SK50532006A3 - Tablety hydrobromidu citalopramu - Google Patents
Tablety hydrobromidu citalopramu Download PDFInfo
- Publication number
- SK50532006A3 SK50532006A3 SK5053-2006A SK50532006A SK50532006A3 SK 50532006 A3 SK50532006 A3 SK 50532006A3 SK 50532006 A SK50532006 A SK 50532006A SK 50532006 A3 SK50532006 A3 SK 50532006A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- particle size
- citalopram hydrobromide
- range
- active ingredient
- tablets containing
- Prior art date
Links
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 76
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 title claims abstract description 70
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 69
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 39
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 39
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 37
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 32
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 24
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 19
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910002055 micronized silica Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 3
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 117
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 abstract description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 5
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000006255 coating slurry Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000012503 pharmacopoeial method Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka tabliet obsahujúcich ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu a spôsobu ich prípravy.
Doterajší stav techniky
Citalopram, hydrobromid l-[3-(dimetylamino)-propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu, je známe antidepresívum, ktoré má nasledujúcu štruktúru:
Látka je biely alebo takmer biely jemný kryštalický prášok obvykle so strednou veľkosťou častíc menšou než 20 pm. Pokiaľ je hydrobromid citalopramu používaný ako farmaceutický prípravok, je formulovaný do potiahnutých tabliet, čo sú tablety potiahnuté tenkou vrstvou. Je známe, že okrem aktívnej zložky obsahujú tablety tiež excipienty (plnivá, spojivá, dezintegračné, klzné a mazacie prostriedky). Kvôli udržaniu hmotnostnej a obsahovej rovnorodosti tabliet pri nízkych hodnotách môžu byť na súčasných tabletovacích prístrojoch tabletované iba zmesi aktívnej zložky a excipienty s dobrou tekutosťou, a ktoré nie sú náchylné na segregáciu. To je dôvod, prečo pred tabletovaním musia byť aktívne zložky a pomocné látky prevedené na agregáty granúl, ktoré sú vhodné na tabletovanie počas rôznych operácií. Detailný opis týchto operácií je uvedený v príslušných technických knihách, napr. Rácz 1. Selmeczi B.: Gyógyszer-technológia 3., Selmeczi B.: Gyógyszer-formatan, Medicína, Budapest, 2001.
V podstate môžu byť prípravné operácie na báze nasledujúcich troch princípov:
Proces miešania prášku
Proces suchej granulácie
Proces vlhkej granulácie
Pri procese miešania prášku je aktívna zložka homogenizovaná s ľahko tabletovateľnými excipientmi. To je dôvod, prečo je tento proces tiež označovaný ako priame tabletovanie (lisovanie). Nevýhoda tejto metódy spočíva v tom, že môže byť aplikovaná iba na malú časť aktívnych zložiek, tzn. iba v prípadoch, keď sú aktívne zložky ľahko tabletovateľné alebo dobre tekuté alebo sú používané v nízkych dávkach.
V prípade procesu suchej granulácie je aktívna zložka homogenizovaná s ľahko tabletovateľnými excipientmi a potom lisovaná (stlačená, briketovaná alebo predtabletovaná), lisovaná látka je mletá, preosievaná, miešaná s ďalšími excipientmi a tabletovaná.
V prípade procesu vlhkej granulácie je aktívna zložka alebo prípadne zmes aktívnej zložky a tabletovacích excipientov zvlhčená roztokom tzv. granulačného prostriedku alebo iba rozpúšťadlom. Týmto spôsobom je vytvorené väčšie množstvo granúl, ktoré sú potom sušené, preosievané, miešané s ďalšími excipientmi a lisované do tabliet.
V súčasnosti je najrozšírenejšou technikou pre predtabletovacie operácie vlhká granulácia. Dôvody tohto faktu sú nasledujúce, aj keď ide o najkomplikovanejšiu a najdrahšiu metódu z troch menovaných, je to najbezpečnejšia metóda zaručujúca vhodnú kvalitu tabliet. Na druhej strane je priame lisovanie najjednoduchšie a najlacnejšie, ale v určitých prípadoch je veľmi ťažké, niekedy až nemožné, vybrať vhodné excipienty. Avšak práve preto, že je táto metóda najjednoduchšia a najlacnejšia, existuje vo farmaceutickom priemysle silná požiadavka nahradiť granulačné techniky technikami priameho lisovania. Technika suchej granulácie sa nachádza medzi priamym lisovaním a vlhkou granuláciou, pokiaľ ide jej o náročnosť a nákladovosť.
Podľa literatúry sú na trhu tablety obsahujúce ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu pokryté tenkou vrstvou vyrábané technikou vlhkej granulácie z granulátov pripravených fluidizačným sušením (IT 99MI1781, WO 01/80619, WO 02/053133).
Dôvodom tohto faktu je, že hydrobromíd citalopramu pripravovaný štandardnými metódami je kryštalický prášok s jemnou štruktúrou so strednou veľkosťou častíc menšou než 20 pm, merané laserovou granulometriou.
Podľa doterajšieho stavu techniky sa môžu pri tabletovaní priamym lisovaním hydrobromidu citalopramu s takouto malou veľkosťou častíc objaviť dva problémy. Prvý problém spočíva v tom, že vďaka malej veľkosti častíc aktívnej zložky je tekutosť homogenizátu obsahujúceho hydrobromíd citalopramu v zmesi s tabletačnými excipientmi zlá, a teda hmotnostná rovnorodosť nespĺňa požiadavky liekopisov. Druhý problém spočíva v tom, že ak sa na zlepšenie príslušnej tekutosti použijú excipienty s trochu väčšou veľkosťou častíc, môže prášková zmes počas lisovania do tabliet segregovať, čo vedie k vysokej fluktuácii obsahu aktívnej zložky.
V zásade sú normy týkajúce sa kvality tabliet upravované liekopismi. Uvedené normy nie sú veľmi jednotné, avšak hlavne európske a americké liekopisy (Ph. Eur., resp. USP) musia byť rešpektované vo farmaceutickom priemysle, ktorý je stále viac medzinárodnej ší.
Čo sa týka obsahovej rovnorodosti tabliet, sú normy týkajúce sa kritických parametrov nasledujúce:
| Parameter | Ph. Eur. norma1 | USP norma2 |
| Hmotnostná rovnorodosť tabliet (merané na 20 tabletách) pod 80 mg Medzi 80-250 mg Viac než 250 mg | Priemerne +/10% Priemerne +/7,5% Priemerne +/- 5% | Žiadna |
| Obsahová rovnorodosť tabliet (merané na 10 tabletách) | Priemerne +/15% | Nominálna hodnota +/- 15% RSD : max. 6% |
RSD: relatívna smerodajná odchýlka
l./ Európsky liekopis, vyd. 4, 2002, str. 199-200. Európska rada, Štrasburg,
2./ Liekopis USA, vyd. 26, 2003, str. 2227; United States Pharmacopeial Convetion,
Inc, Rockville
Vzhľadom na všeobecný trend vo výrobe tabliet bola v prípade hydrobromidu citalopramu tiež skúšaná metóda priameho lisovania. Podľa medzinárodnej prihlášky vynálezu č. W001/80619 môže byť pevná farmaceutická dávkovacia forma obsahujúca hydrobromid citalopramu pripravená lisovaním, pokiaľ stredná veľkosť častíc hydrobromidu citalopramu je aspoň 40 pm, výhodne v rozmedzí od 40 - 200 pm, ešte výhodnejšie v rozmedzí od 45 - 150 pm a najvýhodnejšie v rozmedzí od 50 - 100 pm. Keďže hydrobromid citalopramu s takouto veľkosťou častíc nie je možné pripraviť štandardnými metódami, poskytuje taktiež uvedená prihláška vynálezu spôsob prípravy hydrobromidu citalopramu s väčšou veľkosťou častíc, ktorá je potrebná na priame lisovanie. Je ľahké si uvedomiť, že tento postup nepredstavuje skutočné riešenie, pretože v praxi je zníženie nákladov dosiahnuté použitím metódy priameho lisovania premrhané niekoľkokrát rekryštalizáciou aktívnej zložky.
