EA010290B1 - Таблетки циталопрама гидробромида - Google Patents
Таблетки циталопрама гидробромида Download PDFInfo
- Publication number
- EA010290B1 EA010290B1 EA200600932A EA200600932A EA010290B1 EA 010290 B1 EA010290 B1 EA 010290B1 EA 200600932 A EA200600932 A EA 200600932A EA 200600932 A EA200600932 A EA 200600932A EA 010290 B1 EA010290 B1 EA 010290B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- particle size
- range
- active ingredient
- average particle
- microns
- Prior art date
Links
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 71
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 70
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 claims abstract description 66
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 49
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 40
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 40
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 26
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 37
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 24
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 claims description 24
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 15
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 14
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 14
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- -1 isobenzofurancarbonitrile hydrobromide Chemical compound 0.000 claims description 2
- 229910002055 micronized silica Inorganic materials 0.000 claims 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 118
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 6
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 102100024452 DNA-directed RNA polymerase III subunit RPC1 Human genes 0.000 description 2
- 101000689002 Homo sapiens DNA-directed RNA polymerase III subunit RPC1 Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229940066010 citalopram 40 mg Drugs 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к таблеткам как с пленочным покрытием, так и без такового, содержащим в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, имеющий средний размер частиц в интервале 5-40 мкм, в смеси с микрокристаллической целлюлозой, имеющей средний размер частиц в интервале 90-250 мкм, сахар, пригодный для прямого прессования, и другими эксципиентами, применимыми для изготовления таблеток. В изобретении также предложен способ их изготовления.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к таблеткам, содержащим в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, и к способу их изготовления.
Предшествующий уровень техники
Циталопрам, а именно 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила гидробромид, является хорошо известным антидепрессантным лекарством, которое имеет следующую структуру:
| г | ||
| 1 | ||
| 1 | ххк .СН3 | |
| N | | ||
| [| Г Р | СН3 | |
| Нвг |
Это вещество представляет собой белый или почти белый мелкий кристаллический порошок, обычно имеющий средний размер частиц менее чем 20 мкм.
Когда циталопрам гидробромид применяют в качестве фармацевтического агента, его препарат готовят в виде таблеток в оболочке, а именно таблеток с пленочным покрытием. Как известно, в дополнение к активному ингредиенту таблетки также содержат эксципиенты (наполнители, связующие агенты, разрыхлители, скользящие вещества, антифрикционные агенты). С целью поддержания в процессе производства высокого уровня однородности таблеток по массе и содержимому на современных таблеточных аппаратах можно таблетировать только смеси активного ингредиента и эксципиентов, обладающие хорошей сыпучестью и не склонные к расслоению. Поэтому перед таблетированием активные ингредиенты и вспомогательные вещества следует превращать в агрегаты в виде гранул, пригодные для таблетирования, в ходе различных операций. Подробное описание этих операций можно найти в технической литературе, например Вас/ I., 8с1тсс/1 В.: Су0ду5/сг-1сс11п01оща 3., 8с1тсс/1 В.: Су0ду5/сг-Гогта1ап. Меб1С1иа, Вибарек!, 2001.
В основном, подготовительные операции могут быть основаны на трех следующих принципах:
методика смешивания порошков;
методика сухой грануляции;
методика влажной грануляции.
По методике смешивания порошков активный ингредиент перемешивают до получения однородной смеси с легко таблетируемыми эксципиентами. Поэтому эту методику также называют прямым таблетированием (прессованием). Недостаток этого способа состоит в том, что его можно применять только к небольшой части активных ингредиентов, то есть только в случае тех активных ингредиентов, которые сами по себе являются легко таблетируемыми или сыпучими, либо которые можно применять в низких дозах.
В случае методики сухой грануляции активный ингредиент перемешивают до получения однородной смеси с легко таблетируемыми эксципиентами, а затем прессуют (уплотняют, брикетируют или предварительно таблетируют), прессованное вещество измельчают, просеивают, смешивают с дополнительными эксципиентами и таблетируют.
В случае методики влажной грануляции активный ингредиент или, возможно, смесь активного ингредиента и таблетируемых эксципиентов увлажняют раствором так называемого гранулирующего агента или только растворителем. В данном случае образуются гранулы большего размера, которые затем высушивают, измельчают, просеивают, смешивают с дополнительными эксципиентами и прессуют в таблетки.
В последнее время влажная грануляция является наиболее широко распространенной методикой для операций предварительного таблетирования. Причиной этого факта является то, что, хотя этот способ является самым сложным и самым дорогостоящим среди трех вышеупомянутых, он является самым надежным в том смысле, что в результате его использования можно гарантированно изготовить таблетки в соответствующем количестве. С другой стороны, прямое прессование является простейшим и самым дешевым способом, но для него сложно, а в некоторых случаях и невозможно выбрать подходящие эксципиенты. Но именно потому, что данный способ является простым и дешевым, в фармацевтической промышленности существует большая потребность в замене методик грануляции методиками прямого прессования. Для замены метода влажной грануляции методика сухой грануляции является альтернативой методу прямого прессования, учитывая как громоздкий характер, так и стоимость метода влажной грануляции.
Согласно литературе имеющиеся в продаже таблетки с пленочным покрытием, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, производят с помощью влажной грануляции из гранулята, изготавливаемого путем сушки псевдоожижением (ΙΤ 99М11781, XVО 01/80619, XVО 02/053133).
- 1 010290
Причина этого состоит в том, что циталопрам гидробромид, полученный общепринятыми способами, представляет собой кристаллический порошок из частиц мелкого размера, имеющий средний размер частиц менее чем 20 мкм, измеренный с помощью лазерной гранулометрии.
Исходя из существующего уровня техники, при таблетировании циталопрама гидробромида, имеющего столь малый размер частиц, путем прямого прессования можно предполагать возникновение двух проблем. Первая состоит в том, что вследствие малого размера частиц активного ингредиента сыпучесть однородной смеси, содержащей циталопрам гидробромид в смеси с эксципиентами таблетирования, является слабой, и поэтому однородность таблеток по массе не соответствует требованиям фармакопеи. Другая проблема состоит в том, что, если с целью улучшения соответствующей сыпучести используют эксципиенты, имеющие несколько больший размер частиц, порошкообразная смесь может расслаиваться во время прессования в таблетки, что приводит в результате к непостоянству по содержанию активного ингредиента.
В основном, требования, относящиеся к качеству таблеток, устанавливаются фармакопеями. Указанные требования не являются совершенно единообразными, но, как правило, требования Европейской и Американской фармакопей (Рй. Еиг. и И8Р, соответственно) должны учитываться фармацевтической промышленностью, которая становится все более интернациональной. В отношении однородности таблеток по содержимому требования, относящиеся к критическим параметрам, приведены ниже.
