CZ2006376A3 - Tablety hydrobromidu citalopramu - Google Patents
Tablety hydrobromidu citalopramu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2006376A3 CZ2006376A3 CZ20060376A CZ2006376A CZ2006376A3 CZ 2006376 A3 CZ2006376 A3 CZ 2006376A3 CZ 20060376 A CZ20060376 A CZ 20060376A CZ 2006376 A CZ2006376 A CZ 2006376A CZ 2006376 A3 CZ2006376 A3 CZ 2006376A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- particle size
- citalopram hydrobromide
- range
- mean particle
- active ingredient
- Prior art date
Links
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 77
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 title claims abstract description 71
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 70
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 55
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 39
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 39
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 37
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 37
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 32
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 24
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 claims description 24
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 19
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910002055 micronized silica Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 5
- 238000000151 deposition Methods 0.000 claims description 3
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 113
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 22
- 239000010409 thin film Substances 0.000 abstract description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 5
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 4
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000012503 pharmacopoeial method Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000427 thin-film deposition Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Predlozené resení se týká tablet a tenkou vrstvoupotazených tablet, které obsahují jako aktivní slozku hydrobromid citalopramu, mající strední velikost cástic mensí nez 40 .mi.m ve smesi s mikrokrystalickou celulózou, mající strední velikost cásticv rozmezí 90-250 .mi.m a dalsí excipienty standardne pouzívané pro prípravu tablet. Predlozené resení také poskytuje zpusob jejich prípravy.
Description
TABLETY HYDROBROMIDU CITALOPRAMU
Oblast techniky
Předložený vynález se týká tablet obsahujících jako aktivní složku hydrobromid citalopramu a způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Citalopram, hydrobromid l-[3-(dimethylamino)-propyl]-l-(4-fluorfenyl)l,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitrilu, je známé antidepresivum, které má následující strukturu:
Látka je bílý nebo téměř bílý jemný krystalický prášek obvykle mající střední velikost částic menší než 20 pm. Pokud je hydrobromid citalopramu používán jako farmaceutický přípravek, je formulován do potažených tablet, což jsou tablety potažené tenkou vrstvou. Je známo, že kromě aktivní složky obsahují tablety také excipienty (plnidla, pojivá, dezintegrační, kluzné a mazací prostředky). Kvůli udržení jednotnosti hmoty a obsahu tablet při nízkých hodnotách mohou být na současných tableto vacích přístrojích tabletované pouze směsi aktivní složky a excipienty mající dobrou tekutost, a které nejsou náchylné k segregaci. To je důvod, proč před tabletováním musí být aktivní složky a pomocné látky převedeny na agregáty granulí, které jsou vhodné pro tabletování během různých operací. Detailní popis těchto operací je uveden v příslušných technických knihách, např. Rácz I. Selmeczi B.: Gyógyszer-technológia 3., Selmeczi B.: Gyógyszer-formatan, Medicína, Budapest, 2001.
φφφ • ··· • φ <
V podstatě mohou být přípravné operace na bázi následujících tří principů:
Proces míchání prášku
Proces suché granulace
Proces vlhké granulace
Při procesu míchání prášku je aktivní složka homogenizována se snadno tabletovatelnými excipienty. To je důvod, proč je tento proces také označován jako přímé tabletování (lisování). Nevýhoda této metody spočívá v tom, že může být aplikována pouze na malou část aktivních složek, tzn. pouze v případech, kdy jsou aktivní složky snadno tabletovatelné nebo dobře tekuté nebo jsou používány v nízkých dávkách.
V případě procesu suché granulace je aktivní složka homogenizována se snadno tabletovatelnými excipienty a poté lisována (stlačena, briketována nebo předtabletována), lisovaná látka je mleta, prosívána, míchána s dalšími excipienty a tabletována.
V případě procesu vlhké granulace je aktivní složka nebo případně směs aktivní složky a tableto vacích excipientů zvlhčeny roztokem tzv. granulačního prostředku nebo pouze rozpouštědlem. Tímto způsobem je vytvořeno větší množství granulí, kteréjsou pak sušeny, prosívány, míchány s dalšími excipienty a lisovány do tablet.
V současné době je nejrozšířenější technikou pro předtabletovací operace vlhká granulace. Důvody tohoto faktu jsou následující, ačkoliv jde o nej komplikovanější a nejdražší metodu ze tří jmenovaných, je to nej bezpečnější metoda zaručující vhodnou kvalitu tablet. Na druhou stranu je přímé lisování nejjednodušší a nejlevnější, ale v určitých případech je velmi obtížné, někdy až nemožné, vybrat vhodné excipienty. Nicméně právě proto, že je tato metoda nejjednodušší a nejlevnější, existuje ve farmaceutickém průmyslu silný požadavek nahradit granulační techniky technikami přímého lisování. Technika suché granulace je mezi přímým lisováním a vlhkou granulaci, pokud jde o její o její obtížnost a nákladovost.
* ··· • to * • 9· ··· • i
Podle literatury jsou na trhu tablety obsahující jako aktivní složku hydrobromid citalopramu pokryté tenkou vrstvou vyráběny technikou vlhké granulace z granulátů připravených fluidizačním sušením (IT 99MI1781, WO 01/80619, WO 02/053133). Důvodem tohoto faktu je, že hydrobromid citalopramu připravovaný standardními metodami je krystalický prášek s jemnou strukturou mající střední velikost částic menší než 20 pm, měřeno laserovou granulometrií.
Podle dosavadního stavu techniky mohou při tabletování přímým lisováním hydrobromídu citalopramu majícího takovou malou velikost částic objevit dva problémy. První problém spočívá v tom, že díky malé velikosti částic aktivní složky je tekutost homogenizátu obsahujícího hydrobromid citalopramu ve směsi s tabletaěními excipienty špatná, a tudíž hmotnostní stejnorodost nesplňuje požadavky lékopisů. Druhý problém spočívá v tom, že z důvodu zlepšení příslušné tekutosti, aplikované excipienty mající poněkud větší velikost částic, mohou práškovou směs segregovat během lisování do tablet, což vede k vysoké fluktuaci obsahu aktivní složky.
V podstatě jsou normy týkající se kvality tablet upravovány lékopisy. Uvedené normy nejsou moc jednotné, nicméně hlavně evropské a americké lékopisy (Ph. Eur., resp. USP) musí být respektovány ve farmaceutickém průmyslu, který je stále více mezinárodnější.
Co se týká homogenity obsahu tablet jsou normy týkající se kritických parametrů následující:
| Parametr | Ph. Eur. norma1 | USP norma2 |
| Hmotnostní stejnorodost tablet (měřeno na 20 tabletách) pod 80 mg mezi 80-250 mg více než 250 mg | Průměrně +/- 10% Průměrně +/- 7,5% Průměrně +/- 5% | Žádná |
| Obsahová stejnorodost tablet (měřeno na 10 tabletách) | Průměrně +/- 15% | Nominální hodnota +/- 15% RSD*: max. 6% |
RSD: relativní směrodatná odchylka
4444 ·· • * • ·· ♦ · • ··« *
4·· 4 4 4 · • 4
1. / Evropský lékopis, vyd. 4, 2002, str. 199-200. Evropská rada, Štrasburg,
2. / Lékopis USA, vyd. 26, 2003, str. 2227; United States Pharmacopeial Convetion, lne, Rockville
Vzhledem k obecnému trendu ve výrobě tablet byla v případě hydrobromidu citalopramu také zkoušena metoda přímého lisování. Podle mezinárodní přihlášky vynálezu č. W001/80619 může být pevná farmaceutická dávkovači forma obsahující hydrobromid citalopramu připravena lisováním, pokud střední velikost částic hydrobromidu citalopramu je alespoň 40 μηι, výhodně v rozmezí od 40-200 pm, ještě výhodněji v rozmezí od 45-150 pm a nejvýhodněji v rozmezí od 50-100 pm. Jelikož hydrobromid citalopramu s takovou velikostí částic nelze připravit standardními metodami, poskytuje rovněž uvedená přihláška vynálezu způsob přípravy hydrobromidu citalopramu s větší velikostí částic, která je potřebná pro přímé lisování. Je snadné si uvědomit, že tento postup nepředstavuje skutečné řešení, protože v praxi je snížení nákladů dosažené použitím metody přímého lisování promrháno několikerou rekrystalizaci aktivní složky.
Kvůli vyřešení shora uvedeného problému uvádí stejní vynálezci další metodu v WO 01/80619 týkající zvětšení velikosti částic hydrobromidu citalopramu, která spočívá v použití procesu suché granulace. Podle této metody je samotný hydrobromid citalopramu nebo ve směsi s jedním nebo více excipienty zhutňován válcováním na granule mající střední velikost částic alespoň 40 pm, výhodně v rozmezí od 40-250 pm, výhodněji v rozmezí do 45-200 pm a nejvýhodněji 50-180 pm. V metodě granulace používané podle uvedené popisné části patentu je používán hydrobromid citalopramu mající střední velikost částic menší než 20 pm, výhodně menší než 15 pm. Takto připravený granulát hydrobromidu citalopramu je pak homogenizován s dalšími excipienty a lisován do tablet.
Tudíž podle dosavadního stavu techniky nemůže být hydrobromid citalopramu mající střední velikost částic menší než 40 pm lisován technikou přímého lisování do tablet tak, aby splňoval požadavky lékopisů.
» » » w
φ φ φ φ φφ φ φ · φ φ · φ * » φ φ φφφ • · · !
• · · φφ ··
Záměrem předloženého vynálezu bylo vypracovat metodu přímého lisování umožňující přípravu tablet z částic hydrobromidu citalopramu majících střední velikost částic menší než 40 pm, přičemž tyto tablety budou splňovat požadavky lékopisů.
Podstata vynálezu
Vynález je založen na zjištění, že použitím vhodně vybraných excipientů pro metodu přímého lisování je také možné připravit tablety ve kvalitě, která splňuje přísné požadavky lékopisu na hydrobromid citalopramu mající střední velikost částic menší než 40 pm nebo ještě menší než 20 pm. Dále bylo rovněž zjištěno, že díky stabilitě a dalším výhodným parametrům tablet poskytovaných podle vynálezu mohou být používána jako jádra tablet, tj. že jsou vhodné k pokrytí látkami podle metod, které jsou standardně aplikovány ve farmaceutickém průmyslu. Tímto způsobem pokryté tablety mohou být výhodně používány při terapii.
Překvapivě bylo zjištěno, že i když hydrobromid citalopramu má špatné tokové vlastnosti díky malé velikosti částic, lze vhodnou volbou excipientů připravit kompozici s dobrými tokovými vlastnosti. Kompozice připravená podle předloženého vynálezu se za podmínek výrobního procesu nesegreguje i v případě, kdy existuje značný rozdíl mezi velikostí částic aktivní složky a excipientů. Tudíž je možné vyrobit tablety citalopramu metodou přímého lisování, které splňují požadavky lékopisů na stabilitu, homogenitu hmoty a obsahu, dobu dezintegrace tablety a rozpouštění takto připravených tablet.
Ví se, že směsi látek majících značně rozdílné velikosti částic během zpracování a výroby segregují, tj. že se separují podle velikosti částic. Oddělování znemožňuje homogenní distribuci aktivní složky v jednotlivých tabletách, což je nezbytný požadavek pro výrobu tablet.
····
Detailní popis vynálezu
V rámci jednoho provedení poskytuje předložený vynález tablety připravené přímým lisováním, které obsahují jako aktivní složku hydrobromid citalopramu, tj. hydrobromid l-[3-(dimethylamino)-propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3dihydro-5-isobenzofurankarbonitrilu, zahrnující hydrobromid citalopramu mající střední velikost částic v rozmezí 5-40 gm ve směsi s mikrokrystalickou celulózou mající střední velikost částic v rozmezí 90-250 gm a další excipienty standardně používané pro přípravu tablet.
Konkrétně jsou předloženým vynálezem poskytovány tablety obsahující jako aktivní složku hydrobromid citalopramu obsahující 5-50 hmotn. %, výhodně 10-30 hmotn. %, hydrobromidu citalopramu majícího střední velikost částic v rozmezí 5-40 gm, případně v rozmezí 5-20 gm, 5-85 hmotn. %, výhodně 50-80 hmotn. %, výhodněji 70-80 hmotn. %, mikrokrystalické celulózy mající střední velikost částic v rozmezí 90-250 gm, výhodně 150-250 gm, jako excipient 5-85 hmotn. %, výhodně 5-20 hmotn. %, výhodněji 5-10 hmotn. % sacharidu vhodného pro přímé lisování, 0,3-3,0 hmotn.%, výhodně 0,5-2,5 hmotn. %, výhodněji 1,02,0 hmotn. %, stearátu hořečnatého a případně 0,1-2,0 hmotn. %, výhodně 0,5-1,5 hmotn. %, výhodněji 0,5-1,0 hmotn. %, koloidního nebo případně mikromletého oxidu křemičitého .
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález tablety obsahující jako aktivní složku hydrobromid citalopramu, které zahrnují 5-50 hmotn. %, výhodně 10-30 hmotn. %, hydrobromidu citalopramu majícího střední velikost částic v rozmezí 5-40 gm, případně v rozmezí 5-20 gm, 5-85 hmotn. %, výhodně 50-80 hmotn. %, výhodněji 70-80 hmotn.%, mikrokrystalické celulózy mající střední velikost částic v rozmezí 90-250 gm, výhodně 150-250 gm, jako excipient 5-85 hmotn. %, výhodně 5-20 hmotn. %, výhodněji 5-10 hmotn. % sacharidu vhodného pro přímé lisování, 0,3-3,0 hmotn. %, výhodně 0,5-2,5 hmotn. %, výhodněji 1,0-2,0 hmotn. %, stearátu hořečnatého a případně 0,1-2,0 hmotn. %, výhodně 0,5-1,5 hmotn. %, výhodněji 0,5-1,0 hmotn. %, koloidního nebo mikromletého oxidu křemičitého a na povrchu jádra tablet krycí vrstvu • · · • · · • · · ·« • ♦ *
• · · • · ·»· • · · · · φ · · 9 ♦·
9
Ί připravenou z látek a podle metod obecně používaných ve farmaceutickém průmyslu.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy tablet obsahujících jako aktivní složku hydrobromid citalopramu, který zahrnuje smíchání pevné formy hydrobromidu citalopramu majícího střední velikost částic v rozmezí 5-40 pm, mikrokrystalické celulózy mající střední velikost částic v rozmezí 90-250 pm a jednoho nebo více dalších excipientů vhodných pro přípravu tablet a lisování tímto způsobem získaného homogenizátu do tablet obsahujících hydrobromid citalopramu v množstvím odpovídajícím 10-40 mg báze citalopramu.
Konkrétněji vynález poskytuje způsob přípravy tablet obsahujících hydrobromid citalopramu, který zahrnuje smíchání 5-50 hmotn. %, výhodně 10-30 hmotn. %, hydrobromidu citalopramu v pevné formě majícího střední velikost částic v rozmezí 5-40 pm, případně 5-20 pm, 5-85 hmotn. %, výhodně 50-80 hmotn. %, ještě výhodněji 70-80 hmotn. % mikrokrystalické celulózy mající střední velikost částic v rozmezí 90-250 pm, 5-85 hmotn. %, výhodně 5-20 hmotn. %, výhodněji 5-10 hmotn. % sacharidu vhodného pro přímé lisování, 0,3-3,0 hmotn. %, výhodně 0,5-2,5 hmotn. %, výhodněji 1,0-2,0 hmotn. %, stearátu hořečnatého a případně 0,1-2,0 hmotn. %, výhodně 0,5-1,5 hmotn. %, výhodněji 0,5-1,0 hmotn. %, koloidního nebo mikromletého oxidu křemičitého, a lisování takto připraveného homogenizátu do tablet obsahujících hydrobromid citalopramu v množství odpovídajícím 10-40 mg báze citalopramu, a nanesení na jádro tablety jednu nebo více vrstev obsahujících látky, které jsou běžně používány pro tento účel ve farmaceutickém průmyslu podle známých metod.
Termín metody tabletování přímým lisováním znamená, že aktivní složka a excipienty jsou homogenizovány při pokojové teplotě bez přidání tekutiny do směsi a bez změny velikosti částic složek a homogenizát je lisován do tablet.
Termín střední velikost částic se vztahuje na velikost částic, která rozděluje distribuci frekvence na polovinu. 50% částic má větší velikost částic a dalších 50% má menší. Tato hodnota se označuje jako dso.
φ · «» · · • · * ζ · · · ζ · · · ··· *« • · ··· • « · · • · · · ·« ··
Jako mikrokrystalická celulóza využívaná v tabletách hydrobromidu citalopramu podle předloženého vynálezu mohou být používány mikrokrystalické celulózy pro přímé lisování mající střední velikost částic větší než 90 pm. Tyto mikrokrystalické celulózy jsou rozlišovány podle čísel 102, 200, 90 nebo 12, jenž jsou uváděny společně s obchodním jménem. Takové látky jsou např. Avicel PH 102, Avicel 102 SCG, Avicel 200, Vivapur 102, Vivapur 200, Vivapur 12, Microcel 102, Emcocel 90 M, Emcocel 90 HD, Emcocel LP 200, atd. Mezi těmito látkami má nej výhodnější tekutost mikrokrystalická celulóza označená č. 200, která má největší velikost částic. Střední velikost částic mikrokrystalických celulóz označených jako 102 a 90 se pohybuje v rozmezí 90-110 pm, kdežto u mikrokrystalické celulózy označené jako 12 se pohybuje v rozmezí 140-180 pm, zatímco střední velikost částic mikrokrystalické celulózy označené jako 200 je asi 180 pm. Jako mikrokrystalickou celulózu lze rovněž použít také tzv. zkřemenělé mikrokrystalické celulózy mající střední velikost částic větší než 90 pm, které obsahují 2-3 hmotn.% oxidu křemičitého. V takových případech je nezbytné přidat oxid křemičitý do homogenizátu. Takové produkty jsou např. Prosolv SM CC 90 nebo Prosolv HD 90 (obchodní jména).
Jako sacharid vhodný pro přímé lisování může být používán kterýkoliv produkt na bázi sacharidu vyráběný pro účel přímého lisování. Tyto produkty zahrnují např. laktózu, maltózu nebo sacharózu sušenou sprejováním nebo speciálně krystalizovanou. Střední velikost částic těchto produktů na bázi sacharidu vyráběných pro účel přímého lisování se obvykle pohybuje v rozmezí 100-200 pm.
Jako stearát hořečnatý může být používán kterýkoliv stearát hořečnatý, jenž splňuje požadavky lékopisů. Střední velikost částic těchto produktů je obvykle menší než 10 pm.
Jako koloidní nebo mikromletý oxid křemičitý může být používán kterýkoliv koloidní nebo mikromletý oxid křemičitý, jenž splňuje požadavky lékopisů. Střední velikost částic produktů na bázi koloidního mikromletého oxidu
999 • · ··· • 4 4 4 ·« < 4 ··· • · » · • · * 44 ·· křemičitého je několik nm, zatímco u produktů na bázi mikromletého oxidu křemičitého se obvykle pohybuje v rozmezí 4-20 pm. Produkty na bázi oxidu křemičitého mohou být také používány ve směsích připravených s mikrokrystalickou celulózou jako tzv. zkřemenělá mikrokrystalická celulóza.
Obsah aktivní složky tablet hydrobromidu citalopramu podle předloženého vynálezu se pohybuje v rozmezí 10-30 hmotn. %. Vzhledem k tomu, že nejmenší jednorázová dávka hydrobromidu citalopramu je 10 mg báze citalopramu odpovídající 12,495 mg hydrobromidu citalopramu a vezmeme-li v potaz, že hmotnost tablety je nejméně 50 mg kvůli fyzické manipulaci, je obsah aktivní složky pohybující se v rozmezí 10-30 hmotn. % považován za optimální. Tablety s vyšším obsahem aktivní složky, které ale mají stejné složení kvůli zajištění biologické ekvivalence, jsou obvykle připravovány multiplikací hmotnosti tablet (proporcionální kompozice). Poměr mikrokrystalické celulózy a sacharidu vhodného pro přímé lisování se může pohybovat v širokém rozmezí od 5-85 hmotn.%. Na základě tekutosti práškové směsi a fyzikálních parametrů tablet se výhodné množství mikrokrystalické celulózy pohybuje v rozmezí 50-80 hmotn.%, zatímco množství sacharidu vhodného pro přímé lisování se pohybuje v rozmezí 520 hmotn.%. Zejména výhodné množství mikrokrystalické celulózy se pohybuje v rozmezí 70-80 hmotn. %, zatímco pro sacharid vhodný pro přímé lisování se pohybuje v rozmezí 5-10 hmotn. %. Množství stearátu hořečnatého a koloidního nebo mikronizovaného oxidu křemičitého odpovídá množství, které je standardně aplikováno pří výrobě tablet. V případě stearátu hořečnatého se toto množství pohybuje v rozmezí 0,3-3,0 hmotn. %, výhodně 0,5-2,5 hmotn. %, výhodněji 1,02,0 hmotn. %, zatímco v případě koloidního nebo mikronizovaného oxidu křemičitého se pohybuje v rozmezí 0,1-2,0 hmotn. %, výhodně 0,5-1,5 hmotn. %, ještě výhodněji 0,5-1,0 hmotn. %.
Tablety obsahující hydrobromid citalopramu podle předloženého vynálezu mají vhodnou mechanickou pevnost a jsou zejména vhodné pro operace zahrnující nanášení tenké vrstvy, při nichž dochází k silným mechanickým pnutím. Nanášení tenké vrstvy může být prováděno podle metod známých z literatury. Jako látka vytvářející tenkou vrstvu může být používána např. hydroxypropyl-methylcelulóza ·· • ' ··· • · φ ··· • · · • · · ·· ·· φ · ··· • · · ί ·· ·* společně s polyethylenglykolem jako změkčovadlem a případně oxid titaničitý jako pigmentaění látka. Rovněž mohou být používány hotové nanášecí systémy, např. Opadry (obchodní jméno). Tyto látky obsahují polymer na bázi hydroxypropyl-methylcelulózy (Opadry I a Opadry II) nebo polyvinylalkoholu (Opadry II HP), které vytvářejí tenkou vrstvu.
Kompozice a způsoby podle předloženého vynálezu jsou názorně uvedeny na následujících příkladech, které nemají nikterak limitující charakter.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Vliv plnidel majících různé velikosti částic na tekutost a tabletovatelnost
Následující látky, které jsou vhodné pro přímé lisování, jsou používány jako plnidla:
- monohydrát laktózy sušený sprejováním (Lactose DCL 11)
- mikrokrystalická celulóza (Emcocel 90 M, Avicel 102, Vivapur 200),
- zkřemenělá mikrokrystalická celulóza (Prosolv SMC 90, Prosolv HD 90).
Jako lubrikant je používán stearát hořečnatý a jako glidant koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200).
Složky používané v množství uvedeném v následující tabulce jsou homogenizované v mixéru Turbula. Tekutost homogenizátů byla stanovena podle metody uvedené v evropském lékopisu, vyd. 4, 2002, str. 208-209 Evropská rada, Štrasburg.
V následující tabulce je uvedeno složení homogenizátů citalopramu a jejich tekutost:
Tabulka
| Složka experimentu (g) | Clil | 061 | 063 | 064 | 065 | 066 |
| Citalopram HBr* | 24,99 | 24,99 | 24,99 | 24,99 | 24,99 | 24,99 |
| Lactose DCL11 | 14,4 | 14,4 | 14,4 | 14,4 | 14,4 | 14,4 |
| Vivapur 200 | 136,8 | - | - | - | - | - |
| Avicel 102 | - | 136,8 | - | - | - | - |
| Emcocel 90 M | - | - | 136,8 | - | - | - |
| Vivapur 102 | - | - | - | 136,8 | - | - |
| Prosolv SM CC 90 | - | - | - | - | 136,06 | - |
| Prosolv HD 90 | - | - | - | - | - | 136,06 |
| Aerosil 200 | 1,26 | 1,26 | 1,26 | 1,26 | - | - |
| Stearát hořečnatý | 2,55 | 2,55 | 2,55 | 2,55 | 2,55 | 2,55 |
| Celkem: | 180,0 | 180,0 | 180,0 | 180,0 | 180,0 | 180,0 |
| Tekutost (s/50 g) | 6,2 | 33,9 | 30 | 17 | 29,3 | 14,2 |
* dso: 13,8 μιη
Jak z tabulky vidět, může být nej lepší tekutosti homogenizátů dosaženo použitím Vivapur 200, což je mikrokrystalická celulóza mající největší velikost částic.
Homogenizáty jsou lisovány do tablet o hmotnosti 180 mg na tabletovacím stroji typu Fette EXI za použití konkávních forem o průměru 8 mm. V průběhu procesu tabletování nebyla pozorována adheze ať už na důlkovači nebo povrchu tablet. Při rozlomení tablet na dvě části byl vnitřní povrch homogenní, postrádající laminaci.
Na 20 tabletách byla také stanovena průměrná hmotnost a hmotnostní stejnorodost připravených tablet podle předloženého vynálezu.
| Parametr experimentu (g) | Clil | 061 | 063 | 064 | 065 | 066 |
| Průměrná hmotnost (mg) | 181,4 | 183,1 | 180,1 | 179,0 | 180,0 | 179,9 |
| Individuální minimum hmotn. | 178,7 | 182,5 | 179,3 | 178,5 | 178,8 | 179,4 |
| Individuální maximum hmotn. | 183,3 | 183,8 | 181,0 | 179,7 | 181,3 | 180,4 |
| Odchylka hmotn. (%) | < 1,5% | < 0,4% | < 0,5% | < 0,4% | < 0,8% | < 0,3% |
Z výše uvedené tabulky může být vidět, že hmotnostní stejnorodost tablet splňuje požadavky lékopisů (+ 7,5% v případě průměrné hmotnosti 180 mg).
Příklad 2
Vliv poměru sacharidu a mikrokrystalické celulózy na tabletovatelnost a na vlastnosti tablet
Složky používané v množstvích uvedených v následující tabulce byly homogenizovány v míchacím přístroji Turbula. Tekutost homogenizátů byla stanovena podle metody uvedené v evropském lékopisu, vyd. 4, 2002, str. 208209, Rada Evropy, Štrasburg).
| Složka experimentu (g) | Clil | 059 | 060 |
| Citalopram HBr, dso: 13,8 pm | 24,99 | 24,99 | 24,99 |
| Vivapur 200 | 136,8 | 75,6 | 14,4 |
| Lactose DCL 11 | 14,4 | 75,6 | 136,8 |
| Aerosil 200 | 1,26 | 1,26 | 1,26 |
| Stearát hořečnatý | 2,55 | 2,55 | 2,55 |
| Celkem | 180,0 | 180,0 | 180,0 |
| Tekutost (s/50 g) | 6,2 | 10,1 | 14,0 |
Z výše uvedené tabulky může být vidět, že nej lepší tekutost homogenizátů může být dosažena, pokud je používána mikrokrystalická celulóza Vivapur 200 v nejvyšším množství.
Homogenizáty byly lisovány do tablet o hmotnosti 180 mg na tabletovacím přístroji typu Fette EXI za použití čočkovitých forem o průměru 8 mm. V průběhu tabletování nebyla pozorována adheze ať už na důlkovači nebo povrchu tablet. Při rozlomení tablet na dvě části je vnitřní povrch homogenní, postrádající laminaci.
• · · · • · · · · · • ···· · · ··· • ·· · · · · · · • ·· · · · · · ·· ·· ·· ·* 13
Na 20 tabletách byla také stanovena průměrná hmotnost a Hmotnostní stejnorodost připravených tablet podle předloženého vynálezu.
Další fyzikální parametry tablet a rychlost rozpouštění aktivní složky byly stanoveny na bázi příslušných lékopisných metod.
| Parametr experimentu (g) | Clil | 059 | 060 |
| Průměrná hmotnost (mg) | 181,4 | 179,2 | 183,6 |
| Individuální hmotnost (mg) | 178,7-183,3 | 178,8-179,7 | 182,8-184,8 |
| Odchylka hmoty (%) | < 1,5% | < 0,3% | < 0,7% |
| Lámavost | 83 | 73 | 67 |
| Mez pevnosti1 (N) | (77-90) | (68-75) | (53-80) |
| Doba dezintegrace (min) | 2'53- 4'47 | 3'58-5'39 | 7'37-8'21 |
| Rozpouštění3 (%) | |||
| 5 minut | 81,19 | 65,66 | 27,34 |
| 10 minut | 96,63 | 96,97 | 51,62 |
| 20 minut | 100,21 | 97,83 | 99,97 |
| 30 minut | - | 97,95 | 101,67 |
1, 2, 3,: 1./ Evropský lékopis, vyd. 4, 2002, str. 191, 194 a 201. Rada Evropy, Štrasburg.
Hmotnostní stejnorodost tablet splňuje požadavky lékopisů (± 7,5% v případě průměrné hmotnosti 180 mg).
Další parametry tablet splňují přísné požadavky lékopisů. Nejvýhodnějších výsledků bylo dosaženo v případě homogenizátu obsahujícího nejvyšší množství mikrokrystalické celulózy. V tomto případě mez pevnosti tablet je nejvyšší, rozpouštění aktivní složky je nejrychlejší a doba dezintegrace tablety je nejkratší.
Příklad 3 (Srovnávací experiment)
Příprava tablet neobsahujících sacharid ·· 44 ·· • · 4 · 4 • 444 · · 44 4 • 4 444 44 4
4 4 4 4 4 ·
44 44
Složky uvedené v následující tabulce byly homogenizovány v míchacím stroji Turbula. Homogenizáty byly lisovány do tablet o hmotnosti 180 mg v tabletovacím přístroji typu Fette EXI za použití dutých forem o průměru 8 mm. V průběhu tabletování docházelo v případě homogenizátů obsahujících mannitol sušený sprejováním k problémům se zvhlčováním. Pozn.: Na vnitřním povrchu forem může docházet ke tření a mez pevnosti tablet je nevhodná (nízká mez pevnosti s vysokou odchylkou. Problémy se zvhlčováním mohou být zmenšeny postupným snižováním množství Perlitolu SD 200 (mannitol) a postupným zvyšováním množství mikrokrystalické celulózy Emcocel 90 M, ale tím se tablety více a více laminují. V případě kompozic obsahujících pouze mikrokrystalickou celulózu (Vivapur 200) nelze pozorovat problémy se zvlhěováním, ale struktura tablety je laminovaná.
V případě kompozic uvedených v následující tabulce nemohou být připraveny tablety o vhodné kvalitě obsahující jako aktivní složku hydrobromid citalopramu.
| Složka experimentu (g) | 0010401 | 0130401 | 0580103 |
| Citalopram HBr, dso: 13,8 pm | 24,99 | 24,99 | 24,99 |
| Vivapur 200 (mg) | — | — | 151,2 |
| Emcocel 90 M (mg) | 132,55 | 7,5 | — |
| Mannitol (Perlitol SD 200) (mg) | 17,885 | 142,96 | — |
| Aerosil 200 (mg) | 0,625 | 0,625 | 1,26 |
| Stearát hořečnatý (mg) | 3,95 | 3,925 | 2,55 |
| Celkem | 180,0 | 180,0 | 180,0 |
Příklad 4
Tableta obsahující 40 mg citalopramu
Složky uvedené v následující tabulce byly homogenizovány v bubnové míchačce typu Pharmatech 400.
| Látka | Množství |
| Hydrobromid citalopramu Velikost částic: dso: 15,5 pm Velikost částic mikrokrystalické celulózy: dío-. asi 180 pm | 5,00 kg 27,40 kg |
| Laktóza (sušená rozprašováním) | 2,88 kg |
| Stearát hořečnatý | 510,0 g |
| Koloidní oxid křemičitý | 252,0 g |
Tabletování homogenizátů bylo prováděno na stroji Manesty Betapress 16 station rotary press při rychlosti 750 kusů tablet za minutu. Bylo lisováno 100 000 kusů bikonvexních tablet o průměru 10 mm vážících 360 mg a obsahujících 40 mg báze citalopramu. Rozdělením doby výroby na stejné intervaly se odebralo 8 vzorků na šarži a byla stanovena hmotnostní a obsahová stejnorodost tablet.
Data týkající se tablet připravených podle příkladu jsou shrnuta v následujících tabulkách.
Hmotnostní stejnorodost
Data o hmotnostní stejnorodosti byla vypočtena na základě konkrétních hmotností 20 tablet na šarži.
Tableta obsahující 40 mg citalopramu
| Vzorek | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Průměr (mg) | 363,5 | 362,0 | 359,7 | 360,9 | 361,1 | 362,6 | 364,4 | 363,9 |
| min (mg) | 357,9 | 357,9 | 353,7 | 355,9 | 355,9 | 355,1 | 360,1 | 357,7 |
| max (mg) | 368,7 | 369,2 | 367,3 | 366,1 | 365,8 | 369,6 | 368,8 | 371,3 |
| RSD (%) | 0,75 | 0,79 | 0,87 | 0,88 | 0,75 | 1,13 | 0,60 | 1,04 |
4
4 4 • 4 4 ·
4 4
4 4 4 4
4 4 4
4 4 4
44
Na základě shora uvedených dat lze konstatovat, že Hmotnostní stejnorodost tablet zcela splňuje požadavky lékopisů.
Obsahová stejnorodost tablet
Data týkající se obsahové stejnorodosti byla vypočtena na základě konkrétních hmotností 10 tablet na šarži.
Tableta obsahující 40 mg citalopramu
| Vzorek | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Průměr (%) | 98,72 | 99,70 | 98,51 | 98,76 | 100,11 | 99,55 | 98,42 | 99,56 |
| min (%) | 96,55 | 98,26 | 96,84 | 95,14 | 97,09 | 96,56 | 95,10 | 97,80 |
| max (%) | 101,45 | 101,83 | 101,39 | 102,39 | 103,32 | 101,00 | 100,93 | 102,28 |
| RSD | 1,46% | 1,05% | 1,45% | 2,21% | 2,14% | 1,45% | 1,98% | 1,43% |
Na základě shora uvedených dat splňuje obsahová stejnorodost zcela požadavky lékopisů. Relativní odchylka obsahu aktivní složky je asi 1-2% v průběhu procesu tabletování, tj. během výroby nedochází k segregaci.
Příklad 5
Příprava tablet obsahujících 40 mg citalopramu pokrytých tenkou vrstvou
Suspenze k nanesení vrstvy pro 50 000 kusů tablet obsahujících 40 mg aktivní složky vyrobené podle příkladu 4 byly připraveny následujícím způsobem: 2,8 kg purifikované vody bylo naváženo do nerezové kovové baňky a za intenzivního míchání bylo přidáno 262,8 g hydroxypropyl-methylcelulózy (HPMC) mající viskozitu 5-6 cP. Směs byla míchána do té doby, dokud nedošlo k úplnému rozpuštění. 150 g purifikované vody bylo naváženo do nerezové kovové baňky a k ní bylo za intenzivního míchání přidáno 63,6 g Macrogol 6000. Směs byla míchána do té doby, dokud nedošlo k úplnému rozpuštění.
Do asi 1 litru roztoku HPMC bylo za míchání přidáno 105,6 g oxidu titaničitého. Suspenze se nechala projít koloidním mlecím strojem typu Fryma, který se poté promyl 0,4 kg purifikované vody. Suspenze byla pasírována skrz mlecí stroj a ke zbylému roztoku HPMC byl přidáván Macrogol 6000. Směs byla míchání po dobu 1 hodiny míchadlem IKA při střední rychlost otáček za minutu a nakonec byla filtrována skrz síto mající velikost ok 0,36 mm do vytárované baňky odolné proti kyselému prostředí. Během procesu nanášení vrstvy byla suspenze kontinuálně míchána. Tablety byly potaženy v přístroji Driacoater 500/600 Vario.
Tablety byly přidány do stroje a předem zahřívány do té doby, dokud teplota vzduchu na výstupu nedosáhla 42 °C (přibližně 10 minut).
Jakmile bylo dokončeno předzahřívání, začala se suspenze k nanášení vrstvy sprejovat. Parametry zavádění a sušení byly nastaveny tak, aby teplota vzduchu na výstupu zůstávala v rozmezí od 38 do 45 °C.
Během sprejování byla každých 10 minut s přesností na mg stanovena celková hmotnost 50 kusů tablet. Ve sprejování bylo pokračováno do té doby, dokud nebylo dosaženo přírůstku hmotnosti 360 mg/50 kusů tablet. Poté bylo sprejování ukončeno a tablety pokryté tenkou vrstvou byly sušeny dalších 5 minut vzduchem o teplotě 30 °C za diskontinuální rotace.
Příklad 6
Tablety obsahující 10 a 20 mg citalopramu
Složky uvedené v následující tabulce byly homogenizovány v bubnovitém míchacím stroji typu Pharmatech 400.
| Látka | Množství |
| Hydrobromid citalopramu Velikost částic: dso: 10,8 pm Velikost částic mikrokrystalické celulózy: dso' asi 180 pm | 5,00 kg 27,40 kg |
| Laktóza (sušená rozprašováním) | 2,88 kg |
| Stearát hořečnatý | 510,0 g |
| Koloidní oxid křemičitý | 252,0 g |
Homogenizát byl rozdělen na dvě části. Jedna část byla lisována do 100 000 kusů tablet čočkovité formy o průměru 8 mm, které vážily 180 mg a obsahovaly 20 mg citalopramové báze. Druhá část byla používána pro přípravu 200 000 kusů tablet čočkovité formy o průměru 6 mm, které vážily 90 mg a obsahovaly 10 mg citalopramové báze. Tabletování bylo provedeno na staničním rotačním lisu Manesty Betapress 16 při rychlosti 750 kusů tablet za minutu. Při rozdělení výrobního času na stejné intervaly bylo odebíráno 8 vzorků na šarži z tablet obsahujících 20 mg báze citalopramu a 16 vzorků na šarži z tablet obsahujících 10 mg báze citalopramu. Dále byla stanovena Hmotnostní stejnorodost a obsahu tablet. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.
Hmotnostní stejnorodost
Hmotnostní stejnorodost byla vypočtena změřením jednotlivých hmotností 20 tablet na šarži pro každý vzorek.
A.) Data o hmotnostní stejnorodosti tablet citalopramu, obsahujících 20 mg aktivní složky a připravených podle příkladu, jsou následující:
| Vzorek | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Průměr (mg) | 179,6 | 180,3 | 180,4 | 181,2 | 180,4 | 181,9 | 180,1 | 180,7 |
| min. (mg) | 177,0 | 178,2 | 176,8 | 179,0 | 177,2 | 179,0 | 175,9 | 178,5 |
| max. (mg) | 183,5 | 184,2 | 183,0 | 184,0 | 182,7 | 185,0 | 182,5 | 183,5 |
| RSD (%) | 0,88 | 0,87 | 0,82 | 0,81 | 0,89 | 0,88 | 0,92 | 0,77 |
B.) Data o hmotnostní stejnorodosti tablet citalopramu, obsahujících 10 mg aktivní složky a připravených podle příkladu, jsou následující:
φφφ· • · φφ » · φ
I φφφφ » · · « » φ φ « φφ φφ
| Vzorek | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Průměr (mg) | 91,0 | 91,1 | 89,9 | 89,7 | 91,6 | 91,0 | 91,1 | 90,6 |
| min. (mg) | 90,0 | 90,1 | 88,6 | 88,3 | 90,0 | 89,8 | 90,1 | 89,2 |
| max. (mg) | 92,3 | 92,1 | 90,7 | 90,6 | 92,9 | 92,1 | 91,9 | 91,6 |
| RSD (%) | 0,74 | 0,70 | 0,71 | 0,68 | 0,80 | 0,60 | 0,60 | 0,81 |
| Vzorek | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 |
| Průměr (mg) | 90,9 | 91,6 | 91,4 | 91,5 | 91,3 | 91,7 | 92,2 | 91,9 |
| min. (mg) | 89,8 | 89,8 | 90,0 | 89,5 | 90,0 | 90,7 | 90,6 | 90,3 |
| max. (mg) | 92,5 | 92,6 | 93,1 | 92,9 | 92,5 | 92,6 | 93,4 | 93,3 |
| RSD (%) | 0,94 | 0,81 | 0,73 | 0,90 | 0,76 | 0,65 | 0,88 | 0,91 |
Podle shora uvedených dat splňuje Hmotnostní stejnorodost tablet zcela požadavky lékopisů.
Obsahová stejnorodost
Obsahová stejnorodost byla vypočtena změřením jednotlivých hmotností 10 tablet na šarži pro každý vzorek.
A.) Obsahová stejnorodost tablet citalopramu, obsahujících 20 mg aktivní složky a připravených podle příkladu, je následující:
| Vzorek | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Průměr (mg) | 98,77 | 100,29 | 99,74 | 99,82 | 99,76 | 99,98 | 101,33 | 100,01 |
| Min (mg) | 97,20 | 98,09 | 97,15 | 97,38 | 97,18 | 97,49 | 99,09 | 97,80 |
| Max (mg) | 100,42 | 102,20 | 102,40 | 101,95 | 101,26 | 103,42 | 103,79 | 102,02 |
| RSD (%) | 1,03% | 1,48% | 1,76% | 1,34% | 1,20% | 1,63% | 1,48% | 1,32% |
B.) Obsahová stejnorodost tablet citalopramu, obsahujících 10 mg aktivní složky a « ···· ·· ·· ·· · · · · · · · *··
99
9 9
9 99 9 ··· ·· ·· ·· · 9 připravených podle příkladu, je následující:
| Vzorek | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Průměr (mg) | 98,77 | 99,29 | 99,09 | 99,97 | 99,67 | 99,58 | 99,31 | 101,15 |
| Min (mg) | 96,51 | 97,48 | 96,59 | 97,30 | 97,64 | 97,53 | 96,89 | 98,77 |
| Max (mg) | 100,75 | 101,04 | 102,70 | 103,09 | 101,15 | 103,18 | 101,38 | 103,29 |
| RSD (%) | 1,33% | 1,08% | 1,78% | 2,03% | 1,13% | 1,67% | 1,51% | 1,55% |
| Vzorek | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 |
| Průměr (mg) | 99,67 | 101,25 | 100,83 | 101,88 | 101,28 | 100,53 | 100,98 | 101,29 |
| Min (mg) | 95,91 | 98,36 | 97,76 | 100,09 | 99,85 | 98,36 | 98,66 | 97,90 |
| Max (mg) | 102,40 | 103,20 | 103,87 | 103,47 | 103,12 | 102,68 | 103,18 | 103,96 |
| RSD (%) | 1,95% | 1,51% | 1,89% | 1,17% | 0,86% | 1,57% | 1,37% | 1,94% |
Podle shora uvedených dat splňuje Obsahová stejnorodost tablet zcela požadavky lékopisů. V průběhu procesu tabletování nebyla pozorována segregace.
Příklad 7
Příprava tablet potažených tenkou vrstvou obsahujících 20 mg a 10 mg aktivní složky
Suspenze k nanášení tenké vrstvy pro 100 000 kusů tablet obsahujících 20 mg aktivní složky a pro 200 000 kusů tablet obsahujících 10 mg aktivní složky byly připraveny následujícím způsobem:
2,8 kg purifikované vody bylo naváženo do nerezové kovové baňky a za intenzivního míchání bylo přidáno 262,8 g hydroxypropyl-methylcelulózy (HPMC) mající viskozitu 5-6 cP. Směs byla míchána do té doby, dokud nedošlo k úplnému rozpuštění. Poté bylo 150 g purifikované vody naváženo do nerezové ·« kovové baňky a k ní bylo za intenzivního míchání přidáno 63,6 g Macrogol 6000.
Směs byla míchána do té doby, dokud nedošlo k úplnému rozpuštění.
• · · · ·« ·· ·· ·· • 9 ♦ • 9 999 • 9 9 9
9 9 9
99
Do asi 1 litru roztoku HPMC bylo za míchání přidáno 105,6 g oxidu titaničitého. Suspenze se nechala projít koloidním mlecím strojem typu Fryma, který se poté promyl 0,4 kg purifikované vody. Suspenze byla pasírována skrz mlecí stroj a ke zbylému roztoku HPMC byl přidáván Macrogol 6000. Směs byla míchána po dobu 1 hodiny míchadlem IKA při střední rychlost otáček za minutu a nakonec byla filtrována skrz síto mající velikost ok 0,36 mm do vytárované baňky odolné proti kyselému prostředí. Během procesu nanášení vrstvy byla suspenze kontinuálně míchána. Potažení tablet tenkou vrstvou bylo provedeno v přístroji Driacoater 500/600 Vario. Tablety byly přidány do stroje a předem zahřívány dokud teplota vzduchu na výstupu nedosáhla 42 °C (přibližně 10 minut). Jakmile bylo dokončeno předzahřívání, začala se suspenze k nanášení vrstvy sprejovat. Parametry zavádění a sušení byly nastaveny tak, aby teplota vzduchu na výstupu zůstávala v rozmezí od 38 do 45 °C.
A. ) Tablety obsahující 10 mg aktivní složky
Během sprejování byla každých 10 minut s přesností na mg stanovena celková hmotnost 50 kusů tablet. Ve sprejování bylo pokračováno do té doby, dokud nebylo dosaženo přírůstku hmotnosti 90 mg/50 kusů tablet. Poté bylo sprejování ukončeno a tablety pokryté filmem byly sušeny dalších 5 minut vzduchem o teplotě 30 °C za diskontinuální rotace.
B. ) Tablety obsahující 20 mg aktivní složky
Během sprejování byla každých 10 minut s přesností na mg stanovena celková hmotnost 50 kusů tablet. Ve sprejování bylo pokračováno do té doby, dokud nebylo dosaženo přírůstku hmotnosti 180 mg/50 kusů tablet. Poté bylo sprejování ukončeno a tablety pokryté tenkou vrstvou byly sušeny dalších 5 minut vzduchem o teplotě 30 °C za diskontinuální rotace.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY tO^b —1. Tablety připravené přímým lisováním, obsahující jako aktivní složku hydrobromid citalopramu, tj. hydrobromid l-[3-(dimethylamino)-propyl]-l-(4fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-iso-benzofurankarbonitrilu, vyznačující se tím, že zahrnuje hydrobromid citalopramu se střední velikostí částic v rozmezí 5-40 pm ve směsi s mikrokrystalickou celulózou mající střední velikost částic v rozmezí 90-250 pm a další excipienty standardně používané pro přípravu tablet.
- 2. Tablety obsahující jako aktivní složku hydrobromid citalopramu podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují 5-50 hmotn. % hydrobromidu citalopramu majícího střední velikost částic v rozmezí 5-40 pm, 5-85 hmotn. % mikrokrystalické celulózy mající střední velikost částic v rozmezí 90-250 pm, jako excipient 5-85 hmotn. % sacharidu vhodného pro přímé lisování, 0,3-3,0 hmotn. % stearátu hořečnatého a případně 0,1-2,0 hmotn. % koloidního nebo případně mikromletého oxidu křemičitého.
- 3. Tablety obsahující jako aktivní složku hydrobromid citalopramu podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnují 10-30 hmotn. % hydrobromidu citalopramu majícího střední velikost částic v rozmezí 5-40 pm, 50-80 hmotn.% mikrokrystalické celulózy mající střední velikost částic v rozmezí 90-250 pm, jako excipient výhodně 5-20 hmotn. % sacharidu vhodného pro přímé lisování 0,52,5 hmotn.% stearátu hořečnatého a případně 0,5-1,5 hmotn. % koloidního nebo případně mikromletého oxidu křemičitého.
- 4. Tablety obsahující jako aktivní složku hydrobromid citalopramu podle nároku 3, vyznačující se tím, že zahrnují, kromě aktivní složky, 70-80 hmotn. % mikrokrystalické celulózy mající střední velikost částic v rozmezí 90-250 pm, jako excipient 5-10 hmotn. % sacharidu vhodného pro přímé lisování 1,0-2,0 hmotn. % stearátu hořečnatého a případně 0,5-1,0 hmotn.% koloidního nebo případně mikromletého oxidu křemičitého.• · • ·
- 5. Tablety obsahující jako aktivní složku hydrobromid citalopramu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že na povrchu jádra tablet je krycí vrstva připravená z látek a podle metod standardně používaných ve farmaceutickém průmyslu.
- 6. Tablety obsahující jako aktivní složku hydrobromid citalopramu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že hydrobromid citalopramu má střední velikost částic v rozmezí 5-20 pm.
- 7. Tablety obsahující jako aktivní složku hydrobromid citalopramu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že mikrokrystalická celulóza má střední velikost částic v rozmezí 150-250 pm.
- 8. Tablety obsahující jako aktivní složku hydrobromid citalopramu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že sacharidem vhodným pro přímé lisování je laktóza sušená sprejováním.
- 9. Způsob přípravy tablet obsahujících jako aktivní složku hydrobromid citalopramu podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání pevné formy hydrobromidu citalopramu majícího střední velikost částic v rozmezí 5-40 pm, mikrokrystalické celulózy mající střední velikost částic v rozmezí 90-250 pm a jednoho nebo více dalších excipientů standardně používaných při výrobě tablet, a lisování tímto způsobem získaného homogenizátů do tablet obsahujících hydrobromid citalopramu v množství odpovídajícím 10-40 mg báze citalopramu.
- 10. Způsob přípravy tablet obsahujících jako aktivní složku hydrobromid citalopramu podle nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání 5-50 hmotn. % hydrobromidu citalopramu v pevné formě majícího střední velikost částic v rozmezí 5-40 pm, 5-85 hmotn. % mikrokrystalické celulózy mající střední velikost částic v rozmezí 90-250 pm, 5-85 hmotn.% sacharidu vhodného pro přímé lisování, 0,3-3,0 hmotn. % stearátu hořečnatého a případně 0,1-2,0 hmotn. % koloidního nebo mikromletého oxidu křemičitého, a lisování homogenizátů do tablet obsahujících hydrobromid citalopramu v množství odpovídajícím 10-40 mg báze citalopramu.
- 11. Způsob přípravy tablet obsahujících jako aktivní složku hydrobromid citalopramu podle nároku 3, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání 10-30 hmotn. % hydrobromidu citalopramu v pevné formě majícího střední velikost částic v rozmezí 5-40 pm, 50-80 hmotn. % mikrokrystalické celulózy mající střední velikost částic v rozmezí 90-250 pm, 5-20 hmotn. % sacharidu vhodného pro přímé lisování, 0,5-2,5 hmotn. % stearátu hořečnatého a případně 0,5-1,5 hmotn. % koloidního nebo mikromletého oxidu křemičitého, a lisování homogenizátů do tablet obsahujících hydrobromid citalopramu v množství odpovídajícím 10-40 mg báze citalopramu.
- 12. Způsob přípravy tablet obsahujících jako aktivní složku hydrobromid citalopramu podle nároku 4, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání 10-30 hmotn. % hydrobromidu citalopramu v pevné formě majícího střední velikost částic v rozmezí 5-40 pm, 70-80 hmotn. % mikrokrystalické celulózy mající střední velikost částic v rozmezí 90-250 pm, 5-10 hmotn. % sacharidu vhodného pro přímé lisování, 1,0-2,0 hmotn. % stearátu hořečnatého a případně 0,5-1,0 hmotn. % koloidního nebo mikromletého oxidu křemičitého, a lisování homogenizátů do tablet obsahujících hydrobromid citalopramu v množství odpovídajícím 10-40 mg báze citalopramu.
- 13. Způsob přípravy tablet obsahujících jako aktivní složku hydrobromid citalopramu podle nároku 5, vyznačující se tím, že zahrnuje nanesení na jádro tablety jednu nebo více vrstev připravených z látek a podle metod standardně používaných ve farmaceutickém průmyslu.
- 14. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 9 až 13 pro přípravu tablet obsahujících jako aktivní složku hydrobromid citalopramu, vyznačující se tím, že zahrnuje použití hydrobromidu citalopramu majícího střední velikost částic v rozmezí 5-20 pm.• · · • · · · • « • · • ·
- 15. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 9 až 13 pro přípravu tablet obsahujících jako aktivní složku hydrobromid citalopramu, vyznačující se tím, že zahrnuje použití mikrokrystalické celulózy mající střední velikost částic v rozmezí 150-250 pm.
- 16. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 9 až 13 pro přípravu tablet obsahujících jako aktivní složku hydrobromid citalopramu, vyznačující se tím, že zahrnuje použití laktózy sušené sprejováním jako sacharidu připraveného k přímému lisování.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0303790A HU227491B1 (en) | 2003-11-25 | 2003-11-25 | Tablet containing citalopram hydrogen bromide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2006376A3 true CZ2006376A3 (cs) | 2006-10-11 |
Family
ID=89981808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060376A CZ2006376A3 (cs) | 2003-11-25 | 2004-11-24 | Tablety hydrobromidu citalopramu |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1694321A1 (cs) |
| BG (1) | BG109587A (cs) |
| CZ (1) | CZ2006376A3 (cs) |
| EA (1) | EA010290B1 (cs) |
| HU (1) | HU227491B1 (cs) |
| PL (1) | PL379864A1 (cs) |
| SK (1) | SK50532006A3 (cs) |
| UA (1) | UA83094C2 (cs) |
| WO (1) | WO2005051374A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI358407B (en) * | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6607751B1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-08-19 | Intellipharamaceutics Corp. | Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum |
| CA2353693C (en) * | 2000-08-10 | 2003-07-22 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutical composition containing citalopram |
| AU2001100195B4 (en) * | 2001-01-05 | 2001-12-20 | H Lundbeck As | Pharmaceutical composition containing citalopram. |
-
2003
- 2003-11-25 HU HU0303790A patent/HU227491B1/hu unknown
-
2004
- 2004-11-24 EA EA200600932A patent/EA010290B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-11-24 PL PL379864A patent/PL379864A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-11-24 UA UAA200607053A patent/UA83094C2/ru unknown
- 2004-11-24 CZ CZ20060376A patent/CZ2006376A3/cs unknown
- 2004-11-24 EP EP04798748A patent/EP1694321A1/en not_active Withdrawn
- 2004-11-24 SK SK5053-2006A patent/SK50532006A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2004-11-24 WO PCT/HU2004/000110 patent/WO2005051374A1/en active Application Filing
-
2006
- 2006-06-23 BG BG109587A patent/BG109587A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0303790A2 (hu) | 2005-08-29 |
| BG109587A (bg) | 2006-12-29 |
| HU0303790D0 (en) | 2004-03-01 |
| EA010290B1 (ru) | 2008-08-29 |
| EA200600932A1 (ru) | 2006-10-27 |
| HUP0303790A3 (en) | 2005-09-28 |
| PL379864A1 (pl) | 2006-11-27 |
| SK50532006A3 (sk) | 2006-09-07 |
| EP1694321A1 (en) | 2006-08-30 |
| UA83094C2 (en) | 2008-06-10 |
| WO2005051374A1 (en) | 2005-06-09 |
| HU227491B1 (en) | 2011-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2331074B1 (en) | Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them | |
| US6531151B1 (en) | Composition containing hydroxypropylmethylcellulose and/or ethylcellulose as disintegrants and process for producing it | |
| MX2014007331A (es) | Sistema de multiunidades de granulos de liberacion inmediata. | |
| EP3856162A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising vildagliptin and metformin and method of preparation thereof | |
| EP2076248A2 (en) | Methods and compositions for controlling the bioavailability of poorly soluble drugs | |
| JPS62242616A (ja) | ロキソプロフエン・ナトリウム含有製剤 | |
| JP5575114B2 (ja) | シュウ酸エスシタロプラムを含む粒状物 | |
| WO2008122638A2 (en) | Process for preparing pramipexole dihydrochloride tablets | |
| JP2019524683A (ja) | 含量均一性が改善されたタムスロシン塩酸塩含有徐放性ペレットを含む経口用薬剤学的製剤 | |
| JPS6339811A (ja) | 多顆粒型持続性錠剤 | |
| CZ2006376A3 (cs) | Tablety hydrobromidu citalopramu | |
| US20160271126A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP3511001B1 (en) | Pirfenidone-containing tablet and capsule formulation | |
| RU2463039C2 (ru) | Эсциталопрам и твердая фармацевтическая композиция, его содержащая | |
| US20050042279A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising more than 15% tamoxifen | |
| US20020160048A1 (en) | Medical formulation containing a muscarinic agonist | |
| WO2022042646A1 (zh) | 盐酸鲁拉西酮组合物及其制备方法 | |
| AU2019308862B2 (en) | Solid pharmaceutical cytisine composition | |
| JP2004518710A (ja) | ムスカリン性アゴニストを含む医薬品製剤 | |
| EP2554164B1 (en) | Pharmaceutical formulation based on ibuprofen and codeine having having improved stability | |
| JP2011068690A (ja) | 固形医薬製剤 | |
| TR2023006078T2 (tr) | Favi̇pi̇ravi̇ri̇n hemen salimli kompozi̇syonu | |
| KR20200077712A (ko) | 목시플록사신 고형 제제 및 이의 제조방법 | |
| EA041427B1 (ru) | Фармацевтические лекарственные формы | |
| ZA200602999B (en) | Solid pharmaceutical preparation form |