Kvôli vyriešeniu hore uvedeného problému uvádzajú tí istí vynálezcovia ďalšiu metódu vo WO 01/80619 týkajúcu sa zväčšenia veľkosti častíc hydrobromidu citalopramu, ktorá spočíva v použití procesu suchej granulácie. Podľa tejto metódy je samotný hydrobromid citalopramu alebo v zmesi s jedným alebo viacerými excipientmi zhutňovaný valcovaním na granuly so strednou veľkosťou častíc aspoň 40 pm, výhodne v rozmedzí od 40 - 250 pm, výhodnejšie v rozmedzí do 45 - 200 pm a najvýhodnejšie 50 - 180 pm. V metóde granulácie používanej podľa uvedenej opisnej časti patentu je používaný hydrobromid citalopramu so strednou veľkosťou častíc menšou než 20 pm, výhodne menšou než 15 pm. Takto pripravený granulát hydrobromidu citalopramu je potom homogenizovaný s ďalšími excipientmi a lisovaný do tabliet.
Teda podľa doterajšieho stavu techniky nemôže byť hydrobromid citalopramu so strednou veľkosťou častíc menšou než 40 pm lisovaný technikou priameho lisovania do tabliet tak, aby spĺňal požiadavky liekopisov.
Zámerom predloženého vynálezu bolo vypracovať metódu priameho lisovania umožňujúcu prípravu tabliet z častíc hydrobromidu citalopramu so strednou veľkosťou častíc menšou než 40 pm, pričom tieto tablety budú spĺňať požiadavky liekopisov.
Podstata vynálezu
Vynález je založený na zistení, že použitím vhodne vybraných excipientov pre metódu priameho lisovania je tiež možné pripraviť tablety v kvalite, ktorá spĺňa prísne požiadavky liekopisu na hydrobromid citalopramu so strednou veľkosťou častíc menšou než 40 pm alebo ešte menšou než 20 pm. Ďalej sa taktiež zistilo, že vďaka stabilite a ďalším výhodným parametrom tabliet poskytovaných podľa vynálezu môžu byť používané ako jadrá tabliet, t.j. že sú vhodné na pokrytie látkami podľa metód, ktoré sú štandardne aplikované vo farmaceutickom priemysle. Týmto spôsobom pokryté tablety môžu byť výhodne používané pri terapii.
Prekvapivo sa zistilo, že aj keď hydrobromid citalopramu má zlé tokové vlastnosti vďaka malej veľkosti častíc, je možné vhodnou voľbou excipientov pripraviť kompozíciu s dobrými tokovými vlastnosťami. Kompozícia pripravená podľa predloženého vynálezu sa za podmienok výrobného procesu nesegreguje aj v prípade, keď existuje značný rozdiel medzi veľkosťou častíc aktívnej zložky a excipientov. Teda je možné vyrobiť tablety citalopramu metódou priameho lisovania, ktoré spĺňajú požiadavky liekopisov na stabilitu, hmotnostnú a obsahovú rovnorodosť, čas dezintegrácie tablety a rozpúšťania takto pripravených tabliet.
Vie sa, že zmesi látok so značne rozdielnymi veľkosťami častíc počas spracovania a výroby segregujú, t.j. že sa separujú podľa veľkosti častíc. Oddeľovanie znemožňuje homogénnu distribúciu aktívnej zložky v jednotlivých tabletách, čo je nevyhnutná požiadavka pre výrobu tabliet.
Detailný opis vynálezu
V rámci jedného uskutočnenia poskytuje predložený vynález tablety pripravené priamym lisovaním, ktoré obsahujú ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu, t.j. hydrobromid l-[3-(dimetylamino)-propyI]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu, zahŕňajúce hydrobromid citalopramu so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 5 - 40 pm v zmesi s mikrokryštalickou celulózou so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 90 -250 pm a ďalšími excipientmi štandardne používanými na prípravu tabliet.
Konkrétne sú predloženým vynálezom poskytované tablety obsahujúce ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu obsahujúci 5-50 hmotn. %, výhodne 10-30 hmotn. %, hydrobromidu citalopramu so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 5 - 40 pm, prípadne v rozmedzí 5 - 20 pm, 5 - 85 hmotn. %, výhodne 50 - 80 hmotn. %, výhodnejšie 70 - 80 hmotn. %, mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 90 - 250 pm, výhodne 150 - 250 pm, ako excipient 5 - 85 hmotn. %, výhodne 5-20 hmotn. %, výhodnejšie 5 - 10 hmotn. % sacharidu vhodného na priame lisovanie, 0,3 - 3,0 hmotn.%, výhodne 0,5 - 2,5 hmotn. %, výhodnejšie 1,0 - 2,0 hmotn. %, stearátu horečnatého a prípadne 0,1 - 2,0 hmotn. %, výhodne 0,5 - 1,5 hmotn. %, výhodnejšie 0,5 - 1,0 hmotn. %, koloidného alebo prípadne mikromletého oxidu kremičitého .
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález tablety obsahujúce ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu, ktoré zahŕňajú 5-50 hmotn. %, výhodne 10-30 hmotn. %, hydrobromidu citalopramu so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 5-40 pm, prípadne v rozmedzí 5-20 pm, 5-85 hmotn. %, výhodne 50 - 80 hmotn. %, výhodnejšie 70 - 80 hmotn.%, mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 90 - 250 pm, výhodne 150 - 250 pm, ako excipient 5 - 85 hmotn. %, výhodne 5 - 20 hmotn. %, výhodnejšie 5-10 hmotn. % sacharidu vhodného na priame lisovanie, 0,3 - 3,0 hmotn. %, výhodne 0,5 - 2,5 hmotn. %, výhodnejšie 1,0 2,0 hmotn. %, stearátu horečnatého a prípadne 0,1 - 2,0 hmotn. %, výhodne 0,5 - 1,5 hmotn. %, výhodnejšie 0,5 - 1,0 hmotn. %, koloidného alebo mikromletého oxidu kremičitého a na povrchu jadra tabliet kryciu vrstvu pripravenú z látok a podľa metód všeobecne používaných vo farmaceutickom priemysle.
V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález spôsob prípravy tabliet obsahujúcich ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu, ktorý zahŕňa zmiešanie pevnej formy hydrobromidu citalopramu so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 5 40 pm, mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 90 - 250 pm a jedného alebo viacerých ďalších excipientov vhodných na prípravu tabliet a lisovanie týmto spôsobom získaného homogenizátu do tabliet obsahujúcich hydrobromid citalopramu v množstve zodpovedajúcom 10-40 mg bázy citalopramu.
Konkrétnejšie vynález poskytuje spôsob prípravy tabliet obsahujúcich hydrobromid citalopramu, ktorý zahŕňa zmiešanie 5-50 hmotn. %, výhodne 10-30 hmotn. %, hydrobromidu citalopramu v pevnej forme so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 5 - 40 pm, prípadne 5 - 20 pm, 5 - 85 hmotn. %, výhodne 50 - 80 hmotn. %, ešte výhodnejšie 70 - 80 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 90 - 250 pm, 5-85 hmotn. %, výhodne 5 - 20 hmotn. %, výhodnejšie 5-10 hmotn. % sacharidu vhodného na priame lisovanie, 0,3 - 3,0 hmotn. %, výhodne 0,5 - 2,5 hmotn. %, výhodnejšie 1,0 - 2,0 hmotn. %, stearátu horečnatého a prípadne 0,1 - 2,0 hmotn. %, výhodne 0,5 - 1,5 hmotn. %, výhodnejšie 0,5 - 1,0 hmotn. %, koloidného alebo mikromletého oxidu kremičitého, a lisovanie takto pripraveného homogenizátu do tabliet obsahujúcich hydrobromid citalopramu v množstve zodpovedajúcom 10-40 mg bázy citalopramu, a nanesenie na jadro tablety jednej alebo viacerých vrstiev obsahujúcich látky, ktoré sú bežne používané na tento účel vo farmaceutickom priemysle podľa známych metód.
Termín metódy tabletovania priamym lisovaním znamená, že aktívna zložka a excipienty sú homogenizované pri izbovej teplote bez pridania tekutiny do zmesi a bez zmeny veľkosti častíc zložiek a homogenizát je lisovaný do tabliet.
Termín stredná veľkosť častíc sa vzťahuje na veľkosť častíc, ktorá rozdeľuje distribúciu frekvencie na polovicu. 50 % častíc má väčšiu veľkosť častíc a ďalších 50 % má menšiu veľkosť. Táto hodnota sa označuje ako d50.
Ako mikrokryštalická celulóza využívaná v tabletách hydrobromidu citalopramu podľa predloženého vynálezu môžu byť používané mikrokryštalické celulózy na priame lisovanie so strednou veľkosťou častíc väčšou než 90 pm. Tieto mikrokryštalické celulózy sú rozlišované podľa čísel 102, 200, 90 alebo 12, ktoré sú uvádzané spoločne s obchodným menom. Takéto látky sú napr. Avicel PH 102, Avicel 102 SCG, Avicel 200, Vivapur 102, Vivapur 200, Vivapur 12, Microcel 102, Emcocel 90 M, Emcocel 90 HD, Emcocel LP 200, atd. Medzi týmito látkami má najvýhodnejšiu tekutosť mikrokryštalická celulóza označená č. 200, ktorá má najväčšiu veľkosť častíc. Stredná veľkosť častíc mikrokryštalických celulóz označených ako 102 a 90 sa pohybuje v rozmedzí 90 - 110 pm, pri mikrokryštalickej celulóze označenej ako 12 sa pohybuje v rozmedzí 140 - 180 pm, zatiaľ čo stredná veľkosť častíc mikrokryštalickej celulózy označenej ako 200 je asi 180 μπι. Ako mikrokryštalickú celulózu je možné taktiež použiť tzv. skremenelé mikrokryštalické celulózy so strednou veľkosťou častíc väčšou než 90 pm, ktoré obsahujú 2-3 hmotn. % oxidu kremičitého. V takýchto prípadoch je nevyhnutné pridať oxid kremičitý do homogenizátu. Takéto produkty sú napr. Prosolv SM CC 90 alebo Prosolv HD 90 (obchodné mená).
Ako sacharid vhodný na priame lisovanie môže byť používaný ktorýkoľvek produkt na báze sacharidu vyrábaný na priame lisovanie. Tieto produkty zahŕňajú napr. laktózu, maltózu alebo sacharózu sušenú sprejovam'm alebo špeciálne kryštalizovanú. Stredná veľkosť častíc týchto produktov na báze sacharidu vyrábaných na priame lisovanie sa obvykle pohybuje v rozmedzí 100 - 200 pm.
Ako stearát horečnatý môže byť používaný ktorýkoľvek stearát horečnatý, ktorý spĺňa požiadavky liekopisov. Stredná veľkosť častíc týchto produktov je obvykle menšia než 10 pm.
Ako koloidný alebo mikromletý oxid kremičitý môže byť používaný ktorýkoľvek koloidný alebo mikromletý oxid kremičitý, ktorý spĺňa požiadavky liekopisov. Stredná veľkosť častíc produktov na báze koloidného mikromletého oxidu kremičitého je niekoľko nm, zatiaľ čo pri produktoch na báze mikromletého oxidu kremičitého sa obvykle pohybuje v rozmedzí 4-20 pm. Produkty na báze oxidu kremičitého môžu byť tiež používané v zmesiach pripravených s mikrokryštalickou celulózou ako tzv. skremenelá mikrokryštalická celulóza.
Obsah aktívnej zložky tabliet hydrobromidu citalopramu podľa predloženého vynálezu sa pohybuje v rozmedzí 10-30 hmotn. %. Vzhľadom na to, že najmenšia jednorázová dávka hydrobromidu citalopramu je 10 mg bázy citalopramu zodpovedajúcich 12,495 mg hydrobromidu citalopramu a ak vezmeme do úvahy, že hmotnosť tablety je najmenej 50 mg kvôli fyzickej manipulácii, je obsah aktívnej zložky pohybujúci sa v rozmedzí 10-30 hmotn. % považovaný za optimálny. Tablety s vyšším obsahom aktívnej zložky, ktoré ale majú rovnaké zloženie kvôli zaisteniu biologickej ekvivalencie, sú obvykle pripravované multiplikáciou hmotnosti tabliet (proporcionálna kompozícia). Pomer mikrokryštalickej celulózy a sacharidu vhodného na priame lisovanie sa môže pohybovať v širokom rozmedzí od 5 - 85 hmotn. %. Na základe tekutosti práškovej zmesi a fyzikálnych parametrov tabliet sa výhodné množstvo mikrokryštalickej celulózy pohybuje v rozmedzí 50 - 80 hmotn. %, zatiaľ čo množstvo sacharidu vhodného na priame lisovanie sa pohybuje v rozmedzí 5 - 20 hmotn. %. Najmä výhodné množstvo mikrokryštalickej celulózy sa pohybuje v rozmedzí 70 - 80 hmotn. %, zatiaľ čo pre sacharid vhodný na priame lisovanie sa pohybuje v rozmedzí 5-10 hmotn. %. Množstvo stearátu horečnatého a koloidného alebo mikronizovaného oxidu kremičitého zodpovedá množstvu, ktoré je štandardne aplikované pri výrobe tabliet. V prípade stearátu horečnatého sa toto množstvo pohybuje v rozmedzí 0,3 - 3,0 hmotn. %, výhodne 0,5 - 2,5 hmotn. %, výhodnejšie 1,0 - 2,0 hmotn. %, zatiaľ čo v prípade koloidného alebo mikronizovaného oxidu kremičitého sa pohybuje v rozmedzí 0,1 - 2,0 hmotn. %, výhodne 0,5 - 1,5 hmotn. %, ešte výhodnejšie 0,5 - 1,0 hmotn. %.
Tablety obsahujúce hydrobromid citalopramu podľa predloženého vynálezu majú vhodnú mechanickú pevnosť a sú najmä vhodné pre operácie zahŕňajúce nanášanie tenkej vrstvy, pri ktorých dochádza k silným mechanickým pnutiam. Nanášanie tenkej vrstvy môže byť uskutočňované podľa metód známych z literatúry. Ako látka vytvárajúca tenkú vrstvu sa môže používať napr. hydroxypropylmetylcelulóza spoločne s polyetylénglykolom ako zmäkčovadlom a pripadne oxid titaničitý ako pigmentačná látka. Taktiež môžu byť používané hotové nanášacie systémy, napr. Opadry (obchodné meno). Tieto látky obsahujú polymér na báze hydroxypropyl-metylcelulózy (Opadry I a Opadry II) alebo polyvinylalkoholu (Opadry II HP), ktoré vytvárajú tenkú vrstvu.
Kompozície a spôsoby podľa predloženého vynálezu sú názorne uvedené na nasledujúcich príkladoch, ktoré nemajú nijako limitujúci charakter.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Vplyv plnív s rôznymi veľkosťami častíc na tekutosť a tabletovateľnosť
Nasledujúce látky, ktoré sú vhodné na priame lisovanie, sú používané ako plnivá:
- monohydrát laktózy sušený sprejovaním (Lactose DCL 11)
- mikrokryštalická celulóza (Emcocel 90 M, Avicel 102, Vivapur 200),
- skremenelá mikrokryštalická celulóza (Prosolv SMC 90, Prosolv HD 90).
Ako lubrikant sa používa stearát horečnatý a ako glidant koloidný oxid kremičitý (Aerosil 200).
Zložky používané v množstve uvedenom v nasledujúcej tabuľke sú homogenizované v mixéri Turbula. Tekutosť homogenizátov bola stanovená podľa metódy uvedenej v európskom liekopise, vyd. 4, 2002, str. 208 - 209 Európska rada, Štrasburg.
V nasledujúcej tabuľke je uvedené zloženie homogenizátov citalopramu a ich tekutosť:
Tabuľka
| Zložka experimentu (g) | cm | 061 | 063 | 064 | 065 | 066 |
| Citalopram HBr* | 24,99 | 24,99 | 24,99 | 24,99 | 24,99 | 24,99 |
| Lactose DCL11 | 14,4 | 14,4 | 14,4 | 14,4 | 14,4 | 14,4 |
| Vivapur 200 | 136,8 | - | - | - | ||
| Avicel 102 | - | 136,8 | - | |||
| Emcocel 90 M | - | - | 136,8 | - | - | |
| Vivapur 102 | - | - | - | 136,8 | - | - |
| Prosolv SM CC 90 | - | - | - | 136,06 | ||
| Prosolv HD 90 | - | - | - | - | - | 136,06 |
| Aerosil 200 | 1,26 | 1,26 | 1,26 | 1,26 | - | - |
| Stearát horečnatý | 2,55 | 2,55 | 2,55 | 2,55 | 2,55 | 2,55 |
| Celkom: | 180,0 | 180,0 | 180,0 | 180,0 | 180,0 | 180,0 |
| Tekutosť (s/50 g) | 6,2 | 33,9 | 30 | 17 | 29,3 | 14,2 |
* dso: 13,8 pm
Ako je vidieť z tabuľky, môže byť najlepšia tekutosť homogenizátov dosiahnutá použitím Vivapur 200, čo je mikrokryštalická celulóza s najväčšou veľkosťou častíc.
Homogenizáty sú lisované do tabliet s hmotnosťou 180 mg na tabletovacom stroji typu Fette EXI s použitím konkávnych foriem s priemerom 8 mm. V priebehu procesu tabletovania nebola pozorovaná adhézia či už na jamkovači alebo povrchu tabliet. Pri rozlomení tabliet na dve časti bol vnútorný povrch homogénny, bez laminácie.
Na 20 tabletách bola tiež stanovená priemerná hmotnosť a hmotnostná rovnorodosť pripravených tabliet podľa predloženého vynálezu.
| Parameter experimentu (g) | cm | 061 | 063 | 064 | 065 | 066 |
| Priemerná hmotnosť (mg) | 181,4 | 183,1 | 180,1 | 179,0 | 180,0 | 179,9 |
| Individuálne minimum hmotnosti | 178,7 | 182,5 | 179,3 | 178,5 | 178,8 | 179,4 |
| Individuálne maximum hmotnosti | 183,3 | 183,8 | 181,0 | 179,7 | 181,3 | 180,4 |
| Odchýlka hmotnosti (%) | < 1,5% | < 0,4% | < 0,5% | < 0,4% | < 0,8% | < 0,3% |
Z vyššie uvedenej tabuľky je možné vidieť, že hmotnostná rovnorodosť tabliet splňuje požiadavky liekopisov (± 7,5% v prípade priemernej hmotnosti 180 mg).
Príklad 2
Vplyv pomeru sacharidu a mikrokryštalickej celulózy na tabletovateľnosť a na vlastnosti tabliet
Zložky používané v množstvách uvedených v nasledujúcej tabuľke boli homogenizované v miešacom prístroji Turbula. Tekutosť homogenizátov bola stanovená podľa metódy uvedenej v európskom liekopise, vyd. 4, 2002, str. 208 - 209, Rada Európy, Štrasburg).
| Zložka experimentu (g) | CI11 | 059 | 060 |
| Citalopram HBr, d50: 13,8 μιιι | 24,99 | 24,99 | 24,99 |
| Vivapur 200 | 136,8 | 75,6 | 14,4 |
| Lactose DCL 11 | 14,4 | 75,6 | 136,8 |
| Aerosil 200 | 1,26 | 1,26 | 1,26 |
| Stearát horečnatý | 2,55 | 2,55 | 2,55 |
| Celkom | 180,0 | 180,0 | 180,0 |
| Tekutosť (s/50 g) | 6,2 | 10,1 | 14,0 |
Z vyššie uvedenej tabuľky je možné vidieť, že najlepšia tekutosť homogenizátu sa môže dosiahnuť, pokiaľ je používaná mikrokryštalická celulóza Vivapur 200 v najvyššom množstve.
Homogenizáty boli lisované do tabliet s hmotnosťou 180 mg na tabletovacom prístroji typu Fette EXÍ s použitím šošovkovitých ťoriem s priemerom 8 mm. V priebehu tabletovania nebola pozorovaná adhézia či už na jamkovači alebo povrchu tabliet. Pri rozlomení tabliet na dve časti bol vnútorný povrch homogénny, bez laminácie.
Na 20 tabletách bola tiež stanovená priemerná hmotnosť a hmotnostná rovnorodosť pripravených tabliet podľa predloženého vynálezu.
Ďalšie fyzikálne parametre tabliet a rýchlosť rozpúšťania aktívnej zložky boli stanovené na báze príslušných liekopisných metód.
| Parameter experimentu (g) | CI11 | 059 | 060 |
| Priemerná hmotnosť (mg) | 181,4 | 179,2 | 183,6 |
| Individuálna hmotnosť (mg) | 178,7-183,3 | 178,8-179,7 | 182,8-184,8 |
| Odchýlka hmotnosti (%) | < 1,5% | < 0,3% | < 0,7% |
| Lámavosť | 83 | 73 | 67 |
| Medza pevnosti1 (N) | (77-90) | (68-75) | (53-80) |
| v 2 Cas dezintegrácie (min) | 2'53-4'47 | 3'58-5'39” | 7'37-8'21” |
| Rozpúšťanie3 (%) | |||
| 5 minút | 81,19 | 65,66 | 27,34 |
| 10 minút | 96,63 | 96,97 | 51,62 |
| 20 minút | 100,21 | 97,83 | 99,97 |
| 30 minút | - | 97,95 | 101,67 |
1, 2, 3,: 1./ Európsky liekopis, vyd. 4, 2002, str. 191, 194 a 201. Rada Európy, Štrasburg.
Hmotnostná rovnorodosť tabliet spĺňa požiadavky liekopisov (± 7,5% v prípade priemernej hmotnosti 180 mg).
Ďalšie parametre tabliet spĺňajú prísne požiadavky liekopisov. Najvýhodnejšie výsledky boli dosiahnuté v prípade homogenizátu obsahujúceho najvyššie množstvo mikrokryštalickej celulózy. V tomto prípade medza pevnosti tabliet je najvyššia, rozpúšťanie aktívnej zložky je najrýchlejšie a čas dezintegrácie tablety je najkratší.
Príklad 3 (Porovnávací experiment)
Príprava tabliet neobsahujúcich sacharid
Zložky uvedené v nasledujúcej tabuľke boli homogenizované v miešacom stroji Turbula. Homogenizáty boli lisované do tabliet s hmotnosťou 180 mg v tabletovacom prístroji typu Fette EXI s použitím dutých foriem s priemerom 8 mm. V priebehu tabletovania dochádza v prípade homogenizátov obsahujúcich manitol (Pearlitol SD 200) sušený sprejovaním k problémom so zvhlčovaním, na vnútornom povrchu foriem môže dochádzať ku treniu a medza pevnosti tabliet je nevhodná (nízka medza pevnosti s vysokou odchýlkou. Problémy so zvhlčovaním môžu byť zmenšené postupným znižovaním množstva Perlitolu SD 200 (manitol) a postupným zvyšovaním množstva mikrokryštalickej celulózy Emcocel 90 M, ale tým sa tablety viac a viac laminujú. V prípade kompozícií obsahujúcich iba mikrokryštalickú celulózu (Vivapur 200) sa nedajú pozorovať problémy so zvhlčovaním, ale štruktúra tablety je laminovaná.
V prípade kompozícií uvedených v nasledujúcej tabuľke nemôžu byť pripravené tablety s vhodnou kvalitou obsahujúce ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu.
| Zložka experimentu (g) | C1010401 | 0130401 | 0 580103 |
| Citalopram HBr, djo: 13,8 μηι | 24,99 | 24,99 | 24,99 |
| Vivapur 200 (mg) | -- | __ | 151,2 |
| Emcocel 90 M (mg) | 132,55 | 7,5 | -- |
| Manitol (Perlitol SD 200) (mg) | 17,885 | 142,96 | — |
| Aerosil 200 (mg) | 0,625 | 0,625 | 1,26 |
| Stearát horečnatý (mg) | 3,95 | 3,925 | 2,55 |
| Celkom | 180,0 | 180,0 | 180,0 |
Príklad 4
Tableta obsahujúca 40 mg citalopramu
Zložky uvedené v nasledujúcej tabuľke boli homogenizované v bubnovej miešačke typu Pharmatech 400.
| Látka | Množstvo |
| Hydrobromid citalopramu Veľkosť častíc: dso: 15,5 pm Veľkosť častíc mikrokryštalickej celulózy: dso: asi 180 pm | 5,00 kg 27,40 kg |
| Laktóza (sušená rozprašovaním) | 2,88 kg |
| Stearát horečnatý | 510,0 g |
| Koloidný oxid kremičitý | 252,0 g |
Tabletovanie homogenizátov sa uskutočňovalo na stroji Manesty Betapress 16 station rotary press pri rýchlosti 750 kusov tabliet za minútu. Lisovalo sa 100 000 kusov bikonvexných tabliet s priemerom 10 mm vážiacich 360 mg a obsahujúcich 40 mg bázy citalopramu. Rozdelením času výroby na rovnaké intervaly sa odobralo 8 vzoriek na šaržu a bola stanovená hmotnostná a obsahová rovnorodosť tabliet.
Údaje týkajúce sa tabliet pripravených podľa príkladu sú zhrnuté v nasledujúcich tabuľkách.
Hmotnostná rovnorodosť
Údaje o hmotnostnej rovnorodosti boli vypočítané na základe konkrétnych hmotností tabliet na šaržu.
Tableta obsahujúca 40 mg citalopramu
| Vzorka | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Priemer (mg) | 363,5 | 362,0 | 359,7 | 360,9 | 361,1 | 362,6 | 364,4 | 363,9 |
| min (mg) | 357,9 | 357,9 | 353,7 | 355,9 | 355,9 | 355,1 | 360,1 | 357,7 |
| max (mg) | 368,7 | 369,2 | 367,3 | 366,1 | 365,8 | 369,6 | 368,8 | 371,3 |
| RSD (%) | 0,75 | 0,79 | 0,87 | 0,88 | 0,75 | 1,13 | 0,60 | 1,04 |
Na základe hore uvedených údajov je možné konštatovať, že hmotnostná rovnorodosť tabliet celkom spĺňa požiadavky liekopisov.
Obsahová rovnorodosť tabliet
Údaje týkajúce sa obsahovej rovnorodosti boli vypočítané na základe konkrétnych hmotností 10 tabliet na šaržu.
Tableta obsahujúca 40 mg citalopramu
| Vzorka | 1 | 2 | J | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Priemer (%) | 98,72 | 99,70 | 98,51 | 98,76 | 100,11 | 99,55 | 98,42 | 99,56 |
| min (%) | 96,55 | 98,26 | 96.84 | 95,14 | 97,09 | 96,56 | 95,10 | 97,80 |
| max (%) | 101,45 | 101,83 | 101,39 | 102,39 | 103,32 | 101,00 | 100,93 | 102,28 |
| RSD | 1,46% | 1,05% | 1,45% | 2,21% | 2,14% | 1,45% | 1,98% | 1,43% |
Na základe hore uvedených údajov spĺňa obsahová rovnorodosť celkom požiadavky liekopisov. Relatívna odchýlka obsahu aktívnej zložky je asi 1 - 2 % v priebehu procesu tabletovania, t.j. počas výroby nedochádza k segregácii.
Príklad 5
Príprava tabliet obsahujúcich 40 mg citalopramu pokrytých tenkou vrstvou
Suspenzia na nanesenie vrstvy pre 50 000 kusov tabliet obsahujúcich 40 mg aktívnej zložky vyrobenej podľa príkladu 4 bola pripravená nasledujúcim spôsobom:
2,8 kg purifikovanej vody sa navážilo do nerezovej kovovej banky a za intenzívneho miešania sa pridalo 262,8 g hydroxypropyl-metylcelulózy (HPMC) s viskozitou 5 - 6 cP. Zmes sa miešala dovtedy, kým nedošlo k úplnému rozpusteniu. 150 g purifikovanej vody sa navážilo do nerezovej kovovej banky a k nej sa za intenzívneho miešania pridalo 63,6 g Macrogol 6000. Zmes sa miešala dovtedy, kým nedošlo k úplnému rozpusteniu.
Do asi 1 litra roztoku HPMC sa za miešania pridalo 105,6 g oxidu titaničitého. Suspenzia sa nechala prejsť cez koloidný mlecí stroj typu Fryma, ktorý sa potom premyl 0,4 kg purifikovanej vody. Suspenzia bola pasírovaná cez mlecí stroj a ku zvyšnému roztoku HPMC sa pridával Macrogol 6000. Zmes sa miešala počas 1 hodiny miešadlom IKA pri strednej rýchlosti otáčok za minútu a nakoniec bola filtrovaná cez sito s veľkosťou ôk 0,36 mm do vytarovanej banky odolnej proti kyslému prostrediu. Počas procesu nanášania vrstvy bola suspenzia kontinuálne miešaná. Tablety boli potiahnuté v prístroji Driacoater 500/600 Vario.
Tablety boli pridané do stroja a vopred zahrievané dovtedy, kým teplota vzduchu na výstupe nedosiahla 42 °C (približne 10 minút).
Akonáhle bolo dokončené predzahrievanie, začala sa suspenzia na nanášanie vrstvy sprejovať. Parametre zavádzania a sušenia boli nastavené tak, aby teplota vzduchu na výstupe zostávala v rozmedzí od 38 do 45 °C.
Počas sprejovania bola každých 10 minút s presnosťou na mg stanovená celková hmotnosť 50 kusov tabliet. V sprejovaní sa pokračovalo dovtedy, kým sa nedosiahol prírastok hmotnosti 360 mg/50 kusov tabliet. Potom sa sprejovanie ukončilo a tablety pokryté tenkou vrstvou sa sušili ďalších 5 minút vzduchom s teplotou 30 °C za diskontinuálnej rotácie.
Príklad 6
Tablety obsahujúce 10 a 20 mg citalopramu
Zložky uvedené v nasledujúcej tabuľke boli homogenizované v bubnovitom miešacom stroji typu Pharmatech 400.
| Látka | Množstvo |
| Hydrobromid citalopramu Veľkosť častíc: dso: 10,8 pm Veľkosť častíc mikrokryštalickej celulózy: dso' asi 180 pm | 5,00 kg 27,40 kg |
| Laktóza (sušená rozprašovaním) | 2,88 kg |
| Stearát horečnatý | 510,0 g |
| Koloidný oxid kremičitý | 252,0 g |
Homogenizát bol rozdelený na dve časti. Jedna časť sa lisovala do 100 000 kusov tabliet šošovkovitej formy s priemerom 8 mm, ktoré vážili 180 mg a obsahovali 20 mg citalopramovej bázy. Druhá časť sa používala na prípravu 200 000 kusov tabliet šošovkovitej formy s priemerom 6 mm, ktoré vážili 90 mg a obsahovali 10 mg citalopramovej bázy. Tabletovanie sa uskutočnilo na staničnom rotačnom lise Manesty Betapress 16 pri rýchlosti 750 kusov tabliet za minútu. Pri rozdelení výrobného času na rovnaké intervaly bolo odobraných 8 vzoriek na šaržu z tabliet obsahujúcich 20 mg bázy citalopramu a 16 vzoriek na šaržu z tabliet obsahujúcich 10 mg bázy citalopramu. Ďalej bola stanovená hmotnostná a obsahová rovnorodosť tabliet. Výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.
Hmotnostná rovnorodosť
Hmotnostná rovnorodosť bola vypočítaná zmeraním jednotlivých hmotností 20 tabliet na šaržu pre každú vzorku.
A.) Údaje o hmotnostnej rovnorodosti tabliet citalopramu, obsahujúcich 20 mg aktívnej zložky a pripravených podľa príkladu, sú nasledujúce:
| Vzorka | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Priemer (mg) | 179,6 | 180,3 | 180.4 | 181,2 | 180,4 | 181,9 | 180,1 | 180,7 |
| min. (mg) | 177,0 | 178,2 | 176,8 | 179,0 | 177,2 | 179,0 | 175,9 | 178,5 |
| max. (mg) | 183,5 | 184,2 | 183,0 | 184,0 | 182,7 | 185,0 | 182,5 | 183,5 |
| RSD (%) | 0,88 | 0,87 | 0,82 | 0,81 | 0,89 | 0,88 | 0,92 | 0,77 |
B.) Údaje o hmotnostnej rovnorodosti tabliet citalopramu, obsahujúcich 10 mg aktívnej zložky a pripravených podľa príkladu, sú nasledujúce:
| Vzorka | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Priemer (mg) | 91,0 | 91,1 | 89,9 | 89,7 | 91,6 | 91,0 | 91,1 | 90,6 |
| min. (mg) | 90,0 | 90,1 | 88,6 | 88,3 | 90,0 | 89,8 | 90,1 | 89,2 |
| max. (mg) | 92,3 | 92,1 | 90,7 | 90,6 | 92,9 | 92,1 | 91,9 | 91,6 |
| RSD (%) | 0,74 | 0,70 | 0,71 | 0,68 | 0,80 | 0,60 | 0,60 | 0,81 |
| Vzorka | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 |
| Priemer (mg) | 90,9 | 91,6 | 91,4 | 91,5 | 91,3 | 91,7 | 92,2 | 91,9 |
| min. (mg) | 89,8 | 89,8 | 90,0 | 89,5 | 90,0 | 90,7 | 90,6 | 90,3 |
| max. (mg) | 92,5 | 92,6 | 93,1 | 92,9 | 92,5 | 92,6 | 93,4 | 93,3 |
| RSD (%) | 0,94 | 0,81 | 0,73 | 0,90 | 0,76 | 0,65 | 0,88 | 0,91 |
Podľa hore uvedených údajov spĺňa hmotnostná rovnorodosť tabliet celkom požiadavky liekopisov.
Obsahová rovnorodosť
Obsahová rovnorodosť bola vypočítaná zmeraním jednotlivých hmotností 10 tabliet na šaržu pre každú vzorku.
A.) Obsahová rovnorodosť tabliet citalopramu, obsahujúcich 20 mg aktívnej zložky a pripravených podľa príkladu, je nasledujúca:
| Vzorka | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Priemer (mg) | 98,77 | 100,29 | 99,74 | 99,82 | 99,76 | 99,98 | 101,33 | 100,01 |
| Min (mg) | 97,20 | 98,09 | 97,15 | 97,38 | 97,18 | 97,49 | 99,09 | 97,80 |
| Max (mg) | 100,42 | 102,20 | 102,40 | 101,95 | 101,26 | 103,42 | 103,79 | 102,02 |
| RSD (%) | 1,03% | 1,48% | 1,76% | 1,34% | 1,20% | 1,63% | 1,48% | 1,32% |
B.) Obsahová rovnorodosť tabliet citalopramu, obsahujúcich 10 mg aktívnej zložky a pripravených podľa príkladu, je nasledujúca:
| Vzorka | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Priemer (mg) | 98,77 | 99,29 | 99,09 | 99,97 | 99,67 | 99,58 | 99,31 | 101,15 |
| Min (mg) | 96,51 | 97,48 | 96,59 | 97,30 | 97,64 | 97,53 | 96,89 | 98,77 |
| Max (mg) | 100,75 | 101,04 | 102,70 | 103,09 | 101,15 | 103,18 | 101,38 | 103,29 |
| RSD (%) | 1,33% | 1,08% | 1,78% | 2,03% | 1,13% | 1,67% | 1,51% | 1,55% |
| Vzorka | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 |
| Priemer (mg) | 99,67 | 101,25 | 100,83 | 101,88 | 101,28 | 100,53 | 100,98 | 101,29 |
| Min (mg) | 95,91 | 98,36 | 97,76 | 100,09 | 99.85 | 98,36 | 98,66 | 97,90 |
| Max (mg) | 102,40 | 103,20 | 103,87 | 103,47 | 103,12 | 102,68 | 103,18 | 103,96 |
| RSD (%) | 1,95% | 1,51% | 1,89% | 1,17% | 0,86% | 1,57% | 1,37% | 1,94% |
Podľa hore uvedených údajov spĺňa obsahová rovnorodosť tabliet celkom požiadavky liekopisov. V priebehu procesu tabletovania nebola pozorovaná segregácia.
Príklad 7
Príprava tabliet potiahnutých tenkou vrstvou obsahujúcich 20 mg a 10 mg aktívnej zložky
Suspenzie na nanášanie tenkej vrstvy pre 100 000 kusov tabliet obsahujúcich 20 mg aktívnej zložky a pre 200 000 kusov tabliet obsahujúcich 10 mg aktívnej zložky boli pripravené nasledujúcim spôsobom:
2,8 kg purifíkovanej vody sa navážilo do nerezovej kovovej banky a za intenzívneho miešania sa pridalo 262,8 g hydroxypropyl-metylcelulózy (HPMC) s viskozitou 5-6 cP. Zmes sa miešala dovtedy, kým nedošlo k úplnému rozpusteniu. Potom sa 150 g purifíkovanej vody navážilo do nerezovej kovovej banky a k nej sa za intenzívneho miešania pridalo 63,6 g Macrogol 6000. Zmes sa miešala dovtedy, kým nedošlo k úplnému rozpusteniu.
Do asi 1 litra roztoku HPMC sa za miešania pridalo 105,6 g oxidu titaničitého. Suspenzia sa nechala prejsť koloidným mlecím strojom typu Fryma, ktorý sa potom premyl 0,4 kg purifíkovanej vody. Suspenzia bola pasírovaná cez mlecí stroj a ku zvyšnému roztoku HPMC bol pridávaný Macrogol 6000. Zmes bola miešaná počas 1 hodiny miešadlom IKA pri strednej rýchlosti otáčok za minútu a nakoniec bola filtrovaná cez sito s veľkosťou ôk 0,36 mm do vytarovanej banky odolnej proti kyslému prostrediu. Počas procesu nanášania vrstvy bola suspenzia kontinuálne miešaná. Potiahnutie tabliet tenkou vrstvou sa uskutočnilo v prístroji Driacoater 500/600 Vario. Tablety boli pridané do stroja a vopred zahrievané, kým teplota vzduchu na výstupe nedosiahla 42 °C (približne 10 minút). Akonáhle bolo dokončené predzahrievanie, začala sa suspenzia na nanášanie vrstvy sprejovať. Parametre zavádzania a sušenia boli nastavené tak, aby teplota vzduchu na výstupe zostávala v rozmedzí od 38 do 45 °C.
A.) Tablety obsahujúce 10 mg aktívnej zložky
Počas sprejovania bola každých 10 minút s presnosťou na mg stanovená celková hmotnosť 50 kusov tabliet. V sprejovaní sa pokračovalo dovtedy, kým sa nedosiahol prírastok hmotnosti 90 mg/50 kusov tabliet. Potom bolo sprejovanie ukončené a tablety pokryté filmom boli sušené ďalších 5 minút vzduchom s teplotou °C za diskontinuálnej rotácie.
B.) Tablety obsahujúce 20 mg aktívnej zložky
Počas sprejovania bola každých 10 minút s presnosťou na mg stanovená celková hmotnosť 50 kusov tabliet. V sprejovaní sa pokračovalo dovtedy, kým sa nedosiahol prírastok hmotnosti 180 mg/50 kusov tabliet. Potom sa sprejovanie ukončilo a tablety pokryté tenkou vrstvou boli sušené ďalších 5 minút vzduchom s teplotou 30 °C za diskontinuálnej rotácie.
Claims (16)
1. Tablety pripravené priamym lisovaním obsahujúce ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu, t.j. hydrobromid l-[3-(dlmetylamino)-propyI]-l-(4-fiuórfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu, vyznačujúce sa tým, že zahŕňajú hydrobromid citalopramu so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 5 až 40 pm v zmesi s mikrokryštalickou celulózou so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 90 až 250 pm a ďalšími excipientmi štandardne používanými na prípravu tabliet.
2. Tablety obsahujúce ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zahŕňajú 5 až 50 hmotn. % hydrobromidu citalopramu so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 5 až 40 pm, 5 až 85 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 90 až 250 pm, ako excipient 5 až 85 hmotn. % sacharidu vhodného na priame lisovanie, 0,3 až 3,0 hmotn. % stearátu horečnatého a prípadne 0,1 až 2,0 hmotn. % koloidného alebo prípadne mikromletého oxidu kremičitého.
3. Tablety obsahujúce ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zahŕňajú 10 až 30 hmotn. % hydrobromidu citalopramu so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 5 až 40 pm, 50 až 80 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 90 až 250 pm, ako excipient výhodne 5 až 20 hmotn. % sacharidu vhodného na priame lisovanie, 0,5 až 2,5 hmotn. % stearátu horečnatého a prípadne 0,5 až 1,5 hmotn. % koloidného alebo prípadne mikromletého oxidu kremičitého.
4. Tablety obsahujúce ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu podľa nároku 3, vyznačujúce sa tým. že zahŕňajú, okrem aktívnej zložky, 70 až 80 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 90 až 250 pm, ako excipient 5 až 10 hmotn. % sacharidu vhodného na priame lisovanie,
1,0 až 2,0 hmotn. % stearátu horečnatého a prípadne 0,5 až 1,0 hmotn. % koloidného alebo prípadne mikromletého oxidu kremičitého.
5. Tablety obsahujúce ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že na povrchu jadra tabliet je krycia vrstva pripravená z látok a podľa metód štandardne používaných v farmaceutickom priemysle.
6. Tablety obsahujúce ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že hydrobromid citalopramu má strednú veľkosť častíc v rozmedzí 5 až 20 pm.
7. Tablety obsahujúce ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že mikrokryštalická celulóza má strednú veľkosť častíc v rozmedzí 150 až 250 pm.
8. Tablety obsahujúce ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že sacharidom vhodným na priame lisovanie je laktóza sušená sprejovaním.
9. Spôsob prípravy tabliet obsahujúcich ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zmiešanie hydrobromidu citalopramu v pevnej forme so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 5 až 40 pm, mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 90 až 250 pm a jedného alebo viacerých ďalších excipientov štandardne používaných pri výrobe tabliet, a lisovanie tohto homogenizátu do tabliet obsahujúcich hydrobromid citalopramu v množstve zodpovedajúcom 10 až 40 mg bázy citalopramu.
10. Spôsob prípravy tabliet obsahujúcich ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zmiešanie 5 až 50 hmotn. % hydrobromidu citalopramu v pevnej forme so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 5 až 40 pm, 5 až 85 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 90 až 250 pm, 5 až 85 hmotn. % sacharidu vhodného na priame lisovanie, 0,3 až 3,0 hmotn. % stearátu horečnatého a prípadne 0,1 až 2,0 hmotn. % koloidného alebo mikromletého oxidu kremičitého, a lisovanie tohto homogenizátu do tabliet obsahujúcich hydrobromid citalopramu v množstve zodpovedajúcom 10 až 40 mg bázy citalopramu.
11. Spôsob prípravy tabliet obsahujúcich ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zmiešanie 10 až 30 hmotn. % hydrobromidu citalopramu v pevnej forme so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 5 až 40 pm, 50 až 80 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 90 až 250 pm, 5 až 20 hmotn. % sacharidu vhodného na priame lisoA'anie, 0,5 až 2,5 hmotn. % stearátu horečnatého a prípadne 0,5 až 1,5 hmotn. % koloidného alebo mikromletého oxidu kremičitého, a lisovanie tohto homogenizátu do tabliet obsahujúcich hydrobromid citalopramu v množstve zodpovedajúcom 10 až 40 mg bázy citalopramu.
12. Spôsob prípravy tabliet obsahujúcich ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zmiešanie 10 až 30 hmotn. % hydrobromidu citalopramu v pevnej forme so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 5 až 40 pm, 70 až 80 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 90 až 250 pm, 5 až 10 hmotn. % sacharidu vhodného na priame lisovanie, 1,0 až 2,0 hmotn. % stearátu horečnatého a prípadne 0,5 až 1,0 hmotn. % koloidného alebo mikromletého oxidu kremičitého, a lisovanie tohto homogenizátu do tabliet obsahujúcich hydrobromid citalopramu v množstve zodpovedajúcom 10 až 40 mg bázy citalopramu.
13. Spôsob prípravy tabliet obsahujúcich ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nanesenie jednej alebo viacerých vrstiev, pripravených z látok a podľa metód štandardne používaných vo farmaceutickom priemysle, na jadro tablety.
14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 až 13 na prípravu tabliet obsahujúcich ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie hydrobromidu citalopramu so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 5 až 20 pm.
15. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 až 13 na prípravu tabliet obsahujúcich ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 150 až 250 pm.
16. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 až 13 na prípravu tabliet obsahujúcich ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie laktózy sušenej sprejovaním ako sacharidu pripraveného na priame lisovanie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0303790A HU227491B1 (en) | 2003-11-25 | 2003-11-25 | Tablet containing citalopram hydrogen bromide |
| PCT/HU2004/000110 WO2005051374A1 (en) | 2003-11-25 | 2004-11-24 | Tablets of citalopram hydrobromide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK50532006A3 true SK50532006A3 (sk) | 2006-09-07 |
Family
ID=89981808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5053-2006A SK50532006A3 (sk) | 2003-11-25 | 2004-11-24 | Tablety hydrobromidu citalopramu |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1694321A1 (sk) |
| BG (1) | BG109587A (sk) |
| CZ (1) | CZ2006376A3 (sk) |
| EA (1) | EA010290B1 (sk) |
| HU (1) | HU227491B1 (sk) |
| PL (1) | PL379864A1 (sk) |
| SK (1) | SK50532006A3 (sk) |
| UA (1) | UA83094C2 (sk) |
| WO (1) | WO2005051374A1 (sk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI347942B (en) * | 2005-06-22 | 2011-09-01 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6607751B1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-08-19 | Intellipharamaceutics Corp. | Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum |
| CA2353693C (en) * | 2000-08-10 | 2003-07-22 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutical composition containing citalopram |
| AU2001100195B4 (en) * | 2001-01-05 | 2001-12-20 | H Lundbeck As | Pharmaceutical composition containing citalopram. |
-
2003
- 2003-11-25 HU HU0303790A patent/HU227491B1/hu unknown
-
2004
- 2004-11-24 SK SK5053-2006A patent/SK50532006A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2004-11-24 EA EA200600932A patent/EA010290B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-11-24 PL PL379864A patent/PL379864A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-11-24 CZ CZ20060376A patent/CZ2006376A3/cs unknown
- 2004-11-24 WO PCT/HU2004/000110 patent/WO2005051374A1/en active Application Filing
- 2004-11-24 UA UAA200607053A patent/UA83094C2/ru unknown
- 2004-11-24 EP EP04798748A patent/EP1694321A1/en not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-06-23 BG BG109587A patent/BG109587A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0303790A2 (hu) | 2005-08-29 |
| HUP0303790A3 (en) | 2005-09-28 |
| EA010290B1 (ru) | 2008-08-29 |
| EP1694321A1 (en) | 2006-08-30 |
| HU0303790D0 (en) | 2004-03-01 |
| CZ2006376A3 (cs) | 2006-10-11 |
| UA83094C2 (en) | 2008-06-10 |
| PL379864A1 (pl) | 2006-11-27 |
| BG109587A (bg) | 2006-12-29 |
| EA200600932A1 (ru) | 2006-10-27 |
| WO2005051374A1 (en) | 2005-06-09 |
| HU227491B1 (en) | 2011-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2331074B1 (en) | Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them | |
| PL206595B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny w postaci mikrosfer, sposób wytwarzania tego preparatu oraz farmaceutyczna postać dawkowania zawierająca ten preparat | |
| KR20090016611A (ko) | 메만틴의 약학 조성물 | |
| SK109899A3 (en) | The compositions containing oxacarbazepine, oxacarbazepine film-coated tablets and process for the production of sid formulations | |
| EP2739272A1 (en) | Process for preparing pharmaceutical compositions comprising fingolimod | |
| EP3749286A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising metamizole, drotaverine, and caffeine | |
| EP2050436A1 (en) | Pharmaceutical composition containing dutasteride | |
| WO2012136839A1 (en) | Dry formulation and pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof | |
| JP5575114B2 (ja) | シュウ酸エスシタロプラムを含む粒状物 | |
| JPS6339811A (ja) | 多顆粒型持続性錠剤 | |
| EP1728513A2 (en) | Stable desloratadine compositions | |
| SK50532006A3 (sk) | Tablety hydrobromidu citalopramu | |
| US20120288712A1 (en) | Escitalopram and solid pharmaceutical composition comprising the same | |
| US20160271126A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP3511001B1 (en) | Pirfenidone-containing tablet and capsule formulation | |
| US20050008703A1 (en) | Medical formulation containing a muscarinic agonist | |
| AU2019308862B2 (en) | Solid pharmaceutical cytisine composition | |
| KR20060015746A (ko) | 더람시클란-푸마레이트 정제 | |
| SK9912003A3 (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram | |
| KR20200077712A (ko) | 목시플록사신 고형 제제 및 이의 제조방법 | |
| EP1686965A2 (de) | Feste pharmazeutische zubereitungsform | |
| SK17792002A3 (sk) | Liečivý prípravok obsahujúci fexofenadín hydrochlorid a spôsob jeho prípravy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |