния компонент се хомогенизира с лесно таблетируеми инертни пълнители, и след това се пресоват (уплътняват, брикетират или предварително таблетират), пресованата субстанция се смила, пресява се, смесва се по-нататък с инертни пълнители и се таблетира.
В случай на метода на мокрото гранулиране активният компонент или по избор смес от активния компонент и таблетиращите се инертни пълнители се омокрят с разтвор на така наречения гранулиращ агент или само с разтворителя.
По този начин се образуват по-големи гранули, които след това се сушат , пресяват се, смесват се по-нататък с инертни пълнители и се пресоват до таблетки.
PCT/HU2004/000110
От неотдавна мокрото гранулиране е най - широко разпространен метод за предварителни таблетиращи операции. Причината за този факт е, че въпреки че този метод е много сложен и много скъп метод между трите споменати по-горе, той е по-безопасен в смисъл, че чрез използването му навярно могат да бъдат получени таблетки с подходящо качество. От друга страна, директното пресоване е по-прост и по-евтин метод, но е друдно в известен смисъл непосилно - да се изберат подходящи инертни пълнители. Но точно понеже този метод е прост и евтин, във фармацевтичната индустрия има строго изискване за заместване на методите за гранулиране с директни методи за пресоване. Методът за сухо гранулиране е между директното пресоване и мокрото гранулиране като се счита, че и двата имат тежки продедура и разходи като методи.
В съответствие с литературата съществуващите на пазара таблетки с тънко покритие, съдържащи като активен компонент циталопрам хидробромид се произвеждат чрез мокро гранулиране от гранулат получен чрез флуидизационно сушене (IT 99MI1781, WO 01/80619, WO 02/053133). Причината за този факт е, че циталопрам хидробромидът получен чрез общо приети методи е кристален прах от фини по размер частици, които частици имат среден размер по-малък от 20 цт измерен чрез лазерна гранулометрия.
Съгласно състоянието на техниката могат да изникнат два проблема, когато се таблетира директно чрез пресоване
PCT/HU2004/000110
циталопрам хидробромид, който има такива малки по размер частици. Първият е, че като следствие от малките по размер частици на активния компонент, течливостта на хомогенизата, съдържащ циталопрам хидробромид в смес с таблетиращите инертни пълнители, е лоша, и това е, защото нееднородността на масата не отговаря на фармакопейните изисквания. Другият е, че ако инертни пълнители, имащи малко по-голям размер на частиците, които се прилагат вероятно за да се подобри подходящо течливостта, прахообразната смес може да сегрегира по време на пресоване на таблетки, което дава като резултат висока флуктоация на съдържанието на активния компонент.
Основно, техническите условия отнасящи се до качеството на таблетките се регулират чрез фармакопеи. Споменатите технически условия не са достатъчно еднообразни, но главно техническите условия от Европейската и Американската фармакопеи (съответно Ph. Eur. и USP) се зачитат от фармацевтичната индустрия, ставаща все повече и повече международна.
В съображение с нееднородността на съдържанието на таблетките, техническите условия, отнасящи се до критичните параметри са както следва:
ο
PCT/HU2004/000110
| параметър | Ph. Еиг. техническо условие1 | USP техническо условие2 |
| нееднородност на масата на | няма | |
| таблетките (измерена на | ||
| 20 таблетки) | ||
| под 80 mg | средно +/-10 % | |
| между 80-250 mg | средно +/- 7.5 % | |
| повече от 250 mg | средно +/- 5 % | |
| нееднородност на съдържан. | номинална стойност | |
| на таблетките (измерена | средно +/-15 % | +/-15 % |
| на 10 таблетки) | RSD*: макс. 6% |
*RSD : относително стандартно отклонение
1. / European Pharmacopeia, Ed. 4, 2002, р. 199-200. Council of Europe, Strasbourg,
2. /The United States Pharmacopeia, Ed. 26, 2003, p.2227 United States Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville
За да се отговори на общата тенденция на производството на таблетки, също беше изпровано усъвършенстването на метода на директно пресоване при случая с циталопрам хидробромид. В съответствие с международната патентна заявка No. WO 01/80619 твърда фармацевтична дозова форма съдържаща циталопрам хидробромид може да бъде получена чрез директно пресоване ако средния размер на частиците на циталопрам хидробромида е най-малко 40 цт, за предпочитане от порядъка на 40-200 цт, даже повече за предпочитане 45-150 цт и
PCT/HU2004/000110 и най-много за предпочитане 50-100 цт. Тъй като циталопрам хидробромид с такъв размер на частиците не може да бъде получен по общоприетите методи, споменатата патентна заявка също осигурява метод за получаването на циталопрам хидробромид с увеличен размер на частиците необходими за директно пресоване. Лесно е да се реализира този метод, тъй като не се създава реален разтвор, понеже в практиката редукцията на разходите се постига чрез прилагането на метода за директно пресоване, като се губи известно количество време за рекристализацията на активния компонент.
Вероятно за да се превъзмогне горният проблем същите изобретатели осигуряват друг метод в WO 01/80619 за увеличаването на размера на частиците на циталопрам хидробромида чрез прилагане на сухо гранулиране. В съответствие с този метод циталопрам хидробромидът сам или в смес с един или повече инертни пълнители се превръща чрез пресоване във въртящ се цилиндър в гранули, които имат най-малко 40 цт, за предпочитане от порядъка на 40-250 цт, повече за предпочитане 45200 цт и най-много за предпочитане 50-180 цт. За метода на гранулиране приложен, съгласно споменатата патентна заявка, се използва циталопрам хидробромид, който има среден размер на частиците по-малък от 20 цт, за предпочитане по-малък от 15 цт. Така полученият циталопрам хидробромиден гранулат след това се хомогенизира по-нататък с инертни пълнители и се пресова в таблетки.
Така, съгласно състоянието на техниката, циталопрам хидробромид, който има среден размер на частиците по-малък от рт не може да бъде пресован чрез директно пресоване В таблетки, които да отговарят на фармакопеините изисквания.
PCT /HU2004/000110
Целта на настоящото изобретение е да се изработи метод за директно пресоване, даващ възможност за получаване на таблетки от частици на циталопрам хидробромид със среден размер по-малък от 40 цт, при който таблетките да отговарят на изискванията събрани във фармакопеите.
Същност на изобретението
Изобретението се основава на разпознаването, че чрез използване на подходящо избрани инертни пълнители методът за директно пресоване също е подходящ за получаването на таблетки, с качество отговарящо даже на стриктните фармакопеини изисквания, от циталопрам хидробромид, който има среден размер на частиците по-малък от 40 рт или даже по-малък от 20 рт. Също беше разпознато, че се очаква стабилността и други благоприятни параметри на таблетките, осигурени съгласно изобретението, те да могат да бъдат използвани като таблетни сърцевини, като е подходящо те да бъдат покрити със субстанции и в съответствие с общо приети методи прилагани в фармакологичната индустрия. Така получените покрити таблетки могат да бъдат използвани с предимство в терапията.
Изненадващо беше открито, че въпреки факта, че
PCT/HU2004/000110
циталопрам хидробромида има лоши свойства на течливост, дължащи се на малкия размер на неговите частици, чрез подходяща селекция на инертните пълнители е възможно да се получи състав,упражняващ добри свойства на течливост. Съставът получен в съответствие с изобретението не сегрегира при условията на производствения процес, въпреки че има значителна разлика между размера на частиците на активния компонент и този на инертните пълнители. Така, възможно е да се произвеждат циталопрамови таблетки по метода на директно пресоване, и стабилността, нееднородността на масата, нееднородността на съдържанието, времето на разпадане и разтваряне на така получените таблетки да отговарят на стриктните фармакопеини изисквания.
Известно е, че смесите на вещества, които имат
значително различни размери на частиците сегрегират докато се обработват, като се разделят по размерите на частиците. Разделянето прави непосилно еднаквото разпределяне на активния компонент в отделните таблетки, което е основно изискване при производството на таблетки.
Подробности на изобретението
В съответствие с един аспект на настоящото изобретение са осигурени таблетки чрез директно пресоване, съдържащи като активен компонент циталопрам хидробромид,
PCT/HU2004/000110 наречен 1-[3-(димешиламино)-пропил]-1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5изобензофуранкарбонитрил хидробромид, които включват циталопрам хидробромид, който има среден размер на частиците от порядъка на 5-40 цт в смес с микрокристална целулоза, която има среден размер на частиците от порядъка на 90 - 250 цт и други инертни пълнители общоприето използвани за получаването на таблетки.
По-специално, осигурени са таблетки, съдържащи като активен компонент циталопрам хидробромид, които включват 5-50 % тегловни, за предпочитане 10-30 % тегловни циталопрам хидробромид, който има среден размер на частиците от порядъка на 5-40 цт, по избор от порядъка на 5-20 μπι, 5-85 % тегловни, за предпочитане 50-80 % тегловни, повече за предпочитане 70-80 % тегловни микрокристална целулоза, която има среден размер на частиците от порядъка на 90 - 250 цт, за предпочитане 150 - 250 μπτ, като инертен пълнител 5-85 % тегловни, за предпочитане 5-20 % тегловни, повече за предпочитане 5-10 % тегловни захар подходяща за директно пресоване, 0.3-3.0 % тегловни, за предпочитане 0.5 - 2.5 % тегловни, повече за предпочитане 1.0-2.0 % тегловни магнезиев стеарат и по избор 0.1- 2.0 % тегловни, за предпочитане 0.5 - 1.5 % тегловни, повече за предпочитане 0.5 -1.0 % тегловни колоиден или по избор микронизиран силициев диоксид.
Съгласно друг аспект на настоящото изобретение са осигурени таблетки, съдържащи като активен компонент циталопрам хидробромид, които включват 5-50 % тегловни, за предпочитане 10-30 % тегловни циталопрам хидробромид, който
PCT/HU2004/000110
има среден размер на частиците от порядъка на 5-40 цт, по избор 5-20 цт, 5-85 % тегловни, за предпочитане 50-80 % тегловни, повече за предпочитане 70-80 % тегловни микрокристална целулоза, която има среден размер на частиците от порядъка на 90 - 250 цт, за предпочитане 150 - 250 μπι, като инертен пълнител 5-85 % тегловни, за предпочитане 5-20 % тегловни, повече за предпочитане 5-10 % тегловни захар подходяща за директно пресоване, 0.3-3.0 % тегловни, за предпочитане 0.5 - 2.5 % тегловни, повече за предпочитане 1.0 - 2.0 % тегловни магнезиев стеарат и по избор 0.1 - 2.0 % тегловни, за предпочитане 0.5 -1.5 % тегловни, повече за предпочитане 0.5 -1.0 % тегловни колоиден или микронизиран силициев диоксид, и върху повърхността на таблетната сърцевина покритие получено от субстанции и съгласно метода обикновено прилагани във фармакологичната индустрия.
В съответствие с още по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурен метод за получаването на таблетки, съдържащи като активен компонент циталопрам хидробромид, който включва смесване в твърда форма на циталопрам хидробромид, който има среден размер на частиците от порядъка на 5 - 40 цт, микрокристална целулоза, която има среден размер на частиците от порядъка на 90 - 250цт и един или повече други инертни пълнители, подходящи за получаването на таблетки, и пресоване на така получения хомогенизат на таблетки, съдържащи циталопрам хидробромид в количество, съответстващо на 10-40 mg циталопрамова база.
PCT/HU2004/000110
По-специално, е осигурен метод за получаването на таблетки, съдържащи циталопрам хидробромид, който включва смесване в твърда форма на 5 - 50 % тегловни, за предпочитане 10-30 % тегловни циталопрам хидробромид, който има среден размер на частиците от порядъка между 5-40 цт, по избор 5-20 цт, 5-85 % тегловни, за предпочитане 50-80 % тегловни, повече за предпочитане 70-80 % тегловни микрокристална целулоза, която има среден размер на частиците от порядъка на 90 - 250 цт, 5-85 % тегловни, за предпочитане 5-20 % тегловни, повече за предпочитане 5-10 % тегловни захар подходяща за директно пресоВане, 0.3-3.0 % тегловни, за предпочитане 0.5 - 2.5 % тегловни, поВече за предпочитане 1.0 - 2.0 % тегловни магнезиев стеарат и по избор 0.1 - 2.0 % тегловни, за предпочитане 0.5 -1.5 % тегловни, повече за предпочитане 0.5 -1.0 % тегловни колоиден или микронизиран силициев диоксид, пресоване на така получения хомогенизат на таблетки, съдържащи циталопрам хидробромид в количество, съответстващо на 10-40 mg циталопрамова база, и прилагане върху таблетната сърцевина на един или повече слоеве, Включващи вещества конвенционално прилагани за тази цел във фармацевтичната индустрия в съответствие с методи известни per se.
Терминът “методи за таблетиране чрез директно пресоване” означава, че активният компонент и инертните пълнители се хомогенизират при стайна температура без добавяне на течност към сместа и без изменение на размера на частиците на компонентите, и пресоване на хомогенизата в таблетки.
PCT/HU2004/000110
Терминът “среден размер на частиците” се отнася до размера на частиците който разделя честотата на разпределяне на половина. 50 % от частиците имат имат по-голям размер на частиците и останалите 50 % имат по-малък такъв. Тази стойност се споменава като d50.
Като микрокристална целулоза използвана в циталопрам хидробромидните таблетки, съгласно изобретението, може да бъде приложена микрокристална целулоза употребена за директно пресоване, която има среден размер на частиците повече от 90 цт. Тези микрокристални целулози се различават по числата 102, 200, 90 или 12 отбелязани заедно с търговската марка. Такива субстанции са например Avicel PH 102, Avicel 102 SCG, Avicel 200, Vivapur 102, Vivapur 200, Vivapur 12, Microcel 102, Emcocel 90 M, Emcocel 90 HD, Emcocel LP 200 и др. Между тези субстанции микрокристалната целулоза означена с No. 200 имаща по-голям размер на частиците притежава най-благоприятна течливост. Средният размер на частиците на микрокристалната целулоза означена с 102 и 90 е в обхвата между 90- 110 цт, тази от микрокристалната целулоза означена с 12 е в обхвата между 140 180 цт, докато тази от микрокристалната целулоза означена с 200 е около 180 цт. Като микрокристална целулоза може също да бъде приложена така наречената микрокристална целулоза съдържаща силиций, която има среден размер на частиците повече от 90 цт и която съдържа 2 - 3 % тегловни силициев диоксид. В такъв случай не е необходимо към хомогенизата да се добавя силициев диоксид. Такива продукти са например Prosolv SM СС 90 или Prosolv HD 90 (търговски марки).
PCT/HU2004/000110
Kamo захар подходяща за директно пресоване може да бъде използвана всяка захар базирана на продукт получен за целта на директно пресоване. Такива продукти включват например, пулверизационно изсушена или специално кристализирана лактоза, малтоза или захароза. Средният размер на частиците на тези базирани на захар продукти, получени за целта на директно пресоване е обикновено в обхвата между 100 цт и 200 цт.
Като магнезиев стеарат може да бъде използван всеки магнезиевостеаратен продукт, отговарящ на фармакопеините изисквания. Средният размер на частиците на тези продукти обикновено е по-малък от 10 цт.
Като колоиден или микронизиран силициев диоксид може да бъде приложен всеки колоиден или микронизиран силициеводиоксиден продукт отговарящ на фармакопеините изисквания. Средният размер на частиците на колоидните микронизирани силикон диоксидни продукти обикновено е в обхвата между 4-20цт. Силициево диоксидни продукти също могат да бъдат използвани в смеси образувани с микрокристална целулоза като така наречената микрокристална целулоза съдържаща силиций.
Съдържанието на активния компонент на циталопрам хидробромидните таблетки, съгласно изобретението, е в обхвата между 10 - 30 % тегловни. Предвид на това, че по-малката единична доза на циталопрам хидробромида е 10 mg от циталопрамова база съответстваща на 12.495 mg циталопрам хидробромид, и като се Вземе под внимание обяснението, че масата на таблетката е
PCT/HU2004/000110 най-малко 50 mg, вероятно за да бъде физически управляема, съдържание на активния компонент в обхвата между 10-30 % тегловни се счита оптимално. Таблетки с по-голямо съдържание на активен компонент но имащи същия състав вероятно за да се осигури биоеквивалентност, обикновенно се получават чрез многократно включване на теглото на таблетката (пропорционални състави). Съотношението на микрокристалната целулоза и захарта подходящо за директно пресоване може да © варира в широк обхват между 5-85 % тегловни. На базата на течливостта на прахообразната смес и физическите параметри на таблетките изгодното количество на микрокристалната целулоза е в обхвата между 50-80 % тегловни, докато количеството на захарта подходящо за директно пресоване е в обхвата между 5-20 % тегловни. Особено изгодно количество на макрокристалната целулоза е в обхвата между 70-80 % тегловни, докато това на захарта подходящо за директно пресоване е в обхвата между 5-10 % тегловни. Количеството на магнезиевия стеарат и колоидния или микронизиран силициев диоксид съответства на конвенционално ф прилаганото количество за производството на таблетки. В случай на магнезиев стеарат това количество е в обхвата между 0.3 - 3.0 % тегловни, за предпочитане 0.5-2.5 % тегловни, повече за предпочитане 1.0-2.0 % тегловни, докато в случай на колоиден или микронизиран силициев диоксид то е в обхвата между 0.1 - 2.0 % тегловни, за предпочитане 0.5-1.5 % тегловни, даже повече за предпочитане 0.51.0 % тегловни.
PCT/HU2004/000110
Таблетките съдържащи циталопрам хидробромид, съгласно изобретението, имат подходяща механична якост и са особено подходящи за операции за покриване с тънък слой предпоставящи високи механични резултати. Покриване с тънък слой може да бъде осъществено в съответствие с методи известни от литературата. Като вещество образуващо тънък слой, например, може да бъде използвана хидроксипропил-метил целулоза заедно с полиетилен гликол като пластификатор и по избор титанов диоксид като оцветяващо вещество. Също могат да бъдат прилагани готови произведени покриващи системи, такива като Opadry (търговска марка). Тези вещества съдържат като образуващ тънък слой полимерна хидроксипропил-метил целулоза (Opadry I и Opadry II) или поливинилалкохол (Opardry II HP).
Съставът и методът, съгласно изобретението, са илюстрирани чрез следващите примери без ограничаване на обхвата на защита до споменатите примери .
ф Пример 1
Ефект на пълнители, които имат различни размери на частиците, върху течливостта и способността за таблетиране
Следващите вещества подходящи за директно пресоване се използват като пълнители:
-сушена чрез пулверизиране лактоза монохидрат (Lactose
DCL 11),
PCT/HU2004/000110
- микрокристална целулоза (Emcocel 90 М, Avicel 102,
Vivapur 200),
-микрокристална целулоза съдържаща силиций (Prosolv
SMC 90, Prosolv HD 90).
Като смазващо вещество се прилага магнезиев стеарат, а като плъзгащо вещество колоиден силициев диоксид (Aerosil 200).
ф Компонентите използвани в количество дадено в следващата таблица са хомогенизирани в смесител Turbula. Течливостта на хомогенизатите се определя съгласно метода осигурен в European Pharmacopeia, Ed. 4, 2002, р. 208-209., Council of Europe, Strasbourg.
Съставът на циталопрамовите хомогенизати и течливостта на хомогенизатите са показани в следващата таблица:
Ф
PCT/HU2004/0001W
| експеримент компоненти (g) | сш | CI61 | CI63 | CI64 | CI65 | CI66 |
| циталопрам НВг* | 24.99 | 24.99 | 24.99 ΐ | 24.99 | 24.99 | 24.99 |
| лактоза DCL 11 | 14.4 | 14.4 | 14.4 | 14.4 | 14.4 | 14.4 |
| vivapur 200 | 136.8 | - | - | - | - | - |
| avicel 102 | - | 136.8 | - | - | - | - |
| emocel | - | - | 136.8 | - | - | - |
| vivapur 102 | - | - | - | 136.8 | - | |
| prosolv SM CC 90 | - | - | - | - | 138.06 | - |
| prosolv HD 90 | - | - | - | - | - | 138.06 |
| aerosil 200 | 1.26 | 1.26 | 1.26 | 1.26 | - | - |
| магнезиев стеарат | 2.55 | 2.55 | 2.55 | 2.55 | 2.55 | 2.55 |
| общо: | 180.0 | 180.0 | 180.0 | 180.0 | 180.0 | 180.0 |
| течливост (s/50g) | 6.2 | 33.9 | 30 | 17 | 29.3 | 14.2 |
*d50: 13.8 pm
Както се Вижда, най-добрата течливост на хомогенизата може да бъде постигната чрез използване на Vivapur 200, който е микрокристална целулоза която има най-голям размер на частиците.
PCT/HU2004/000110
Хомогенизатите се пресоват на таблетки с маса от
180 mg на таблетираща машина тип Fette EXI като се използват вдлъбнати пресформи с диаметър 8 тт. В хода на таблетиращата процедура не се наблюдава адхезия на едно от двете места, върху щанцата или върху повърхността на таблетките. Когато се разкъсат таблетките на две части вътрешната повърхност е хомогенна, лишена от наслояване.
Средната маса и еднородността на масата на таблетките получени съгласно изобретението също се определят на 20 таблетки.
| експеримент параметър | CI11 | CI61 | CI63 | CI64 | CI65 | С166 |
| средна маса (mg) | 181.4 | 183.1 | 180.1 | 179.0 | 180.0 | 179.9 |
| индивидуална маса, минимум | 178.7 | 182.5 | 179.3 | 178.5 | 178.8 | 179.4 |
| индивидуална маса, максимум | 183.3 | 183.8 | 181.0 | 179.7 | 181.3 | 180.4 |
| отклонение на масата, (%) | <1.5% | <0.4% | <0.5% | <0.4% | < 0.8 % | < 0.3 % |
PCT/HU2004/000110
От горната таблица се Вижда, че еднородността на масата на таблетките отговаря на фармакопейните изисквания (+/- 7,5 % в случай на средна маса от 180 mg).
Пример 2
Въздействие на съотношението на захарта и микрокристалната целулоза върху таблетируемостта и върху свойствата на таблетките
Компонентите използвани в количеството дадено в следната таблица се хомогенизират в смесител Turbula. Течливостта на хомогенизатите се определя съгласно метода осигурен в European Pharmacopeia, Ed. 4, 2002, р. 208-209., Council of Europe, Strasbourg.
PCT/HU2004/000110
| експеримент компоненти (g) | CI11 | CI59 | CI60 |
| циталопрам НВг, | | 24.99 | 24.99 | 24.99 |
| d50: 13,8 цт | |||
| vivapur 200 | 136.8 | 75.6 | 14.4 |
| лактоза DCL11 | 14.4 | 75.6 | 136.8 |
| aerosil 200 | 1.26 | 1.26 | 1.26 |
| магнезиев | 2.55 | 2.55 | 2.55 |
| стеарат | |||
| общо | 180.0 | 180.0 | 180.0 |
| течливост | 6.2 | 10.1 | 14.0 |
| (s/50 g) |
Както се вижда от горната таблица най-добрата течливост на хомогенизата може да бъде достигната когато микрокристалната целулоза Vivapur 200 се прилага в най-голямо количество.
Хомогенизатите се пресоват до таблетки с маса 180 mg на таблетираща машина от вида Fette EXI като се използват лещовидни пресформи с диаметър 8 тт. В хода на таблетиращата процедура адхезия може да не се наблюдава на едно от двете места, върху матрицата или върху повърхността на таблетките. Когато се разчупят таблетките на две части вътрешната повърхност е хомогенна, лишена от слоеста структура.
Средната маса и еднородността на масата на таблетките получени съгласно изобретението също се определят при 20 таблетки.
PCT/HU2004/000110
Други физични параметри на таблетките и скоростта на разтваряне на активния компонент се определят на базата на подходящите фармакопейни процедури.
| експеримент параметър | сш | CI59 | CI60 |
| средна | 181.4 | 179.2 | 183.6 |
| маса (mg) | |||
| индивидуална | 178.7-183.3 | 178.8-179.7 | 182.8-184.8 |
| маса (mg) | |||
| отклонение | |||
| на масата (%) | <1.5% | < 0.3 % | <0.7% |
| якостна | 83 | 73 | 67 |
| разрушаване1 (N) | (77-90) | (68-75) | (53-80) |
| време на | |||
| разпадане2 (минути) | 2’53”-4’47” | 3’58”-539” | 737^-8’21” |
| разтваряне3 (%) | |||
| 5 минути | 81.19 | 65.66 | 27.34 |
| 10 минути | 96.63 | 96.97 | 51.62 |
| 20 минути | 100.21 | 97.83 | 99.97 |
| 30 минути | - | 97.95 | 101.67 |
PCT/HU2004/000110
1, 2, 3, : 1./ European Pharmacopeia, Ed. 4, 2002, p. 191., 194. and 201.
Council of Europe, Strasbourg
Еднородността на масата на таблатките отговаря на фармакопейните изисквания (+/- 7,5 % в случай на средна маса от 180 mg).
Всички други параметри на таблетките отговарят на стриктните фармакопейни изисквания. Най-благоприятен резултат може да бъде постигнат в случай на хомогенизат съдържащ найвисоко количество микрокристална целулоза. В този случай якостта на разрушаване на таблетката е най-висока, разтварянето на активния компонент е най-бързо и времето на разпадане на таблетката е най-късо.
Пример 3 (сравнителен експеримент) Получаване на таблетки лишени от захар
Компонентите изброени в следващата таблица се хомогенизират в смесител Turbula. Хомогенизатите се пресоват до таблетки от 180 mg в таблетираща машина тип Fette EXI като се използват вдлъбнати матрици с диаметър 8 тт. В хода на таблетиращата процедура съществуват проблеми по смазването в случай на хомогенизатите съдържащи сушен чрез пулверизиране манитол (Pearlitol SD 200), “триене” може да бъде установено върху вътрешната повърхност на матриците и якостта на
PCT/HU2004/000110 разрушаване на таблетките е неподходяща (ниска якост на разрушаване с високо отклонение). Проблемите по смазването могат да бъдат намалени чрез постепенно понижаване на количеството на Perlitol SD 200 (манитол) и постепенно увеличаване на количеството на микрокристална целулоза Emcocel 90 М, но таблетките стават все повече и повече многопластови. В случай на състави съдържащи само микрокристална целулоза (Vivapur 200) проблеми по смазването не могат да бъдат наблюдавани опитно, но структурата на таблетките е многопластова.
В случай на съставите дадени в следващата таблица таблетки съдържащи като активен компонент циталопрам хидробромид не могат да бъдат получени с подходящо качество.
| експеримент компоненти (g) | CI010401 | CI130401 | CI580103 |
| циталопрам HBr (mg) | 24.99 | 24.99 | 24.99 |
| d50: 13,8 pm | |||
| vivapur 200 (mg) | -- | — | 151.2 |
| emcocel 90 M (mg) | 132.55 | 7.5 | -- |
| манитол | 17.885 | 142.96 | — |
| (perlitol SD 200) | |||
| (mg) | |||
| aerosil 200 (mg) | 0.625 | 0.625 | 1.26 |
| магнезиев | 3.95 | 3.925 | 2.55 |
| cmeapam (mg) | |||
| общо | 180.0 | 180.0 | 180.0 |
PCT/HU2004/000110
Пример 4
Таблетка съдържаща 40 mg циталопрам
Компонентите дадени в следващата таблица се хомогенизират в барабанен смесител от вида Pharmatech 400.
| вещество | количество |
| циталопрам хидробромид | |
| размер на частиците: d50: 15.5 ит | 5.00 kg |
| микрокристална целулоза | |
| размер на частиците: | 27.40 kg |
| d50: около 180 цт | |
| лактоза (сушена чрез пулверизиране) | 2.88 kg |
| магнезиев стеарат | 510.0 g |
| колоиден силициев диоксид | 252.0 g |
Таблетиране на хомогенизатите се извършва в ротационна преса Manesty Betapress с 16 места при скорост 750 парчета таблетки/минута. Пресовани са 100,000 парчета двойноизпъкнали таблетки и всяка съдържа 40 mg циталопрамова база. Чрез разделяне на производственото време на отделни интервали се вземат 8 проби от партида и се определят еднородността на масата и съдържанието на таблетките.
PCT/HU2004/000110
Данните отнасящи се до таблетките получени съгласно примера са сумирани в следващите таблици.
Еднородност на масата
Данните за еднородността на масата се изчисляваща на базата на отделните маси на 20 таблетки на партида.
Циталопрамова 40 mg таблетка
| проба | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| средно | 363.5 | 362.0 | 359.7 | 360.9 | 361.1 | 362.6 | 364.4 | 363.9 |
| (mg) | ||||||||
| min | 357.9 | 357.9 | 353.7 | 355.9 | 355.9 | 355.1 | 360.1 | 357.7 |
| mg | ||||||||
| max | 368.7 | 369.2 | 367.3 | 366.1 | 365.8 | 369.6 | 368.8 | 371.3 |
| mg | ||||||||
| RSD (%) | 0.75 | 0.79 | 0.87 | 0.88 | 0.75 | 1.13 | 0.60 | 1.04 |
На базата на горните данни еднородността на масата на таблетките напълно отговаря на фармакопейните изизсквания.
Еднородност на съдържанието на таблетките
Данните отнасящи се до еднородността на съдържанието са изчислени на базата на отделните маси на 10 таблетки на партида.
.......I
PCT/HU2004/000110
Циталопрамова 40 mg таблетка
| проба | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| средно | 98.72 | 99.70 | 98.51 | 98.76 | 100.11 | 99.55 | 98.42 | 99.56 |
| (%) | ||||||||
| min | 96.55 | 98.26 | 96.84 | 95.14 | 97.09 | 96.56 | 95.10 | 97.80 |
| (%) | ||||||||
| max | 101.45 | 101.83 | 101.39 | 102.39 | 103.32 | 101.00 | 100.93 | 102.28 |
| (%) | ||||||||
| RSD (%) | 1.46 | 1.05 1 | 1.45 ί | 2.21 | 2.14 | 1.45 _ | 1.98 _ | 1.43 |
Ha базата на горните данни еднородността на съдържанието напълно отговаря на фармакопейните изизсквания. Относителното отклонение на съдържанието на активния компонент е около 1-2 % в хода на таблетираидата процедура, което е разделяне не случващо се по време на производството.
Пример 5
Получаване на покрити с тънък слой таблетки съдържащи 40 mg циталопрам
Покриваща суспензия за 50,000 парчета таблетки, съдържащи 40 mg активен компонент, произведени съгласно пример 4, се получава както следва:
2.8 kg пречистена вода се измерва в съд от неръждаема стомана, към него при продължително разбъркване се добавят 262.8 g хидроксипропил-метил целулоза (НРМС) която има вискозитет 5-6 cP, u сместа се разбърква докато завърши разтварянето. 150 g пречистена вода се измерва в съд от неръждаема стомана, към него при продължително разбъркване се добавят 63.6 g Macrogol
6000 и сместа се разбърква докато завърши разтварянето.
PCT/HU2004/000110
Към около 1 литър от НРМС разтвора се добавят при
разбъркване 105.6 g титанов диоксид. Суспензията се пропуска през колоидна мелница от вида Fryma и колоидната мелница се промива с 0.4 kg пречистена вода. Суспензията се пропуска през мелницата и разтвор на Macrogol 6000 се добаВя към остатъчния разтвор на НРМС, сместа се разбърква в продължение на 1 час като се използва бъркалка IKA при средни обороти в минута (грт), накрая се филтрува със сито което има размер на отворите 0.36 тт в тариран киселино-устойчив съд. По време на покриващата процедура суспензията непрекъснато се разбърква. Таблетките се покриват в апаратура за покриване от вида Driacoater 500/600 Vario.
Таблетките се подават в апаратурата и се загряват
предварително докато се достигне температурата на изходящия въздух 42 °C (~ 10 минути).
Когато предварителното загряване завърши покриващата суспензия се нанася чрез разпръскване. Параметрите на въвеждането и сушенето са дадени така, че температурата на изходящия въздух да остава в обхвата между 38-45 °C.
PCT/HU2004/000110
По време на разпръскването общата маса на 50 парчета таблетки се определя на всеки 10 минути с точност до “mg”. Разпръскването продължава докато масата се увеличи за да достигне 360 mg / 50 парчета от таблетки. След това разпръскването завършва и таблетките с тънък слой се сушат понататък в продължение на 5 минути с въздух при 30 °C при прекъснато въртене.
Пример 6
Таблетки съдържащи 10 или 20 mg циталопрам
Компонентите дадени в следващата таблица се хомогенизират в барабанен смесител от вида Pharmatech 400.
| вещество | количество |
| циталопрам хидробромид | |
| размер на частиците: d50:10.8 цт | 5.00 kg |
| микрокристална целулоза | |
| размер на частиците: | |
| d50: около 180 цт | 27.40 kg |
| лактоза (сушена чрез пулверизиране) | 2.88 kg |
| магнезиев стеарат | 510.0 g |
| колоиден силициев диоксид | 252.0 g |
PCT/HU2004/000110
Хомогенизатът се разделя на две части. Една част се пресова в 100,000 парчета лещовидни таблетки с диаметър 8 тт тежащи 180 mg и съдържащи 20 mg циталопрамова база, другата част се използва за приготвянето на 200,000 парчета лещовидни таблетки с диаметър 6 тт тежащи 90 mg и съдържащи 10 mg циталопрамова база. Таблетирането се извършва в 16 местна въртяща се преса Manesty Betapress със скорост 750 парчета таблетки / минута. Чрез разделяне на производственото време на еднакви интерВали се вземат 8 проби на партида от таблетки съдържащи 20 mg циталопрамова база и 16 проби на партида от таблетки съдържащи 10 mg циталопрамова база. Определя се еднородността на масата и съдържанието на таблетките. Резултатите са сумирани в следващата таблица.
Еднородност на масата
Еднородността на масата се изчислявата чрез измерване на отделните маси на 20 таблетки на партида за всяка проба.
А.) Данните за еднородността на масата на циталопрамовите таблетки се получават в съответствие с примера съдържащ 20 mg активен агент:
PCT/HU2004/000110
| проба | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| средно | 179.6 | 180.3 | 180.4 | 181.2 | 180.4 | 181.9 | 180.1 | 180.7 |
| (mg) | ||||||||
| min | 177.0 | 178.2 | 176.8 | 179.0 | 177.2 | 179.0 | 175.9 | 178.5 |
| mg | ||||||||
| max | 183.5 | 184.2 | 183.0 | 184.0 | 182.7 | 185.0 | 182.5 | 183.5 |
| mg | ||||||||
| RSD (%) | 0.88 | 0.87 | 0.82 | 0.81 | 0.89 | 0.88 | 0.92 | 0.77 |
В.) Данните за еднородността на масата на циталопрамобите таблетки се получават в съответствие с примера съдържащ 10 mg активен агент:
| проба | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| средно | 91.0 | 91.1 | 89.9 | 89.7 | 91.6 | 91.0 | 91.1 | 90.6 |
| (mg) | ||||||||
| min | 90.0 | 90.1 | 88.6 | 88.3 | 90.0 | 89.3 | 90.1 | 89.2 |
| mg | ||||||||
| max | 92.3 | 92.1 | 90.7 | 90.6 | 92.9 | 92.1 | 91.9 | 91.6 |
| mg | ||||||||
| RSD (%) | 0.74 | 0.70 | 0.71 | 0.68 | 0.80 | 0.60 | 0.60 | 0.81 |
PCT/HU2004/000110
| проба | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 |
| средно | 90.9 | 91.6 | 91.4 | 91.5 | 91.3 | 91.7 | 92.2 | 91.9 |
| (mg) | ||||||||
| min | 89.8 | 89.8 | 90.0 | 89.5 | 90.0 | 90.7 | 90.6 | 90.3 |
| mg | ||||||||
| max | 92.5 | 92.6 | 93.1 | 92.9 | 92.5 | 92.6 | 93.4 | 93.3 |
| mg | ||||||||
| RSD (%) | 0.94 | 0.81 | 0.73 | 0.90 | 0.76 | 0.65 | 0.88 | 0.91 |
Съгласно горните данни еднородността на масата на таблетките напълно отговаря на фармакопейните изизсквания.
Еднородност на съдържанието
Еднородност на съдържанието се изчислява чрез измерване на отделните маси на 10 таблетки на партида за всяка проба.
А.) Еднородност на съдържанието на циталопрамови таблетки съдържащи 20 mg активен компонент получени съгласно примера:
PCT/HU2004/000110
| проба | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| средно | 98.77 | 100.29 | 99.74 | 99.82 | 99.76 | 99.98 | 101.33 | 100.01 |
| (%) | ||||||||
| min | 97.20 | 98.09 | 97.15 | 97.38 | 97.18 | 97.49 | 99.09 | 97.80 |
| (%) | ||||||||
| max | 100.42 | 102.20 | 102.40 | 101.95 | 101.26 | 103.42 | 103.79 | 102.02 |
| (%) | ||||||||
| RSD (%) | 1.03 | 1.48 | 1.76 | 1.34 | 1.20 | 1.63 | 1.48 | 1.32 |
В.) Еднородност на съдържанието на циталопрамови таблетки съдържащи 10 mg активен компонент получени съгласно примера:
| проба | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| средно | 98.77 | 99.29 | 99.09 | 99.97 | 99.67 | 99.58 | 99.31 | 101.15 |
| (%) | ||||||||
| min | 96.51 | 97.48 | 96.59 | 97.30 | 97.64 | 97.53 | 96.89 | 98.77 |
| (%) | ||||||||
| max | 100.75 | 101.04 | 102.70 | 103.09 | 101.15 | 103.18 | 101.38 | 103.29 |
| (%) | ||||||||
| RSD (%) | 1.33 | 1.08 | 1.78 | 2.03 | 1.13 | 1.67 | 1.51 | 1.55 |
PCT/HU2004/000110
| проба | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 |
| средно | 99.67 | 101.25 | 100.83 | 101.88 | 101.28 | 100.53 | 100.98 | 101.29 |
| (%) | ||||||||
| min | 95.91 | 98.36 | 97.76 | 100.09 | 99.85 | 98.36 | 98.66 | 97.90 |
| (%) | ||||||||
| max | 102.40 | 103.20 | 103.87 | 103.47 | 103.12 | 102.68 | 103.18 | 103.96 |
| (%) | ||||||||
| RSD (%) | 1.95 | 1.51 | 1.89 | 1.17 | 0.86 | 1.57 | 1.37 | 1.94 |
Съгласно горните данни еднородността на съдържанието на таблетките напълно отговаря на фармакопейните изисквания. В хода на таблетиращата процедура разслояване не би могло да се наблюдава.
Пример 7
Получаване на покрити с тънък слой таблетки съдържащи 20 mg и 10 mg активен компонент
Покриващите суспензии за 100,000 парчета таблетки съдържащи 20 mg активен компонент и за 200,000 парчета таблетки съдържащи 10 mg активен компонент се получават както следва:
2.8 kg пречистена вода се измерва в съд от неръждаема стомана, към него при продължително разбъркване се добавят 262.8 g хидроксипропил-метил целулоза (НРМС) която има вискозитет 5-6
PCT/HU2004/000110 cP, u сместа се разбърква докато завърши разтварянето. 150 g пречистена вода се измерва В съд от неръждаема стомана, към него при продължително разбъркване се добавят 63.6 g Macrogol
6000 и сместа се разбърква докато завърши разтварянето.
Към около 1 литър от НРМС разтвора се добавят при разбъркване 105.6 g титанов диоксид. Суспензията се пропуска през колоидна мелница от вида Fryma и колоидната мелница се промива с 0.4 kg пречистена Вода. Суспензията се пропуска през мелницата и разтвор на Macrogol 6000 се добавя към остатъчния разтвор на НРМС. Сместа се разбърква в продължение на 1 час като се използва бъркалка IKA при средни обороти в минута (грт), и се филтрува в тариран киселино-устойчив съд през сито от неръждаема стомана, което има размер на отворите 0.36 тт. По време на покриването суспензията непрекъснато се разбърква.
Покриването на таблетките се извършва в апаратура за покриване от типа Driacoater 500/600 Vario. Таблетките се подават в апаратурата и се загряват предварително докато се достигне температурата на изходящия въздух 42 °C (~ 10 минути). Когато предварителното загряване завърши покриващата суспензия се нанася чрез разпръскване. Параметрите на въвеждането и сушенето са дадени така, че температурата на изходящия въздух да остава в обхвата между 38-45 °C.
PCT/HU2004/000110
А.) Таблетки съдържащи 10 mg активен компонент
По време на разпръскването общата маса на 50 парчета таблетки се определя на всеки 10 минути с точност до “mg”. Разпръскването продължава докато масата се увеличи за да достигне 90 mg/50 парчета таблетки. След това разпръскването завършва и таблетките с тънък слой се сушат по-нататък в продължение на 5 минути с въздух при 30 °C при прекъснато въртене.
В.) Таблетки съдържащи 20 mg активен компонент
По време на разпръскването общата маса на 50 парчета таблетки се определя на всеки 10 минути с точност до “mg”. Разпръскването продължава докато масата се увеличи за да достигне 180 mg/50 парчета таблетки. След това разпръскването завършва и таблетките с тънък слой се сушат по-нататък в продължение на 5 минути с въздух при 30 °C при прекъснато въртене.
Claims (16)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Таблетки получени чрез директно пресоване съдържащи като аткивен компонент циталопрам хидробромид, наречен 1-[3-(диметиламино)-пропил]-1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5изо-бензофуранкарбонитрил хидробромид, които включват циталопрам хидробромид, който има среден размер на частиците в обхвата 5-40 цт в смес с микрокристална целулоза, която има среден размер на частиците в обхвата от 90-250 цт и други инертни пълнители обикновено прилагани за получаването на таблетки.
- 2. Таблетки съдържащи като аткивен компонент циталопрам, както се претендира в претенция 1, които включват 5-50 % тегловни циталопрам хидробромид, който има среден размер на частиците в обхвата 5-40 цт, 5-85 % тегловни микрокристална целулоза, която има среден размер на частиците в обхвата от 90250 цт, като инертен пълнител 5-85 % тегловни захар подходяща за директно пресоване, 0.3-3.0 % тегловни магнезиев стеарат и по избор 0.1-2.0 % тегловни колоиден или по избор микронизиран силициев диоксид.
- 3. Таблетки съдържащи като аткивен компонент циталопрам, както се претендира в претенция 1, които включват 10-30 % тегловни циталопрам хидробромид, който има среден размер на частиците в обхвата 5-40 цт, 50-80 % тегловни микрокристална целулоза, която има среден размер на частиците в обхвата от 90-250 gm, като инертен пълнител 5-20 % тегловни захар подходяща за директно пресоване, 0.5-2.5 % тегловни магнезиев стеарат и по избор 0.5-1.5 % тегловни колоиден или по избор микронизиран силициев диоксид.PCT/HU2004/000110
- 4. Таблетки съдържащи като аткивен компонент циталопрам, както се претендира в претенция 3, които включват в допълнение към активния компонент, 70-80 % тегловни микрокристална целулоза, която има среден размер на частиците в обхвата от 90-250 цт, като инертен пълнител 5-10 % тегловни захар подходяща за директно пресоване, 1.0-2.0 % тегловни магнезиев стеарат и по избор 0.5-1.0 % тегловни колоиден или микронизиран силициев диоксид.
- 5. Таблетки съдържащи като аткивен компонент циталопрам хидробромид, както се претендира във всяка от претенции 1 до 4, където върху повърхността на таблетната сърцевина има покритие получено от вещества и в съответствие с методи обикновено прилагани въВ фармацевтичната индустрия.
- 6. Таблетки съдържащи като аткивен компонент циталопрам хидробромид, както се претендира във всяка от претенции 1 до 5, където циталопрам хидробромидът има среден размер на частиците в обхвата 5-20 цт.
- 7. Таблетки съдържащи като аткивен компонент циталопрам хидробромид, както се претендира във всяка от претенции 1 go 5, където микрокристална целулоза има среден размер на частиците в обхвата от 150-250 цт.PCT/HU2004/000110
- 8. Таблетки съдържащи като аткивен компонент циталопрам хидробромид, както се претендира във всяка от претенции 1 до 5, където захарта подходяща за директно пресоване е сушена чрез пулверизиране лактоза.
- 9. Метод за получаването на таблетки, съдържащи като активен компонент циталопрам хидробромид, както се претендира в претенция 1, който включва смесване в твърда форма на циталопрам хидробромид, който има среден размер на частиците от порядъка на 5 - 40 цт, микрокристална целулоза, която има среден размер на частиците от порядъка на 90 - 250цт и един или повече други инертни пълнители, обикновено прилагани за получаването на таблетки, и пресоване на хомогенизата на таблетки, съдържащи циталопрам хидробромид в количество, съответстващо на 10 - 40 mg циталопрамова база.
- 10. Метод за получаването на таблетки, съдържащи като активен компонент циталопрам хидробромид, както се претендира в претенция 2, който включва смесване в твърда форма на 5-50 % тегловни циталопрам хидробромид, който има среден размер на частиците от порядъка на 5 - 40 цт, 5-85 % тегловни микрокристална целулоза, която има среден размер на частиците от порядъка на 90 - 250 цт, 5-85 % тегловни захарPCT/HU2004/000110 готова за директно пресоване, 0.3-3.0 % тегловни магнезиев стеарат и по избор 0.1-2.0 % тегловни колоиден или микронизиран силициев диоксид и пресоване на хомогенизата на таблетки, съдържащи циталопрам хидробромид в количество, съответстващо на 10 -40 mg циталопрамова база.
- 11. Метод за получаването на таблетки, съдържащи като активен компонент циталопрам хидробромид, както се претендира в претенция 3, който включва смесване в твърдо състояние на 10-30 % тегловни циталопрам хидробромид, който има среден размер на частиците от порядъка на 5 - 40 цт, 50-80 % тегловни микрокристална целулоза, която има среден размер на частиците от порядъка на 90 - 250 цт, 5-20 % тегловни захар подходяща за директно пресоване, 0.5-2.5 % тегловни магнезиев стеарат и по избор 0.5-1.5 % тегловни колоиден или микронизиран силициев диоксид и пресоване на хомогенизата на таблетки, съдържащи циталопрам хидробромид в количество, съответстващо на 10 -40 mg циталопрамова база.
- 12. Метод за получаването на таблетки, съдържащи като активен компонент циталопрам хидробромид, както се претендира в претенция 4, който включва смесване в твърдо състояние на 10-30 % тегловни циталопрам хидробромид, който има среден размер на частиците от порядъка на 5 - 40 цт, 70-80 % тегловни микрокристална целулоза, която има среден размер на частиците от порядъка на 90 - 250 цт, 5-10 % тегловни захарPCI7HU2004/000110 подходяща за директно пресоване, 1.0-2.0 % тегловни магнезиев стеарат и по избор 0.5-1.0 % тегловни колоиден или микронизиран силициев диоксид и пресоване на хомогенизата на таблетки, съдържащи циталопрам хидробромид в количество, съответстващо на 10 -40 mg циталопрамова база.
- 13. Метод за получаването на таблетки, съдържащи като активен компонент циталопрам хидробромид, както се претендира в претенция 5, който включва прилагане към таблетната сърцевина на покритие получено от вещества и в съответствие с методи обикновено прилагани във фармацевтичната индустрия.
- 14. Метод, както се претендира във всяка от претенции 9 до 13, за получаването на таблетки, съдържащи като активен компонент циталопрам хидробромид, който включва използване на циталопрам хидробромид, който има среден размер на частиците от порядъка между 5 - 20 цт.
- 15. Метод, както се претендира Във Всяка от претенции 9 до 13, за получаването на таблетки, съдържащи като активен компонент циталопрам хидробромид, който включва използване на микрокристална целулоза, която има среден размер на частиците от порядъка на 150 - 250 цт.PCT/HU2004/000110
- 16. Метод, както се претендира Във всяка от претенции 9 до 13, за получаването на таблетки, съдържащи като активен компонент циталопрам хидробромид, който включва използване като захар, готова за директно пресоване, сушена чрез пулверизиране лактоза.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0303790A HU227491B1 (en) | 2003-11-25 | 2003-11-25 | Tablet containing citalopram hydrogen bromide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG109587A true BG109587A (bg) | 2006-12-29 |
Family
ID=89981808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG109587A BG109587A (bg) | 2003-11-25 | 2006-06-23 | Таблетки с циталопрам хидробромид |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1694321A1 (bg) |
| BG (1) | BG109587A (bg) |
| CZ (1) | CZ2006376A3 (bg) |
| EA (1) | EA010290B1 (bg) |
| HU (1) | HU227491B1 (bg) |
| PL (1) | PL379864A1 (bg) |
| SK (1) | SK50532006A3 (bg) |
| UA (1) | UA83094C2 (bg) |
| WO (1) | WO2005051374A1 (bg) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI358407B (en) * | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6607751B1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-08-19 | Intellipharamaceutics Corp. | Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum |
| CA2353693C (en) * | 2000-08-10 | 2003-07-22 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutical composition containing citalopram |
| AU2001100195B4 (en) * | 2001-01-05 | 2001-12-20 | H Lundbeck As | Pharmaceutical composition containing citalopram. |
-
2003
- 2003-11-25 HU HU0303790A patent/HU227491B1/hu unknown
-
2004
- 2004-11-24 PL PL379864A patent/PL379864A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-11-24 SK SK5053-2006A patent/SK50532006A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2004-11-24 EA EA200600932A patent/EA010290B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-11-24 EP EP04798748A patent/EP1694321A1/en not_active Withdrawn
- 2004-11-24 UA UAA200607053A patent/UA83094C2/ru unknown
- 2004-11-24 WO PCT/HU2004/000110 patent/WO2005051374A1/en active Application Filing
- 2004-11-24 CZ CZ20060376A patent/CZ2006376A3/cs unknown
-
2006
- 2006-06-23 BG BG109587A patent/BG109587A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0303790A3 (en) | 2005-09-28 |
| WO2005051374A1 (en) | 2005-06-09 |
| HU227491B1 (en) | 2011-07-28 |
| EP1694321A1 (en) | 2006-08-30 |
| HUP0303790A2 (hu) | 2005-08-29 |
| EA010290B1 (ru) | 2008-08-29 |
| EA200600932A1 (ru) | 2006-10-27 |
| HU0303790D0 (en) | 2004-03-01 |
| UA83094C2 (en) | 2008-06-10 |
| CZ2006376A3 (cs) | 2006-10-11 |
| SK50532006A3 (sk) | 2006-09-07 |
| PL379864A1 (pl) | 2006-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0747050B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing irbesartan | |
| CN103893140B (zh) | 来那替尼马来酸盐的片剂制剂 | |
| US6656929B1 (en) | Pharmaceutical composition with a synthetic natural progesterone and oestradiol base and its preparation process | |
| US20040142033A1 (en) | Pharmaceutical composition, containing oxcarbazepine with sustained release of an active-ingredient | |
| WO2006123243A2 (en) | Pharmaceutical dosage forms comprising escitalopram in form of granules | |
| EP3749286A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising metamizole, drotaverine, and caffeine | |
| JP2010083900A (ja) | レボシメンダンの制御放出経口用組成物 | |
| JP5575114B2 (ja) | シュウ酸エスシタロプラムを含む粒状物 | |
| TW201138767A (en) | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising ramipril and amlodipine, and their preparation | |
| TWI436760B (zh) | 阿利克侖之蓋崙（ｇａｌｅｎｉｃａｌ）調配物 | |
| AU2005215221A1 (en) | Compression-coated tablets and manufacture thereof | |
| BG109587A (bg) | Таблетки с циталопрам хидробромид | |
| EP3539536A1 (en) | A pharmaceutical composition of sunitinib or its salt thereof in its polymorphic form i | |
| US20160271126A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| KR20110104059A (ko) | 경구 생체이용률이 낮은 화합물의 예비압축된 신속-붕해 제형 | |
| KR102373089B1 (ko) | 이부프로펜 및 아세트아미노펜을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| WO2021107967A1 (en) | Pharmaceutical compositions of lurasidone | |
| JP6731136B2 (ja) | 医薬製剤 | |
| JP2004517111A (ja) | シタロプラムを含有する薬学的調合物 | |
| EP2153822A1 (en) | Granulation of active pharmaceutical ingredients | |
| CN114191403B (zh) | 一种苦参素片及其制备方法 | |
| EP2554164B1 (en) | Pharmaceutical formulation based on ibuprofen and codeine having having improved stability | |
| KR20240025595A (ko) | 고형제의 멜라토닌 제제 | |
| RU2289422C2 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе ноопепта | |
| JP2022539368A (ja) | 低用量のメタキサロン製剤 |