*ОСО: относительное стандартное отклонение 'Европейская фармакопея, издание 4, 2002, с. 199-200, Соипсй оГ Еигоре, ЗйазЪоигд. 2Фармакопея США, издание 26, 2003, с. 2227, Пш1ес1 81а1ез Рйагшасоре1а1 Сопуепйоп, 1пс., КоскУ111е.
В соответствии с общим направлением в производстве таблеток разработка способа прямого прессования была также предпринята в случае циталопрама гидробромида. Согласно международной патентной заявке № XVО 01/80619 твердая фармацевтическая лекарственная форма, содержащая циталопрам гидробромид, может быть получена путем прямого прессования, если средний размер частиц циталопрама гидробромида составляет по меньшей мере 40 мкм, предпочтительно в интервале 40-200 мкм, даже более предпочтительно 45-150 мкм и наиболее предпочтительно 50-100 мкм. Поскольку циталопрам гидробромид с таким размером частиц не может быть получен общепринятыми способами, в указанной патентной заявке также предложен способ получения циталопрама гидробромида с увеличенным размером частиц, необходимым для прямого прессования. Достаточно очевидно, что данный способ не является приемлемым решением, поскольку на практике уменьшение стоимости, достигнутое за счет использования способа прямого прессования, в несколько раз меньше затрат на перекристаллизацию активного ингредиента.
Чтобы преодолеть вышеуказанную проблему, авторы того же изобретения предложили другой способ в νθ 01/80619 увеличения размера частиц циталопрама гидробромида путем использования сухой грануляции. В соответствии с этим способом циталопрам гидробромид, один или в смеси с одним или более чем одним эксципиентом, превращают с помощью роллерного уплотнения в гранулы, имеющие средний размер частиц примерно 40 мкм, предпочтительно в интервале 40-250 мкм, более предпочтительно 45-200 мкм и наиболее предпочтительно 50-180 мкм. Для способа грануляции, используемого в соответствии с описанием указанного патента, используют циталопрам гидробромид, имеющий средний размер частиц менее чем 20 мкм, предпочтительно менее чем 15 мкм. Полученный таким образом гранулят циталопрама гидробромида затем перемешивают до получения однородной смеси с дополнительными эксципиентами и прессуют в таблетки.
Таким образом, при существующем уровне техники из циталопрама гидробромида, имеющего средний размер частиц менее чем 40 мкм, невозможно получить таблетки, соответствующие требованиям фармакопеи, путем прямого прессования.
Задачей настоящего изобретения была разработка такого способа прямого прессования, который бы
- 2 010290 позволил изготовить из частиц циталопрама гидробромида со средним размером частиц менее чем 40 мкм таблетки в соответствии с требованиями, выдвигаемыми фармакопеями.
Краткое изложение сущности изобретения
Изобретение основано на обнаружении того факта, что при использовании соответствующим образом выбранных эксципиентов способом прямого прессования из циталопрама гидробромида, имеющего средний размер частиц менее чем 40 мкм или даже менее чем 20 мкм, можно изготовить таблетки с качеством, соответствующим даже строжайшим требованиям. Также было установлено, что за счет стабильности и других улучшенных параметров таблеток, предложенных согласно изобретению, их можно использовать в качестве сердцевин таблеток, то есть они являются пригодными для покрытия различными веществами способами, общепринято используемыми в фармацевтической промышленности. Полученные таким образом таблетки в оболочке можно применять для улучшения терапевтического эффекта.
Неожиданно было обнаружено, что, несмотря на тот факт, что циталопрам гидробромид обладает плохой сыпучестью за счет малого размера его частиц, путем соответствующего отбора эксципиентов возможно получение композиции, обладающей хорошей сыпучестью. Композиция, изготовленная в соответствии с изобретением, не расслаивается в условиях процесса производства, несмотря на то, что имеется значительная разница между размером частиц активного ингредиента и размером частиц эксципиента. Следовательно, возможно производить таблетки циталопрама гидробромида способом прямого прессования, и стабильность, однородность по массе, однородность по содержимому, время распада и растворения полученных таким образом таблеток соответствуют строгим требованиям фармакопеи.
Известно, что смеси веществ, имеющих значительно различающиеся размеры частиц, расслаиваются в процессе их обработки, то есть они разделяются по размеру частиц. Это разделение делает невозможным однородное распределение активного ингредиента в индивидуальных таблетках, что является основным требованием к производству таблеток.
Подробное описание изобретения
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложены таблетки, изготовляемые путем прямого прессования, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, а именно 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила гидробромид, которые содержат циталопрам гидробромид, в форме частиц, имеющих средний размер в интервале 5-40 мкм, в смеси с микрокристаллической целлюлозой, имеющей средний размер частиц в интервале 90-250 мкм, сахар, пригодный для прямого прессования, и другие эксципиенты, общепринято используемые для изготовления таблеток.
Более конкретно, предложены таблетки, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, которые включают в себя содержащие 5-50% мас./мас., предпочтительно 10-30% мас./мас. циталопрама гидробромида со средним размером частиц в интервале 5-40 мкм, возможно в интервале 520 мкм, а также 5-85% мас./мас., предпочтительно 50-80% мас./мас., более предпочтительно 70-80% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц в интервале 90-250 мкм, предпочтительно 150-250 мкм, в качестве эксципиента 5-85% мас./мас., предпочтительно 5-20% мас./мас., более предпочтительно 5-10% мас./мас. сахара, пригодного для прямого прессования, 0,3-3,0% мас./мас., предпочтительно 0,5-2,5% мас./мас., более предпочтительно 1,0-2,0% мас./мас. стеарата магния и, возможно, 0,12,0% мас./мас., предпочтительно 0,5-1,5% мас./мас., более предпочтительно 0,5-1,0% мас./мас. коллоидного или микронизированного диоксида кремния.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложены таблетки, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, которые включают в себя 5-50% мас./мас., предпочтительно 10-30% мас./мас. циталопрама гидробромида со средним размером частиц в интервале 5-40 мкм, возможно 5-20 мкм, 5-85% мас./мас., предпочтительно 50-80% мас./мас., более предпочтительно 70-80% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы в форме частиц со средним размером в интервале 90-250 мкм, предпочтительно 150-250 мкм, в качестве эксципиента 5-85% мас./мас., предпочтительно 5-20% мас./мас., более предпочтительно 5-10% мас./мас. сахара, пригодного для прямого прессования, 0,3-3,0% мас./мас., предпочтительно 0,5-2,5% мас./мас., более предпочтительно 1,0-2,0% мас./мас. стеарата магния и, возможно, 0,1-2,0% мас./мас., предпочтительно 0,5-1,5% мас./мас., более предпочтительно 0,5-1,0% мас./мас. коллоидного или микронизированного диоксида кремния и имеющие на поверхности сердцевины таблетки покрытие, изготовленное из веществ и способами, обычно используемыми в фармацевтической промышленности.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ изготовления таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, при котором смешивают частицы циталопрама гидробромида, имеющие средний размер в интервале 5-40 мкм, частицы микрокристаллической целлюлозы, имеющие средний размер в интервале 90-250 мкм, а также один или нескольких других эксципиентов, пригодных для изготовления таблеток, и прессуют полученную таким образом однородную смесь в таблетки, содержащие циталопрам гидробромид в количестве, соответствующем 1040 мг основания циталопрама.
Более конкретно, предложен способ изготовления таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, при котором смешивают в твердой форме 5-50% мас./мас., предпоч
- 3 010290 тительно 10-30% мас./мас. циталопрама гидробромида, имеющего средний размер частиц в интервале 540 мкм, возможно, 5-20 мкм, 5-85% мас./мас., предпочтительно 50-80% мас./мас., более предпочтительно 70-80% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц в интервале 90250 мкм, 5-85% мас./мас., предпочтительно 5-20% мас./мас., более предпочтительно 5-10% мас./мас. сахара, пригодного для прямого прессования, 0,3-3,0% мас./мас., предпочтительно 0,5-2,5% мас./мас., более предпочтительно 1,0-2,0% мас./мас. стеарата магния и, возможно, 0,1-2,0% мас./мас., предпочтительно 0,5-1,5% мас./мас., более предпочтительно 0,5-1,0% мас./мас. коллоидного или микронизированного диоксида кремния, прессуют полученную таким образом однородную смесь в таблетки, содержащие циталопрам гидробромид в количестве, соответствующем 10-40 мг основания циталопрама, и наносят на полученную сердцевину таблетки один или более чем один слой, содержащий вещества, общепринято применяемые для этой цели, способами, известными в фармацевтической промышленности.
Термин «способы таблетирования прямым прессованием» означает, что активный ингредиент смешивают до получения однородной смеси при комнатной температуре без добавления жидкости в смесь и без изменения размера частиц компонентов и прессуют эту однородную смесь в таблетки.
Термин «средний размер частиц» относится к размеру частиц, который делит частоту распределения пополам. 50% частиц имеют больший размер частиц, и другие 50% имеют меньший размер. Эту величину обозначают как б50.
В качестве микрокристаллической целлюлозы, используемой в таблетках циталопрама гидробромида согласно изобретению, можно использовать микрокристаллическую целлюлозу, применяемую для прямого прессования, имеющую средний размер частиц более чем 90 мкм. Эти микрокристаллические целлюлозы различают по номерам: 102, 200, 90 или 12, указанным в торговом названии. Такими веществами являются, например, Ау1се1 РН 102, Ау1се1 102 8СС, Ау1се1 200, У1уарит 102, У1уарит 200, У1уарит 12, М1сгосе1 102, Етсосе1 90 М, Етсосе1 90 ΗΌ, Етсосе1 ЬР 200 и т.д. Среди этих веществ микрокристаллическая целлюлоза, обозначенная номером 200, имеющая самый большой размер частиц, обладает наиболее благоприятной сыпучестью. Средний размер частиц микрокристаллических целлюлоз, обозначенных 102 и 90, находится в интервале 90-110 мкм, средний размер частиц микрокристаллической целлюлозы, обозначенной 12, находится в интервале 140-180 мкм, тогда как средний размер частиц микрокристаллических целлюлоз, обозначенных 200, составляет примерно 180 мкм. В качестве микрокристаллической целлюлозы можно также использовать так называемые силикатированные микрокристаллические целлюлозы, имеющие средний размер частиц более чем 90 мкм, которые содержат 2-3% мас./мас. диоксида кремния. В этом случае нет необходимости добавлять диоксид кремния в однородную смесь. Такими продуктами являются, например, Ртоко1у 8М СС 90 или Ртоко1у ΗΌ 90 (торговые названия).
В качестве сахара, пригодного для прямого прессования, можно использовать любой продукт на основе сахара, изготовленный для целей прямого прессования. Такими продуктами являются, например, высушенные распылительной сушкой или специальным образом кристаллизованные лактоза, мальтоза или сахароза. Средний размер частиц этих продуктов на основе сахара, изготовленных для целей прямого прессования, обычно находится в интервале между 100 и 200 мкм.
В качестве стеарата магния можно использовать любую форму стеарата магния, соответствующую фармакопейным требованиям. Средний размер частиц таких форм обычно составляет менее чем 10 мкм.
В качестве коллоидного или микронизированного диоксида кремния можно использовать любую форму коллоидного или микронизированного диоксида кремния, соответствующую фармакопейным требованиям. Средний размер частиц форм коллоидного микронизированного диоксида кремния составляет несколько мкм, тогда как средний размер частиц форм микронизированного диоксида кремния обычно находится в интервале между 4-20 мкм. Формы диоксида кремния можно также использовать в смесях, образованных с микрокристаллической целлюлозой, в виде так называемой силикатированной микрокристаллической целлюлозы.
Содержание активного ингредиента таблеток циталопрама гидробромида согласно изобретению находится в интервале между 10-30% мас./мас. С учетом того, что самая малая однократная доза циталопрама гидробромида составляет 10 мг основания циталопрама, соответствующих 12,495 мг циталопрама гидробромида, и принимая во внимание, что для удобства манипуляции масса таблетки должна быть по меньшей мере 50 мг, содержание активного ингредиента в интервале 10-30% мас./мас. считают оптимальным. Таблетки с более высоким содержанием активного ингредиента, но имеющие такую же композицию, чтобы гарантировать биологическую эквивалентность, обычно готовят путем умножения массы таблетки (пропорциональные композиции). Долю микрокристаллической целлюлозы и сахара, пригодного для прямого прессования, можно менять в широком интервале 5-85% мас./мас. На основании сыпучести порошковой смеси и физических параметров таблеток предпочтительное количество микрокристаллической целлюлозы находится в интервале 50-80% мас./мас., тогда как количество сахара, пригодного для прямого прессования, находится в интервале 5-20% мас./мас. Особенно предпочтительное количество микрокристаллической целлюлозы находится в интервале 70-80% мас./мас., тогда как особенно предпочтительное количество сахара, пригодного для прямого прессования, находится в интервале 5-10% мас./мас. Количество стеарата магния и коллоидного или микронизированного диоксида кремния соответствует количеству, общепринято используемому для производства таблеток. В случае стеарата магния это коли
- 4 010290 чество находится в интервале 0,3-3,0% мас./мас., предпочтительно 0,5-2,5% мас./мас., более предпочтительно 1,0-2,0% мас./мас., тогда как в случае коллоидного или микронизированного диоксида кремния оно находится в интервале 0,1-2,0% мас./мас., предпочтительно 0,5-1,5% мас./мас., даже более предпочтительно 0,5-1,0% мас./мас.
Таблетки, содержащие циталопрам гидробромид, согласно изобретению обладают пригодной механической прочностью и особенно пригодны для операций нанесения пленочного покрытия, оказывающих на таблетку сильные механические воздействия. Нанесение пленочного покрытия можно осуществлять способами, известным из литературы. В качестве пленкообразующего вещества можно использовать, например, гидроксипропилметилцеллюлозу вместе с полиэтиленгликолем в качестве пластификатора и, возможно, диоксид титана в качестве пигментного вещества. Можно также использовать готовые системы покрытия, такие как Орайгу (торговое название). Эти вещества содержат в качестве пленкообразующего полимера гидроксипропилметилцеллюлозу (Орайгу I и Орайгу II) или поливиниловый спирт (Орайгу II НР).
Композиция и способ согласно изобретению проиллюстрированы приведенными ниже примерами без ограничения объема защиты указанными примерами.
Пример 1. Действие наполнителей, имеющих различные размеры частиц, на сыпучесть и таблетируемость.
В качестве наполнителей используют следующие вещества, пригодные для прямого прессования: высушенный распылительной сушкой моногидрат лактозы (Ьас1о8е ОСЬ 11), микрокристаллическую целлюлозу (Етсосе1 90 М, Луюе1 102, У1уариг 200), силикатированную микрокристаллическую целлюлозу (Рго8о1у 8М СС 90, Рго§о1у ΗΌ 90).
В качестве смазывающего агента используют стеарат магния, в качестве скользящего вещества используют диоксид кремния (Легокй 200).
Ингредиенты, используемые в количестве, приведенном в следующей таблице, смешивают в смесителе ТигЬи1а. Сыпучесть однородных смесей определяют способами, приведенным в Европейской фармакопее, издание 4, 2002, с. 208-209, Соиисй о! Еигоре, 81га5Ьоигд.
Состав однородных смесей циталопрама и их сыпучесть представлены в следующей таблице.
| Экспериментальные компоненты (г) | С111 | С161 | С163 | С164 | С165 | С166 |
| Циталопрам НВг* | 24,99 | 24,99 | 24,99 | 24,99 | 24,99 | 24,99 |
| Лактоза ОСЬ 11 | 14,4 | 14,4 | 14,4 | 14,4 | 14,4 | 14,4 |
| Х/пгариг 200 | 136,8 | - | - | - | ||
| Ανίοε1102 | 136,8 | - | - | |||
| Егпсосе! 90 М | - | 136,8 | - | - | ||
| Ударит 102 | - | - | - | 136,8 | - | |
| ΡτοδοΙν 8М СС | - | - | - | 138,06 | ||
| ΡτοβοΙν Ηϋ 90 | - | - | - | 138,06 | ||
| АегозИ 200 | 1,26 | 1,26 | 1,26 | 1,26 | - | - |
| Стеарат магния | 2,55 | 2,55 | 2,55 | 2,55 | 2,55 | 2,55 |
| Всего: | 180,0 | 180,0 | 180,0 | 180,0 | 180,0 | 180,0 |
| Сыпучесть (с/50 г) | 6,2 | 33,9 | 30 | 17 | 29,3 | 14,2 |
*й50: 13,8 мкм.
Как видно, лучшая сыпучесть однородных смесей может быть достигнута путем использования У1уариг 200, то есть микрокристаллической целлюлозы, имеющей наибольший размер частиц.
Однородные смеси прессуют в таблетки массой 180 мг на таблеточном аппарате типа Еейе ЕХЕ используя вогнутые пресс-инструменты 8 мм в диаметре. В ходе процедуры таблетирования адгезия не наблюдается ни на пресс-форме, ни на поверхности таблеток. При разломе таблеток на две части внутренняя поверхность является однородной, без расслоения.
Среднюю массу и однородность по массе таблеток, изготовленных согласно изобретению, также определяли на 20 таблетках.
- 5 010290
| Параметр эксперимента | СИ 1 | С161 | С163 | ΟΙ64 | С!65 | С166 |
| Средняя масса (мг) | 181,4 | 183,1 | 180,1 | 179,0 | 180,0 | 179,9 |
| Минимальная масса отдельной таблетки | 178,7 | 182,5 | 179,3 | 178,5 | 178,8 | 179,4 |
| Максимальная масса отдельной таблетки | 183,3 | 183,8 | 181,0 | 179,7 | 181,3 | 180,4 |
| Отклонение массы (%) | <1,5% | <0,4% | <0.5% | <0,4% | <0,8% | <0,3% |
Из приведенной выше таблицы видно, что однородность таблеток по массе соответствует фармакопейным требованиям (+/-7,5% в случае средней массы 180 мг).
Пример 2. Влияние соотношения сахара и микрокристаллической целлюлозы на таблетируемость и свойства таблеток.
Ингредиенты, используемые в количестве, приведенном в следующей таблице, перемешивают до получения однородной смеси в смесителе ТигЬи1а. Сыпучесть однородных смесей определяют в соответствии со способом, приведенном в Европейской фармакопее, издание 4, 2002, с. 208-209, Соиией о! Еигоре, 81гакЬоигд.
| Экспериментальные компоненты (г) | С111 | С159 | С160 |
| Циталопрам НВг, 65ο: 13,8 мкм | 24,99 | 24,99 | 24,99 |
| Ударит 200 | 136,8 | 75,6 | 14,4 |
| Лактоза ОСЬ 11 | 14,4 | 75,6 | 136,5 |
| ΑβτοδίΙ 200 | 1,26 | 1,26 | 1,26 |
| Стеарат магния | 2,55 | 2,55 | 2,55 |
| Всего: | 180,0 | 180,0 | 180,0 |
| Сыпучесть (с/50 г) | 6,2 | 10,1 | 14,0 |
Как видно из приведенной выше таблицы, лучшая сыпучесть однородных смесей может быть достигнута при использовании микрокристаллической целлюлозы Утуарит 200 в наибольшем количестве.
Однородные смеси прессуют в таблетки массой 180 мг на таблет-прессе типа ГеИе ЕХ1, используя двояковогнутые пресс-инструменты 8 мм в диаметре. В ходе процедуры таблетирования адгезия не наблюдается ни на пресс-инструменте, ни на поверхности таблеток. При разломе таблеток на две части внутренняя поверхность является однородной, без расслоения.
Среднюю массу и однородность по массе таблеток, изготовленных согласно изобретению, также определяли на 20 таблетках.
Другие физические параметры таблеток и скорость растворения активного ингредиента определяли на основе соответствующих фармакопейных процедур.
| Параметр эксперимента | СИ 1 | С159 | С160 |
| Средняя масса таблетки (МГ) | 181,4 | 179,2 | 183,6 |
| Диапазон масс отдельны таблеток (мг) | 178,7-183,3 | 178,8-179,7 | 182,8-184,8 |
| Отклонение массы (%) | <1,5% | <0,3% | <0,7% |
| Прочность на разрыв1 (Н) | 83 (77-90) | 73 (68-75) | 67 (53-80) |
| Время распада таблетки2 (минуты) | 2'53”-4’47” | 3'58-539” | 737-8’2Г |
| Растворение1 (%) | |||
| 5 минут | 81,19 | 65,66 | 27,34 |
| 10 минут | 96,63 | 96,97 | 51,62 |
| 20 минут | 100,21 | 97,83 | 99,97 |
| 30 минут | - | 97,95 | 101,67 |
1,2,3Европейская фармакопея, издание 4, 2002, с. 208-209, Соиией о! Еигоре, 81гакЬоигд.
Однородность таблеток по массе соответствует фармакопейным требованиям (+/-7,5% в случае средней массы 180 мг).
- 6 010290
Все другие параметры таблеток соответствуют строгим фармакопейным требованиям. Наиболее благоприятный результат может быть достигнут в случае однородной смеси, содержащей наибольшее количество микрокристаллической целлюлозы. В данном случае прочность на разрыв таблетки является самой высокой, растворение активного ингредиента является самым быстрым, а время разрыхления таблетки наименьшим.
Пример 3 (сравнительный эксперимент). Изготовление таблеток без сахара.
Ингредиенты, перечисленные в приведенной ниже таблице, смешивают до получения однородной смеси в смесителе ТигЬи1а. Однородные смеси прессуют в таблетки по 180 мг на таблеточном аппарате типа Рейе ΕΧΙ, используя вогнутые пресс-инструменты 8 мм в диаметре. В ходе процедуры таблетирования проблемы со смазыванием встречаются в случае однородных смесей, содержащих высушенный распылительной сушкой манит (Рег1йо1 8Ό 200), «трение» может наблюдаться на внутренней поверхности пресс-инструментов, и прочность на разрыв таблеток является недостаточной (низкая прочность на разрыв при высоком отклонении). Проблемы со смазыванием можно свести к минимуму, постепенно уменьшая количество Рег1йо1 8Ό 200 (маннита) и постепенно увеличивая количество микрокристаллической целлюлозы Етсосе1 90 М, но таблетки становятся все более слоистыми. В случае композиций, содержащих только микрокристаллическую целлюлозу (Угуариг 200), проблем со смазыванием не может быть, но структура таблетки является слоистой.
При использовании композиций, приведенных в следующей таблице, невозможно получить приемлемого качества таблетки, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид.
| Экспериментальные компоненты (г) | С1010401 | СИ 30401 | С1580103 |
| Циталопрам НВг, Що· 13,8 мкм (мг) | 24.99 | 24,99 | 24,99 |
| Ударит 200 (мг) | - | - | 151,2 |
| ЕтЬосе! 90 М (мг) | 132,55 | 7,5 | - |
| Маннит (Рег1г(о1 ЗЭ 200) (мг) | 17,885 | 142,96 | - |
| Аегоз|1 200 (мг) | 0,625 | 0,625 | 1,26 |
| Стеарат магния (мг) | 3,95 | 3,925 | 2,55 |
| Всего: | 180,0 | 180,0 | 180,0 |
Пример 4. Таблетка, содержащая 40 мг циталопрама.
Ингредиенты, приведенные в следующей таблице, перемешивают до получения однородной смеси в барабанном смесителе типа Рйатта1есй 400.
| Вещество | Количество |
| Циталопрам гидробромид Размер частиц: й^: 15,5 мкм | 5,00 кг |
| Микрокристаллическая целлюлоза Размер частиц: 650: примерно 180 мкм | 27,40 кг |
| Лактоза (высушенная распылительной сушкой) | 2,88 кг |
| Стеарат магния | 510,0 г |
| Коллоидный диоксид кремния | 252,0 г |
Таблетирование однородных смесей проводят на стационарном роторном прессе МапеЧу Ве1арге55 16 при скорости 750 штук таблеток/мин. Прессуют 100000 штук двояковыпуклых таблеток 10 мм в диаметре массой 360 мг и содержащих 40 мг основания циталопрама на каждую таблетку. В процессе производства каждой партии через равные промежутки времени отбирали 8 образцов на партию и определяли однородность таблеток по массе и содержимому.
Данные, относящиеся к таблеткам, изготовленным согласно примеру, суммированы в приведенных ниже таблицах.
Однородность по массе.
Данные однородности по массе вычисляют на основании индивидуальных масс 20 таблеток на партию.
- 7 010290
Таблетка с содержанием циталопрама 40 мг
| Образец | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Средняя (мг) | 363,5 | 362,0 | 359,7 | 360,9 | 361,1 | 362,6 | 364,4 | 363,9 |
| Мин (мг) | 357,9 | 357,9 | 353,7 | 355,9 | 355,9 | 355,1 | 360,1 | 357,7 |
| Макс (мг) | 368,7 | 369,2 | 367,3 | 366,1 | 365,8 | 369,6 | 368,8 | 371,3 |
| ОСО (%) | 0,75 | 0,79 | 0,87 | 0,88 | 0,75 | 1,13 | 0,60 | 1,04 |
На основании приведенных выше данных однородность таблеток по массе полностью соответствует фармакопейным требованиям.
Однородность по содержимому.
Данные, относящиеся к однородности по содержимому, вычисляют на основании индивидуальных масс 10 таблеток на партию.
Таблетка с содержанием циталопрама 40 мг
| Образец | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Средняя (мг) | 98,72 | 99,70 | 98,51 | 98,76 | 100,11 | 99,55 | 98,42 | 99,56 |
| Мин (мг) | 96,55 | 98,26 | 96,84 | 95,14 | 97,09 | 96,56 | 95,10 | 97,80 |
| Макс (МГ) | 101,45 | 101,83 | 101,39 | 102,39 | 103,32 | 101,00 | 100,93 | 102,28 |
| ОСО | 1,46% | 1,05% | 1,45% | 2,21% | 2,14% | 1,45% | 1,98% | 1,43% |
На основании приведенных выше данных, однородность таблеток по содержимому полностью соответствует фармакопейным требованиям. Относительное отклонение содержания активного ингредиента составляет примерно 1-2% в ходе процедуры таблетирования, то есть расслоение не происходит в процессе производства.
Пример 5. Изготовление таблеток с пленочным покрытием, содержащих 40 мг циталопрама.
Суспензию покрытия для 50000 штук таблеток, содержащих 40 мг активного ингредиента, полученных согласно примеру 4, готовили следующим образом.
2,8 кг очищенной воды отмеряют в сосуде из нержавеющей стали, к ней добавляют 262,8 г гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), имеющей вязкость 5-6 сП, при постоянном перемешивании и смесь перемешивают до полного растворения. 150 г очищенной воды отмеряют в сосуде из нержавеющей стали, к ней добавляют 63,6 г Масгодо1 6000 при постоянном перемешивании и смесь перемешивают до полного растворения.
Примерно к 1 л раствора ГПМЦ добавляют 105,6 г диоксида титана при перемешивании. Суспензию пропускают через коллоидную мельницу типа Тгута и коллоидную мельницу промывают 0,4 кг очищенной воды. Суспензию, пропущенную через мельницу, и раствор Масгодо1 6000 добавляют к остальному раствору ГПМЦ, смесь перемешивают в течение 1 ч, используя мешалку ΙΚΑ, при средних об./мин, наконец, фильтруют через сито, имеющее размер меш 0,36 нм, в просмоленный кислотоустойчивый сосуд. Во время процедуры нанесения покрытия суспензию постоянно перемешивают.
Таблетки покрывают пленкой в аппарате для нанесения покрытия типа Эпасоа1ег 500/600 Уапо.
Таблетки загружают в аппарат и предварительно нагревают их до тех пор, пока температура выходящего воздуха не достигнет 42°С (~10 мин). Когда предварительное нагревание завершено, суспензию покрытия распыляют. Параметры нанесения и высушивания устанавливают таким образом, чтобы температура выходящего воздуха оставалась в интервале 38-45°С.
Во время распыления суммарную массу 50 штук таблеток определяют через каждые 10 мин с точностью до мг. Распыление продолжают до тех пор, пока не будет достигнуто приращение массы 360 мг/ 50 штук таблеток. Затем распыление заканчивают и таблетки с пленочным покрытием высушивают дополнительно в течение 5 мин воздухом 30°С при прерывистом вращении.
Пример 6. Таблетки, содержащие 10 и 20 мг циталопрама.
Ингредиенты, приведенные в следующей таблице, перемешивают в барабанном смесителе типа Р11агта1ес11 400.
- 8 010290
| Вещество | Количество |
| Циталопрам гидробромид Размер частиц: С5о: 10,8 мкм | 5,00 кг |
| Микрокристаллическая целлюлоза Размер частиц: 650: примерно 180 мкм | 27,40 кг |
| Лактоза (высушенная распылительной сушкой) | 2,88 кг |
| Стеарат магния | 510,0 г |
| Коллоидный диоксид кремния | 252,0 г |
Однородную смесь делят на две части. Из одной части прессуют до 100000 штук двояковыпуклых таблеток 8 мм в диаметре массой 180 мг, содержащих 20 мг основания циталопрама, другую часть используют для изготовления 200000 штук двояковыпуклых таблеток 6 мм в диаметре массой 90 мг, содержащих 10 мг основания циталопрама. Таблетирование проводят на стационарном роторном прессе МапеЧу Ве1арге88 16 при скорости 750 штук таблеток/мин. В процессе производства каждой партии через равные промежутки времени отбирали по 8 образцов на каждую партию таблеток, содержащих 20 мг основания циталопрама, и 16 образцов на партию таблеток, содержащих 10 мг основания циталопрама. Определяли однородность таблеток по массе и содержимому. Результаты суммированы в приведенной ниже таблице
Однородность по массе.
Однородность по массе вычисляют путем измерения индивидуальных масс 20 таблеток на партию для каждого образца.
А) Данные однородности по массе таблеток циталопрама, полученных согласно примеру, содержащих 20 мг активного агента.
| Образец | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Средняя (мг) | 91,0 | 91,1 | 89,9 | 89,7 | 91,6 | 91,0 | 91/ | 90,6 |
| Мин (мг) | 90,0 | 90,1 | 88,6 | 88,3 | 90,0 | 89,8 | 90,1 | 89,2 |
| Макс (мг) | 92,3 | 92,1 | 90,7 | 90,6 | 92,9 | 92,1 | 91,9 | 91,6 |
| ОСО (%) | 0,74 | 0,70 | 0,71 | 0,68 | 0,80 | 0,60 | 0,60 | 0,81 |
| Образец | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 |
| Средняя (мг) | 90,9 | 91,6 | 91,4 | 91,5 | 91,3 | 91,7 | 92,2 | 91,9 |
| Мин (мг) | 89,8 | 89,8 | 90,0 | 89,5 | 90,0 | 90,7 | 90,6 | 90,3 |
| Макс (мг) | 92,5 | 92,6 | 93,1 | 92,9 | 92,5 | 92,6 | 93,4 | 93,3 |
| ОСО (%) | 0,94 | 0,81 | 0,73 | 0,90 | 0,76 | 0,65 | 0,88 | 0,91 |
На основании приведенных выше данных однородность описанных таблеток по массе полностью соответствует фармакопейным требованиям.
Однородность по содержимому.
Однородность по содержимому вычисляют на основании измерения индивидуальных масс 10 таблеток на партию для каждого образца.
А) Однородность по содержимому таблеток циталопрама, содержащих 20 мг активного ингредиента, полученных согласно примеру.
- 9 010290
| Образец | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Средняя (МГ) | 98,77 | 100,29 | 99,74 | 99,82 | 99,76 | 99,98 | 101,33 | 100,01 |
| Мин (мг) | 97,20 | 98,09 | 97,15 | 97,38 | 97,18 | 97,49 | 99,09 | 97,80 |
| Макс (мг) | 100,42 | 102,20 | 102,40 | 101,95 | 101,26 | 103,42 | 103,79 | 102,02 |
| ОСО | 1,03% | 1,48% | 1,76% | 1,34% | 1,20% | 1,63% | 1,48% | 1,32% |
В) Однородность по содержимому таблеток циталопрама, содержащих 20 мг активного ингредиента, полученных согласно примеру.
| Образец | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Средняя (мг) | 98,77 | 99,29 | 99,09 | 99,97 | 99,67 | 99,58 | 99,31 | 101,15 |
| Мин (мг) | 96,51 | 97,48 | 96,59 | 97,30 | 97,64 | 97,53 | 96,89 | 98,77 |
| Макс (МГ) | 100,75 | 101,04 | 102,70 | 103,09 | 101,15 | 103,18 | 101,38 | 103,29 |
| ОСО | 1,33% | 1,08% | 1,78% | 2,03% | 1,13% | 1,67% | 1,51% | 1,55% |
| Образец | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 |
| Средняя (мг) | 99,67 | 101,25 | 100,83 | 101,88 | 101,28 | 100,53 | 100,98 | 101,29 |
| Мин (мг) | 95,91 | 98,36 | 97,76 | 100,09 | 99,85 | 98,36 | 98,66 | 97,90 |
| Макс (мг) | 102,40 | 103,20 | 103,87 | 103,47 | 103,12 | 102,68 | 103,18 | 103,96 |
| ОСО | 1,95% | 1,51% | 1,89% | 1,17% | 0,86% | 1,57% | 1,37% | 1,94% |
На основании приведенных выше данных однородность описанных таблеток по содержимому полностью соответствует фармакопейным требованиям. В ходе процедуры таблетирования расслоение не наблюдается.
Пример 7. Изготовление таблеток с пленочным покрытием, содержащих 20 и 10 мг активного ингредиента.
Суспензию покрытия для 100000 штук таблеток, содержащих 20 мг активного ингредиента, и для 200000 штук таблеток, содержащих 10 мг активного ингредиента, готовили следующим образом.
2,8 кг очищенной воды отмеряют в сосуде из нержавеющей стали, к ней добавляют 262,8 г гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), имеющей вязкость 5-6 сП, при постоянном перемешивании и смесь перемешивают до полного растворения. 150 г очищенной воды отмеряют в сосуде из нержавеющей стали, к ней добавляют 63,6 г Масгодо1 6000 при постоянном перемешивании и смесь перемешивают до полного растворения.
Примерно к 1 л раствора ГПМЦ добавляют 105,6 г диоксида титана при перемешивании. Суспензию пропускают через коллоидную мельницу типа Ргута и коллоидную мельницу промывают 0,4 кг очищенной воды. Суспензию, пропущенную через мельницу, и раствор Масгодо1 6000 добавляют к остальному раствору ГПМЦ, смесь перемешивают при средних об./мин в течение 1 ч, используя мешалку ΙΚΑ, и фильтруют в просмоленный кислотоустойчивый сосуд через сито, имеющее размер меш 0,36 нм. Во время процедуры покрытия суспензию постоянно перемешивают.
Покрытие таблеток пленкой осуществляют в аппарате для нанесения покрытия типа ЭпасоаЮг 500/600 Уапо. Таблетки загружают в аппарат и предварительно нагревают их до тех пор, пока температура выходящего воздуха не достигнет 42°С (~10 мин). Когда предварительное нагревание завершено, суспензию покрытия распыляют. Параметры нанесения и высушивания устанавливают таким образом, чтобы температура выходящего воздуха оставалась в интервале 38-45°С.
Α) Таблетки, содержащие 10 мг активного ингредиента.
Во время распыления суммарную массу 50 штук таблеток определяют через каждые 10 мин с точностью до мг. Распыление продолжают до тех пор, пока не будет достигнуто приращение массы 90 мг/ 50 штук таблеток. Затем распыление заканчивают и таблетки с пленочным покрытием высушивают дополнительно в течение 5 мин воздухом 30°С при прерывающемся вращении.
В) Таблетки, содержащие 20 мг активного ингредиента.
Во время распыления суммарную массу 50 штук таблеток определяют через каждые 10 мин с точностью до мг. Распыление продолжают до тех пор, пока не будет достигнуто приращение массы 180 мг/ 50 штук таблеток. Затем распыление заканчивают и таблетки с пленочным покрытием подвергают дополнительной сушке воздухом с температурой 30°С в течение 5 мин при прерывистом вращении.
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Таблетки, изготовленные путем прямого прессования, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, а именно 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5- 10 010290 изобензофуранкарбонитрила гидробромид, имеющий средний размер частиц в интервале 5-40 мкм, в смеси с микрокристаллической целлюлозой, имеющей средний размер частиц в интервале 90-250 мкм, сахар, пригодный для прямого прессования, и другие эксципиенты, применимые для изготовления таблеток.
- 2. Таблетки, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам, по п.1, которые включают в себя 5-50% мас./мас. циталопрама гидробромида, имеющий средний размер частиц в интервале 5-40 мкм, 5-85% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц в интервале 90-250 мкм, в качестве эксципиента 5-85% мас./мас. сахара, пригодного для прямого прессования, 0,33,0% мас./мас. стеарата магния и, возможно, 0,1-2,0% мас./мас. коллоидного или, возможно, микронизированного диоксида кремния.
- 3. Таблетки, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам, по п.1, которые включают в себя, 10-30% мас./мас. циталопрама гидробромида, имеющего средний размер частиц в интервале 5-40 мкм, 50-80% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц в интервале 90-250 мкм, в качестве эксципиента 5-20% мас./мас. сахара, пригодного для прямого прессования, 0,52,5% мас./мас. стеарата магния и, возможно, 0,5-1,5% мас./мас. коллоидного или, возможно, микронизированного диоксида кремния.
- 4. Таблетки, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам, по п.3, которые включают в себя, в дополнение к активному ингредиенту, 70-80% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц в интервале 90-250 мкм, в качестве эксципиента 5-10% мас./мас. сахара, пригодного для прямого прессования, 1,0-2,0% мас./мас. стеарата магния и, возможно, 0,5-1,0% мас./мас. коллоидного или, возможно, микронизированного диоксида кремния.
- 5. Таблетки, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, по любому из пп.1-4, где на поверхности сердцевины таблетки находится покрытие, изготовленное из веществ и способами, применимыми в фармацевтической промышленности.
- 6. Таблетки, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, по любому из пп.1-5, где циталопрам гидробромид имеет средний размер частиц в интервале 5-20 мкм.
- 7. Таблетки, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, по любому из пп.1-5, где микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц в интервале 150-250 мкм.
- 8. Таблетки, содержащие в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, по любому из пп.1-5, где сахар, применяемый для прямого прессования, представляет собой лактозу, полученную с помощью распылительной сушки.
- 9. Способ изготовления таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, по п.1, при котором смешивают в твердой форме до получения однородной смеси циталопрам гидробромид, имеющий средний размер частиц в интервале 5-40 мкм, микрокристаллическую целлюлозу, имеющую средний размер частиц в интервале 90-250 мкм, сахар, пригодный для прямого прессования, и один или более чем один другой эксципиент, применимый для изготовления таблеток, и прессуют полученную однородную смесь в таблетки, содержащие циталопрам гидробромид в количестве, соответствующем 10-40 мг основания циталопрама.
- 10. Способ изготовления таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, по п.2, при котором смешивают в твердой форме до получения однородной смеси 5-50% мас./мас. циталопрама гидробромида, имеющего средний размер частиц в интервале 5-40 мкм, 5-85% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц в интервале 90-250 мкм, 5-85% мас./мас. сахара, пригодного для прямого прессования, 0,3-3,0% мас./мас. стеарата магния и, возможно, 0,1-2,0% мас./мас. коллоидного или микронизированного диоксида кремния и прессуют полученную однородную смесь в таблетки, содержащие циталопрам гидробромид в количестве, соответствующем 10-40 мг основания циталопрама.
- 11. Способ изготовления таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, по п.3, при котором смешивают до получения однородной смеси в твердой форме 10-30% мас./мас. циталопрама гидробромида, имеющего средний размер частиц в интервале 5-40 мкм, 50-80% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц в интервале 90-250 мкм, 5-20% мас./мас. сахара, пригодного для прямого прессования, 0,5-2,5% мас./мас. стеарата магния и, возможно, 0,5-1,5% мас./мас. коллоидного или микронизированного диоксида кремния и прессуют полученную однородную смесь в таблетки, содержащие циталопрам гидробромид в количестве, соответствующем 10-40 мг основания циталопрама.
- 12. Способ изготовления таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, по п.4, при котором смешивают в твердой форме до получения однородной смеси 10-30% мас./мас. циталопрама гидробромида, имеющего средний размер частиц в интервале 5-40 мкм, 70-80% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы, имеющей средний размер частиц в интервале 90-250 мкм, 5-10% мас./мас. сахара, пригодного для прямого прессования, 1,0-2,0% мас./мас. стеарата магния и, возможно, 0,5-1,0% мас./мас. коллоидного или микронизированного диоксида кремния и прессуют полученную однородную смесь в таблетки, содержащие циталопрам гидробромид в количестве, соответствующем 10-40 мг основания циталопрама.- 11 010290
- 13. Способ изготовления таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, по п.5, при котором на сердцевину таблетки наносят покрытие, изготовленное из веществ и способами, применимыми в фармацевтической промышленности.
- 14. Способ по любому из пп.9-13 изготовления таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, при котором используют циталопрам гидробромид, имеющий средний размер частиц в интервале 5-20 мкм.
- 15. Способ по любому из пп.9-13 изготовления таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, при котором используют микрокристаллическую целлюлозу, имеющую средний размер частиц в интервале 150-250 мкм.
- 16. Способ по любому из пп.9-13 изготовления таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента циталопрам гидробромид, при котором используют в качестве сахара, пригодного для прямого прессования, лактозу, полученную с помощью распылительной сушки.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0303790A HU227491B1 (en) | 2003-11-25 | 2003-11-25 | Tablet containing citalopram hydrogen bromide |
| PCT/HU2004/000110 WO2005051374A1 (en) | 2003-11-25 | 2004-11-24 | Tablets of citalopram hydrobromide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200600932A1 EA200600932A1 (ru) | 2006-10-27 |
| EA010290B1 true EA010290B1 (ru) | 2008-08-29 |
Family
ID=89981808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200600932A EA010290B1 (ru) | 2003-11-25 | 2004-11-24 | Таблетки циталопрама гидробромида |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1694321A1 (ru) |
| BG (1) | BG109587A (ru) |
| CZ (1) | CZ2006376A3 (ru) |
| EA (1) | EA010290B1 (ru) |
| HU (1) | HU227491B1 (ru) |
| PL (1) | PL379864A1 (ru) |
| SK (1) | SK50532006A3 (ru) |
| UA (1) | UA83094C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005051374A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI358407B (en) * | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001080619A2 (en) * | 2000-08-10 | 2001-11-01 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutical composition containing citalopram |
| WO2002053133A1 (en) * | 2001-01-05 | 2002-07-11 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutical composition containing citalopram |
| US6607751B1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-08-19 | Intellipharamaceutics Corp. | Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum |
-
2003
- 2003-11-25 HU HU0303790A patent/HU227491B1/hu unknown
-
2004
- 2004-11-24 CZ CZ20060376A patent/CZ2006376A3/cs unknown
- 2004-11-24 SK SK5053-2006A patent/SK50532006A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2004-11-24 PL PL379864A patent/PL379864A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-11-24 WO PCT/HU2004/000110 patent/WO2005051374A1/en active Application Filing
- 2004-11-24 EA EA200600932A patent/EA010290B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-11-24 UA UAA200607053A patent/UA83094C2/ru unknown
- 2004-11-24 EP EP04798748A patent/EP1694321A1/en not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-06-23 BG BG109587A patent/BG109587A/bg unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6607751B1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-08-19 | Intellipharamaceutics Corp. | Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum |
| WO2001080619A2 (en) * | 2000-08-10 | 2001-11-01 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutical composition containing citalopram |
| WO2002053133A1 (en) * | 2001-01-05 | 2002-07-11 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutical composition containing citalopram |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0303790A2 (hu) | 2005-08-29 |
| HUP0303790A3 (en) | 2005-09-28 |
| UA83094C2 (en) | 2008-06-10 |
| WO2005051374A1 (en) | 2005-06-09 |
| HU0303790D0 (en) | 2004-03-01 |
| EA200600932A1 (ru) | 2006-10-27 |
| SK50532006A3 (sk) | 2006-09-07 |
| EP1694321A1 (en) | 2006-08-30 |
| PL379864A1 (pl) | 2006-11-27 |
| BG109587A (bg) | 2006-12-29 |
| HU227491B1 (en) | 2011-07-28 |
| CZ2006376A3 (cs) | 2006-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2331074B1 (en) | Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them | |
| KR20010024184A (ko) | 활성 성분으로 클로드로네이트, 부형제로 실리시파이드미세결정성 셀룰로즈를 함유하는 의약 제제 | |
| SK109899A3 (en) | The compositions containing oxacarbazepine, oxacarbazepine film-coated tablets and process for the production of sid formulations | |
| KR20010086062A (ko) | 고가용성 약물용 서방성 메트리스 시스템 | |
| KR20040006887A (ko) | 아세트아미노펜을 함유하는 제어방출성의 경구용 제제 | |
| EA036288B1 (ru) | Фармацевтические лекарственные формы | |
| FI103179B (fi) | Menetelmä muotoiltujen, puristettujen, hidastetusti vapauttavien annos teluyksiköiden valmistamiseksi | |
| JPH1121236A (ja) | ロキソプロフェン・ナトリウム固形製剤 | |
| EA010290B1 (ru) | Таблетки циталопрама гидробромида | |
| KR100590622B1 (ko) | 레보시멘단과 알긴산을 포함하는 안정한 조성물 | |
| US20160271126A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| IE65552B1 (en) | Pharmaceutical composition and process for its preparation | |
| US20050042279A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising more than 15% tamoxifen | |
| JP2009538905A (ja) | 感湿性薬物を含んで成る安定性製剤及びその製造方法 | |
| WO2015044394A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising low dose active pharmaceutical ingredient and preparation thereof | |
| JP4591742B2 (ja) | ジオクチルソジウムスルホサクシネート配合製剤およびその製造方法 | |
| JPS6242918A (ja) | 持続性製剤 | |
| JP2003073270A (ja) | 安定性および溶出性の良好なプラバスタチンナトリウム錠 | |
| WO2022042646A1 (zh) | 盐酸鲁拉西酮组合物及其制备方法 | |
| JP2017075138A (ja) | ジエノゲスト含有錠剤 | |
| US20220062183A1 (en) | Process for the manufacture of a tablet of rifaximin and tablet of rifaximin | |
| JP6002869B1 (ja) | ジエノゲスト含有錠剤 | |
| TW201114451A (en) | Material and process for incorporation of low dosage active pharmaceutical ingredients and use thereof | |
| KR20200022786A (ko) | 방출 제어 약학 조성물 | |
| JP2005015363A (ja) | 小型化クラリスロマイシン錠剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |