SK50532006A3

SK50532006A3 - Tablets of citalopram hydrobromide

Info

Publication number: SK50532006A3
Application number: SK5053-2006A
Authority: SK
Inventors: P�L Fekete; Szilvia Feikus; Sz�Ll Zsuzsa Szl�Vyn�
Original assignee: Egis Gy�Gyszergy�R Rt.
Priority date: 2003-11-25
Filing date: 2004-11-24
Publication date: 2006-09-07
Also published as: EA200600932A1; CZ2006376A3; BG109587A; HU0303790D0; HU227491B1; HUP0303790A2; EA010290B1; PL379864A1; UA83094C2; WO2005051374A1; EP1694321A1; HUP0303790A3

Abstract

The invention relates to tablets and film-coated tablets containing as active ingredient citalopram hydrobromide having a median particle size of less than 40 µm in admixture with microcrystalline cellulose having a median particle size in the range of 90-250 µm and other excipients conventionally applied for the preparation of tablets. The invention also provides a process for the preparation thereof.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Predložený vynález sa týka tabliet obsahujúcich ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu a spôsobu ich prípravy.The present invention relates to tablets containing citalopram hydrobromide as an active ingredient and a process for their preparation.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Citalopram, hydrobromid l-[3-(dimetylamino)-propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu, je známe antidepresívum, ktoré má nasledujúcu štruktúru:Citalopram, 1- [3- (dimethylamino) -propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofuran-carbonitrile hydrobromide, is a known antidepressant having the following structure:

Látka je biely alebo takmer biely jemný kryštalický prášok obvykle so strednou veľkosťou častíc menšou než 20 pm. Pokiaľ je hydrobromid citalopramu používaný ako farmaceutický prípravok, je formulovaný do potiahnutých tabliet, čo sú tablety potiahnuté tenkou vrstvou. Je známe, že okrem aktívnej zložky obsahujú tablety tiež excipienty (plnivá, spojivá, dezintegračné, klzné a mazacie prostriedky). Kvôli udržaniu hmotnostnej a obsahovej rovnorodosti tabliet pri nízkych hodnotách môžu byť na súčasných tabletovacích prístrojoch tabletované iba zmesi aktívnej zložky a excipienty s dobrou tekutosťou, a ktoré nie sú náchylné na segregáciu. To je dôvod, prečo pred tabletovaním musia byť aktívne zložky a pomocné látky prevedené na agregáty granúl, ktoré sú vhodné na tabletovanie počas rôznych operácií. Detailný opis týchto operácií je uvedený v príslušných technických knihách, napr. Rácz 1. Selmeczi B.: Gyógyszer-technológia 3., Selmeczi B.: Gyógyszer-formatan, Medicína, Budapest, 2001.The substance is a white or almost white fine crystalline powder usually having a mean particle size of less than 20 µm. When used as a pharmaceutical preparation, citalopram hydrobromide is formulated into a film-coated tablet, which is a film-coated tablet. It is known that in addition to the active ingredient, the tablets also contain excipients (fillers, binders, disintegrants, glidants and lubricants). In order to maintain the weight and content uniformity of the tablets at low values, only active ingredient mixtures and excipients with good flowability and which are not susceptible to segregation can be tableted on current tabletting machines. That is why, prior to tabletting, the active ingredients and excipients must be converted into granular aggregates that are suitable for tabletting during various operations. A detailed description of these operations is given in the relevant technical books, eg. Rácz 1. Selmeczi B .: Gyogyszer-technology 3., Selmeczi B .: Gyogyszer-formatan, Medicine, Budapest, 2001.

V podstate môžu byť prípravné operácie na báze nasledujúcich troch princípov:Essentially, preparatory operations can be based on the following three principles:

Proces miešania práškuPowder mixing process

Proces suchej granulácieDry granulation process

Proces vlhkej granulácieWet granulation process

Pri procese miešania prášku je aktívna zložka homogenizovaná s ľahko tabletovateľnými excipientmi. To je dôvod, prečo je tento proces tiež označovaný ako priame tabletovanie (lisovanie). Nevýhoda tejto metódy spočíva v tom, že môže byť aplikovaná iba na malú časť aktívnych zložiek, tzn. iba v prípadoch, keď sú aktívne zložky ľahko tabletovateľné alebo dobre tekuté alebo sú používané v nízkych dávkach.In the powder mixing process, the active ingredient is homogenized with readily tabletable excipients. That is why this process is also referred to as direct tabletting (compression). The disadvantage of this method is that it can only be applied to a small part of the active ingredients, i.e., the active ingredient. only when the active ingredients are readily tabletable or well flowable or are used in low doses.

V prípade procesu suchej granulácie je aktívna zložka homogenizovaná s ľahko tabletovateľnými excipientmi a potom lisovaná (stlačená, briketovaná alebo predtabletovaná), lisovaná látka je mletá, preosievaná, miešaná s ďalšími excipientmi a tabletovaná.In the case of a dry granulation process, the active ingredient is homogenized with readily tabletable excipients and then compressed (compressed, briquetted or pre-tableted), the compressed substance being milled, sieved, blended with other excipients and tableted.

V prípade procesu vlhkej granulácie je aktívna zložka alebo prípadne zmes aktívnej zložky a tabletovacích excipientov zvlhčená roztokom tzv. granulačného prostriedku alebo iba rozpúšťadlom. Týmto spôsobom je vytvorené väčšie množstvo granúl, ktoré sú potom sušené, preosievané, miešané s ďalšími excipientmi a lisované do tabliet.In the case of a wet granulation process, the active ingredient or, optionally, a mixture of the active ingredient and tablet excipients is moistened with a so-called solution. granulating agent or solvent only. In this way, a plurality of granules are formed, which are then dried, sieved, mixed with other excipients and compressed into tablets.

V súčasnosti je najrozšírenejšou technikou pre predtabletovacie operácie vlhká granulácia. Dôvody tohto faktu sú nasledujúce, aj keď ide o najkomplikovanejšiu a najdrahšiu metódu z troch menovaných, je to najbezpečnejšia metóda zaručujúca vhodnú kvalitu tabliet. Na druhej strane je priame lisovanie najjednoduchšie a najlacnejšie, ale v určitých prípadoch je veľmi ťažké, niekedy až nemožné, vybrať vhodné excipienty. Avšak práve preto, že je táto metóda najjednoduchšia a najlacnejšia, existuje vo farmaceutickom priemysle silná požiadavka nahradiť granulačné techniky technikami priameho lisovania. Technika suchej granulácie sa nachádza medzi priamym lisovaním a vlhkou granuláciou, pokiaľ ide jej o náročnosť a nákladovosť.At present, the most widespread technique for pre-tabletting operations is wet granulation. The reasons for this are as follows, although it is the most complicated and expensive method out of the three mentioned, it is the safest method to guarantee appropriate tablet quality. On the other hand, direct compression is the easiest and cheapest, but in certain cases it is very difficult, sometimes even impossible, to select suitable excipients. However, precisely because this method is the simplest and cheapest, there is a strong demand in the pharmaceutical industry to replace granulation techniques with direct compression techniques. The dry granulation technique is between direct compression and wet granulation in terms of difficulty and cost.

Podľa literatúry sú na trhu tablety obsahujúce ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu pokryté tenkou vrstvou vyrábané technikou vlhkej granulácie z granulátov pripravených fluidizačným sušením (IT 99MI1781, WO 01/80619, WO 02/053133).According to the literature, tablets containing citalopram hydrobromide as an active ingredient coated with a thin layer are produced by the wet granulation technique from fluidized-drying granules (IT 99MI1781, WO 01/80619, WO 02/053133).

Dôvodom tohto faktu je, že hydrobromíd citalopramu pripravovaný štandardnými metódami je kryštalický prášok s jemnou štruktúrou so strednou veľkosťou častíc menšou než 20 pm, merané laserovou granulometriou.The reason for this is that citalopram hydrobromide prepared by standard methods is a fine-crystalline crystalline powder with a mean particle size of less than 20 µm, as measured by laser granulometry.

Podľa doterajšieho stavu techniky sa môžu pri tabletovaní priamym lisovaním hydrobromidu citalopramu s takouto malou veľkosťou častíc objaviť dva problémy. Prvý problém spočíva v tom, že vďaka malej veľkosti častíc aktívnej zložky je tekutosť homogenizátu obsahujúceho hydrobromíd citalopramu v zmesi s tabletačnými excipientmi zlá, a teda hmotnostná rovnorodosť nespĺňa požiadavky liekopisov. Druhý problém spočíva v tom, že ak sa na zlepšenie príslušnej tekutosti použijú excipienty s trochu väčšou veľkosťou častíc, môže prášková zmes počas lisovania do tabliet segregovať, čo vedie k vysokej fluktuácii obsahu aktívnej zložky.According to the prior art, two problems may arise in tabletting by direct compression of citalopram hydrobromide with such a small particle size. A first problem is that, due to the small particle size of the active ingredient, the flowability of the citalopram hydrobromide-containing homogenate in admixture with tablet excipients is poor, and hence mass uniformity does not meet the requirements of pharmacopoeias. A second problem is that if excipients with a slightly larger particle size are used to improve the respective flowability, the powder mixture can segregate during compression into tablets, resulting in high fluctuations in the active ingredient content.

V zásade sú normy týkajúce sa kvality tabliet upravované liekopismi. Uvedené normy nie sú veľmi jednotné, avšak hlavne európske a americké liekopisy (Ph. Eur., resp. USP) musia byť rešpektované vo farmaceutickom priemysle, ktorý je stále viac medzinárodnej ší.In principle, the quality standards of tablets are regulated by pharmacopoeias. These standards are not very uniform, but mainly European and US pharmacopoeias (Ph. Eur. Or USP) must be respected in the pharmaceutical industry, which is increasingly international.

Čo sa týka obsahovej rovnorodosti tabliet, sú normy týkajúce sa kritických parametrov nasledujúce:As regards the content uniformity of tablets, the standards for critical parameters are as follows:

Parameter parameter Ph. Eur. norma¹ Ph. Eur. standard ¹ USP norma² USP standard ² Hmotnostná rovnorodosť tabliet (merané na 20 tabletách) pod 80 mg Medzi 80-250 mg Viac než 250 mg Weight uniformity of tablets (measured on 20 tablets) below 80 mg Between 80-250 mg More than 250 mg Priemerne +/10% Priemerne +/7,5% Priemerne +/- 5% Average + / 10% Average + / 7.5% Average +/- 5% Žiadna no Obsahová rovnorodosť tabliet (merané na 10 tabletách) Content uniformity of tablets (measured on 10 tablets) Priemerne +/15% Average + / 15% Nominálna hodnota +/- 15% RSD : max. 6% Nominal value +/- 15% RSD: max. 6%

RSD: relatívna smerodajná odchýlkaRSD: relative standard deviation

l./ Európsky liekopis, vyd. 4, 2002, str. 199-200. Európska rada, Štrasburg,/ European Pharmacopoeia, ed. 4, 2002, p. 199-200. The European Council, Strasbourg,

2./ Liekopis USA, vyd. 26, 2003, str. 2227; United States Pharmacopeial Convetion,2. / Pharmacopoeia USA, ed. 26, 2003, p. 2227; United States Pharmacopeial Convetion,

Inc, RockvilleInc., Rockville

Vzhľadom na všeobecný trend vo výrobe tabliet bola v prípade hydrobromidu citalopramu tiež skúšaná metóda priameho lisovania. Podľa medzinárodnej prihlášky vynálezu č. W001/80619 môže byť pevná farmaceutická dávkovacia forma obsahujúca hydrobromid citalopramu pripravená lisovaním, pokiaľ stredná veľkosť častíc hydrobromidu citalopramu je aspoň 40 pm, výhodne v rozmedzí od 40 - 200 pm, ešte výhodnejšie v rozmedzí od 45 - 150 pm a najvýhodnejšie v rozmedzí od 50 - 100 pm. Keďže hydrobromid citalopramu s takouto veľkosťou častíc nie je možné pripraviť štandardnými metódami, poskytuje taktiež uvedená prihláška vynálezu spôsob prípravy hydrobromidu citalopramu s väčšou veľkosťou častíc, ktorá je potrebná na priame lisovanie. Je ľahké si uvedomiť, že tento postup nepredstavuje skutočné riešenie, pretože v praxi je zníženie nákladov dosiahnuté použitím metódy priameho lisovania premrhané niekoľkokrát rekryštalizáciou aktívnej zložky.In view of the general trend in tablet manufacture, the direct compression method has also been tested for citalopram hydrobromide. According to the international application no. WO01 / 80619 can be a solid pharmaceutical dosage form comprising citalopram hydrobromide prepared by compression if the mean particle size of citalopram hydrobromide is at least 40 µm, preferably in the range of 40-200 µm, even more preferably in the range of 45-150 µm, and most preferably in the range of 50 µm. - 100 pm. Since citalopram hydrobromide with such a particle size cannot be prepared by standard methods, the present invention also provides a process for preparing a larger particle size citalopram hydrobromide required for direct compression. It is easy to realize that this process is not a real solution, since in practice the cost reduction achieved by using the direct compression method is wasted several times by recrystallizing the active ingredient.

Kvôli vyriešeniu hore uvedeného problému uvádzajú tí istí vynálezcovia ďalšiu metódu vo WO 01/80619 týkajúcu sa zväčšenia veľkosti častíc hydrobromidu citalopramu, ktorá spočíva v použití procesu suchej granulácie. Podľa tejto metódy je samotný hydrobromid citalopramu alebo v zmesi s jedným alebo viacerými excipientmi zhutňovaný valcovaním na granuly so strednou veľkosťou častíc aspoň 40 pm, výhodne v rozmedzí od 40 - 250 pm, výhodnejšie v rozmedzí do 45 - 200 pm a najvýhodnejšie 50 - 180 pm. V metóde granulácie používanej podľa uvedenej opisnej časti patentu je používaný hydrobromid citalopramu so strednou veľkosťou častíc menšou než 20 pm, výhodne menšou než 15 pm. Takto pripravený granulát hydrobromidu citalopramu je potom homogenizovaný s ďalšími excipientmi a lisovaný do tabliet.In order to solve the above problem, the same inventors disclose another method in WO 01/80619 for increasing the particle size of citalopram hydrobromide by using a dry granulation process. According to this method, citalopram hydrobromide alone or in admixture with one or more excipients is compacted by rolling to granules with an average particle size of at least 40 µm, preferably in the range of 40-250 µm, more preferably in the range of 45-200 µm, and most preferably 50-180 µm. . In the granulation method used according to said descriptive part of the patent, citalopram hydrobromide with a mean particle size of less than 20 µm, preferably less than 15 µm, is used. The granulate of citalopram hydrobromide thus prepared is then homogenized with other excipients and compressed into tablets.

Teda podľa doterajšieho stavu techniky nemôže byť hydrobromid citalopramu so strednou veľkosťou častíc menšou než 40 pm lisovaný technikou priameho lisovania do tabliet tak, aby spĺňal požiadavky liekopisov.Thus, prior art citalopram hydrobromide having a mean particle size of less than 40 µm cannot be compressed by direct compression into tablets to meet the requirements of pharmacopoeias.

Zámerom predloženého vynálezu bolo vypracovať metódu priameho lisovania umožňujúcu prípravu tabliet z častíc hydrobromidu citalopramu so strednou veľkosťou častíc menšou než 40 pm, pričom tieto tablety budú spĺňať požiadavky liekopisov.It is an object of the present invention to provide a direct compression method allowing the preparation of tablets from particles of citalopram hydrobromide with a mean particle size of less than 40 µm, which tablets will meet the requirements of pharmacopoeias.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Vynález je založený na zistení, že použitím vhodne vybraných excipientov pre metódu priameho lisovania je tiež možné pripraviť tablety v kvalite, ktorá spĺňa prísne požiadavky liekopisu na hydrobromid citalopramu so strednou veľkosťou častíc menšou než 40 pm alebo ešte menšou než 20 pm. Ďalej sa taktiež zistilo, že vďaka stabilite a ďalším výhodným parametrom tabliet poskytovaných podľa vynálezu môžu byť používané ako jadrá tabliet, t.j. že sú vhodné na pokrytie látkami podľa metód, ktoré sú štandardne aplikované vo farmaceutickom priemysle. Týmto spôsobom pokryté tablety môžu byť výhodne používané pri terapii.The invention is based on the discovery that by using suitably selected excipients for the direct compression method, it is also possible to prepare tablets in quality meeting the strict pharmacopoeia requirements for citalopram hydrobromide with a mean particle size of less than 40 µm or even less than 20 µm. Furthermore, it has also been found that due to the stability and other advantageous parameters of the tablets provided by the invention, they can be used as tablet cores, i. They are suitable for coating with substances according to methods which are normally applied in the pharmaceutical industry. Tablets coated in this manner can be advantageously used in therapy.

Prekvapivo sa zistilo, že aj keď hydrobromid citalopramu má zlé tokové vlastnosti vďaka malej veľkosti častíc, je možné vhodnou voľbou excipientov pripraviť kompozíciu s dobrými tokovými vlastnosťami. Kompozícia pripravená podľa predloženého vynálezu sa za podmienok výrobného procesu nesegreguje aj v prípade, keď existuje značný rozdiel medzi veľkosťou častíc aktívnej zložky a excipientov. Teda je možné vyrobiť tablety citalopramu metódou priameho lisovania, ktoré spĺňajú požiadavky liekopisov na stabilitu, hmotnostnú a obsahovú rovnorodosť, čas dezintegrácie tablety a rozpúšťania takto pripravených tabliet.It has surprisingly been found that although citalopram hydrobromide has poor flow properties due to the small particle size, a composition with good flow properties can be prepared by suitable selection of excipients. The composition prepared according to the present invention does not segregate under the conditions of the manufacturing process even if there is a significant difference between the particle size of the active ingredient and the excipients. Thus, it is possible to produce citalopram tablets by a direct compression method that meets the requirements of pharmacopoeias for stability, weight and content uniformity, tablet disintegration time, and dissolution of the tablets thus prepared.

Vie sa, že zmesi látok so značne rozdielnymi veľkosťami častíc počas spracovania a výroby segregujú, t.j. že sa separujú podľa veľkosti častíc. Oddeľovanie znemožňuje homogénnu distribúciu aktívnej zložky v jednotlivých tabletách, čo je nevyhnutná požiadavka pre výrobu tabliet.It is known that mixtures of substances with significantly different particle sizes segregate during processing and production, i. they are separated by particle size. Separation makes it impossible to homogeneously distribute the active ingredient in individual tablets, which is an essential requirement for the manufacture of tablets.

Detailný opis vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

V rámci jedného uskutočnenia poskytuje predložený vynález tablety pripravené priamym lisovaním, ktoré obsahujú ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu, t.j. hydrobromid l-[3-(dimetylamino)-propyI]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu, zahŕňajúce hydrobromid citalopramu so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 5 - 40 pm v zmesi s mikrokryštalickou celulózou so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 90 -250 pm a ďalšími excipientmi štandardne používanými na prípravu tabliet.In one embodiment, the present invention provides tablets prepared by direct compression comprising citalopram hydrobromide as an active ingredient, i. 1- [3- (dimethylamino) -propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofuran-carbonitrile hydrobromide, comprising citalopram hydrobromide having a mean particle size in the range of 5-40 µm in admixture with microcrystalline cellulose with a mean particle size in the range of 90-250 µm; and other excipients commonly used for tablet preparation.

Konkrétne sú predloženým vynálezom poskytované tablety obsahujúce ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu obsahujúci 5-50 hmotn. %, výhodne 10-30 hmotn. %, hydrobromidu citalopramu so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 5 - 40 pm, prípadne v rozmedzí 5 - 20 pm, 5 - 85 hmotn. %, výhodne 50 - 80 hmotn. %, výhodnejšie 70 - 80 hmotn. %, mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 90 - 250 pm, výhodne 150 - 250 pm, ako excipient 5 - 85 hmotn. %, výhodne 5-20 hmotn. %, výhodnejšie 5 - 10 hmotn. % sacharidu vhodného na priame lisovanie, 0,3 - 3,0 hmotn.%, výhodne 0,5 - 2,5 hmotn. %, výhodnejšie 1,0 - 2,0 hmotn. %, stearátu horečnatého a prípadne 0,1 - 2,0 hmotn. %, výhodne 0,5 - 1,5 hmotn. %, výhodnejšie 0,5 - 1,0 hmotn. %, koloidného alebo prípadne mikromletého oxidu kremičitého .In particular, the present invention provides tablets containing as active ingredient citalopram hydrobromide containing 5-50 wt. %, preferably 10-30 wt. %, citalopram hydrobromide having a mean particle size in the range of 5 - 40 µm, optionally in the range of 5 - 20 µm, 5 - 85 wt. %, preferably 50-80 wt. %, more preferably 70-80 wt. % of microcrystalline cellulose with an average particle size in the range of 90 - 250 µm, preferably 150 - 250 µm, as an excipient of 5 - 85 wt. %, preferably 5-20 wt. %, more preferably 5-10 wt. % of a carbohydrate suitable for direct compression, 0.3 - 3.0 wt.%, preferably 0.5 - 2.5 wt. %, more preferably 1.0 - 2.0 wt. % magnesium stearate and optionally 0.1-2.0 wt. %, preferably 0.5 - 1.5 wt. %, more preferably 0.5 - 1.0 wt. %, colloidal or optionally micronised silica.

V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález tablety obsahujúce ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu, ktoré zahŕňajú 5-50 hmotn. %, výhodne 10-30 hmotn. %, hydrobromidu citalopramu so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 5-40 pm, prípadne v rozmedzí 5-20 pm, 5-85 hmotn. %, výhodne 50 - 80 hmotn. %, výhodnejšie 70 - 80 hmotn.%, mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 90 - 250 pm, výhodne 150 - 250 pm, ako excipient 5 - 85 hmotn. %, výhodne 5 - 20 hmotn. %, výhodnejšie 5-10 hmotn. % sacharidu vhodného na priame lisovanie, 0,3 - 3,0 hmotn. %, výhodne 0,5 - 2,5 hmotn. %, výhodnejšie 1,0 2,0 hmotn. %, stearátu horečnatého a prípadne 0,1 - 2,0 hmotn. %, výhodne 0,5 - 1,5 hmotn. %, výhodnejšie 0,5 - 1,0 hmotn. %, koloidného alebo mikromletého oxidu kremičitého a na povrchu jadra tabliet kryciu vrstvu pripravenú z látok a podľa metód všeobecne používaných vo farmaceutickom priemysle.In another embodiment, the present invention provides tablets containing citalopram hydrobromide as an active ingredient, comprising 5-50 wt. %, preferably 10-30 wt. %, citalopram hydrobromide having a mean particle size in the range of 5-40 µm, optionally in the range of 5-20 µm, 5-85 wt. %, preferably 50-80 wt. %, more preferably 70-80 wt.%, of microcrystalline cellulose with an average particle size in the range of 90-250 µm, preferably 150-250 µm, as an excipient of 5-85 wt. %, preferably 5-20 wt. %, more preferably 5-10 wt. % carbohydrate suitable for direct compression, 0.3-3.0 wt. %, preferably 0.5-2.5 wt. %, more preferably 1.0 2.0 wt. % magnesium stearate and optionally 0.1-2.0 wt. %, preferably 0.5 - 1.5 wt. %, more preferably 0.5 - 1.0 wt. %, colloidal or micronised silica, and on the surface of the tablet core a coating layer prepared from substances and according to methods generally used in the pharmaceutical industry.

V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález spôsob prípravy tabliet obsahujúcich ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu, ktorý zahŕňa zmiešanie pevnej formy hydrobromidu citalopramu so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 5 40 pm, mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 90 - 250 pm a jedného alebo viacerých ďalších excipientov vhodných na prípravu tabliet a lisovanie týmto spôsobom získaného homogenizátu do tabliet obsahujúcich hydrobromid citalopramu v množstve zodpovedajúcom 10-40 mg bázy citalopramu.In another embodiment, the present invention provides a process for the preparation of tablets containing citalopram hydrobromide as an active ingredient, comprising mixing a solid form of citalopram hydrobromide having a mean particle size of 5 - 40 µm, microcrystalline cellulose having a mean particle size of 90 - 250 µm and one or more additional. excipients suitable for the preparation of tablets and compressing the homogenate thus obtained into tablets containing citalopram hydrobromide in an amount corresponding to 10-40 mg of citalopram base.

Konkrétnejšie vynález poskytuje spôsob prípravy tabliet obsahujúcich hydrobromid citalopramu, ktorý zahŕňa zmiešanie 5-50 hmotn. %, výhodne 10-30 hmotn. %, hydrobromidu citalopramu v pevnej forme so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 5 - 40 pm, prípadne 5 - 20 pm, 5 - 85 hmotn. %, výhodne 50 - 80 hmotn. %, ešte výhodnejšie 70 - 80 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 90 - 250 pm, 5-85 hmotn. %, výhodne 5 - 20 hmotn. %, výhodnejšie 5-10 hmotn. % sacharidu vhodného na priame lisovanie, 0,3 - 3,0 hmotn. %, výhodne 0,5 - 2,5 hmotn. %, výhodnejšie 1,0 - 2,0 hmotn. %, stearátu horečnatého a prípadne 0,1 - 2,0 hmotn. %, výhodne 0,5 - 1,5 hmotn. %, výhodnejšie 0,5 - 1,0 hmotn. %, koloidného alebo mikromletého oxidu kremičitého, a lisovanie takto pripraveného homogenizátu do tabliet obsahujúcich hydrobromid citalopramu v množstve zodpovedajúcom 10-40 mg bázy citalopramu, a nanesenie na jadro tablety jednej alebo viacerých vrstiev obsahujúcich látky, ktoré sú bežne používané na tento účel vo farmaceutickom priemysle podľa známych metód.More particularly, the invention provides a process for the preparation of tablets containing citalopram hydrobromide, which comprises mixing 5-50 wt. %, preferably 10-30 wt. % of citalopram hydrobromide in solid form with a mean particle size in the range of 5-40 µm and 5-20 µm, respectively, 5-85 wt. %, preferably 50-80 wt. %, even more preferably 70-80 wt. % microcrystalline cellulose with an average particle size in the range of 90-250 µm, 5-85 wt. %, preferably 5-20 wt. %, more preferably 5-10 wt. % carbohydrate suitable for direct compression, 0.3-3.0 wt. %, preferably 0.5-2.5 wt. %, more preferably 1.0 - 2.0 wt. % magnesium stearate and optionally 0.1-2.0 wt. %, preferably 0.5 - 1.5 wt. %, more preferably 0.5 - 1.0 wt. %, colloidal or micronised silica, and compressing the thus prepared homogenate into tablets containing citalopram hydrobromide in an amount corresponding to 10-40 mg of citalopram base, and applying to the tablet core one or more layers containing substances which are commonly used for this purpose in the pharmaceutical industry according to known methods.

Termín metódy tabletovania priamym lisovaním znamená, že aktívna zložka a excipienty sú homogenizované pri izbovej teplote bez pridania tekutiny do zmesi a bez zmeny veľkosti častíc zložiek a homogenizát je lisovaný do tabliet.The term direct compression tableting method means that the active ingredient and excipients are homogenized at room temperature without adding liquid to the mixture and without changing the particle size of the ingredients and the homogenate is compressed into tablets.

Termín stredná veľkosť častíc sa vzťahuje na veľkosť častíc, ktorá rozdeľuje distribúciu frekvencie na polovicu. 50 % častíc má väčšiu veľkosť častíc a ďalších 50 % má menšiu veľkosť. Táto hodnota sa označuje ako d₅₀.The term mean particle size refers to a particle size that divides the frequency distribution by half. 50% of the particles have a larger particle size and the other 50% are smaller in size. This value is referred to as d ₅₀ .

Ako mikrokryštalická celulóza využívaná v tabletách hydrobromidu citalopramu podľa predloženého vynálezu môžu byť používané mikrokryštalické celulózy na priame lisovanie so strednou veľkosťou častíc väčšou než 90 pm. Tieto mikrokryštalické celulózy sú rozlišované podľa čísel 102, 200, 90 alebo 12, ktoré sú uvádzané spoločne s obchodným menom. Takéto látky sú napr. Avicel PH 102, Avicel 102 SCG, Avicel 200, Vivapur 102, Vivapur 200, Vivapur 12, Microcel 102, Emcocel 90 M, Emcocel 90 HD, Emcocel LP 200, atd. Medzi týmito látkami má najvýhodnejšiu tekutosť mikrokryštalická celulóza označená č. 200, ktorá má najväčšiu veľkosť častíc. Stredná veľkosť častíc mikrokryštalických celulóz označených ako 102 a 90 sa pohybuje v rozmedzí 90 - 110 pm, pri mikrokryštalickej celulóze označenej ako 12 sa pohybuje v rozmedzí 140 - 180 pm, zatiaľ čo stredná veľkosť častíc mikrokryštalickej celulózy označenej ako 200 je asi 180 μπι. Ako mikrokryštalickú celulózu je možné taktiež použiť tzv. skremenelé mikrokryštalické celulózy so strednou veľkosťou častíc väčšou než 90 pm, ktoré obsahujú 2-3 hmotn. % oxidu kremičitého. V takýchto prípadoch je nevyhnutné pridať oxid kremičitý do homogenizátu. Takéto produkty sú napr. Prosolv SM CC 90 alebo Prosolv HD 90 (obchodné mená).As microcrystalline cellulose used in the citalopram hydrobromide tablets of the present invention, microcrystalline cellulose may be used for direct compression with a mean particle size greater than 90 µm. These microcrystalline celluloses are distinguished according to heading 102, 200, 90 or 12, which are referred to together with the trade name. Such substances are e.g. AVICEL PH 102, AVICEL 102 SCG, AVICEL 200, Vivapur 102, Vivapur 200, Vivapur 12, Microcel 102, Emcocel 90M, Emcocel 90 HD, Emcocel LP 200, etc. Among these substances, microcrystalline cellulose denoted by no. 200, which has the largest particle size. The mean particle size of the microcrystalline cellulose labeled 102 and 90 is between 90-110 µm, for the microcrystalline cellulose labeled 12 it is between 140-180 µm, while the mean particle size of the microcrystalline cellulose labeled 200 is about 180 µπι. As microcrystalline cellulose, so-called " cellulose " microcrystalline cellulosic silica having an average particle size greater than 90 µm and containing 2-3 wt. % silica. In such cases, it is necessary to add silica to the homogenate. Such products are e.g. Prosolv SM CC 90 or Prosolv HD 90 (trade names).

Ako sacharid vhodný na priame lisovanie môže byť používaný ktorýkoľvek produkt na báze sacharidu vyrábaný na priame lisovanie. Tieto produkty zahŕňajú napr. laktózu, maltózu alebo sacharózu sušenú sprejovam'm alebo špeciálne kryštalizovanú. Stredná veľkosť častíc týchto produktov na báze sacharidu vyrábaných na priame lisovanie sa obvykle pohybuje v rozmedzí 100 - 200 pm.Any carbohydrate-based product produced for direct compression may be used as a carbohydrate suitable for direct compression. These products include e.g. lactose, maltose or sucrose spray dried or specially crystallized. The average particle size of these carbohydrate-based products produced for direct compression is usually in the range of 100-200 µm.

Ako stearát horečnatý môže byť používaný ktorýkoľvek stearát horečnatý, ktorý spĺňa požiadavky liekopisov. Stredná veľkosť častíc týchto produktov je obvykle menšia než 10 pm.As the magnesium stearate, any magnesium stearate that meets the requirements of the pharmacopoeias can be used. The average particle size of these products is usually less than 10 µm.

Ako koloidný alebo mikromletý oxid kremičitý môže byť používaný ktorýkoľvek koloidný alebo mikromletý oxid kremičitý, ktorý spĺňa požiadavky liekopisov. Stredná veľkosť častíc produktov na báze koloidného mikromletého oxidu kremičitého je niekoľko nm, zatiaľ čo pri produktoch na báze mikromletého oxidu kremičitého sa obvykle pohybuje v rozmedzí 4-20 pm. Produkty na báze oxidu kremičitého môžu byť tiež používané v zmesiach pripravených s mikrokryštalickou celulózou ako tzv. skremenelá mikrokryštalická celulóza.Any colloidal or micronised silica which meets the requirements of the pharmacopoeias may be used as colloidal or micronised silica. The mean particle size of the colloidal micronised silica products is several nm, while for micronised silica products it is typically in the range of 4-20 µm. The silica-based products can also be used in mixtures prepared with microcrystalline cellulose as so-called " fused microcrystalline cellulose.

Obsah aktívnej zložky tabliet hydrobromidu citalopramu podľa predloženého vynálezu sa pohybuje v rozmedzí 10-30 hmotn. %. Vzhľadom na to, že najmenšia jednorázová dávka hydrobromidu citalopramu je 10 mg bázy citalopramu zodpovedajúcich 12,495 mg hydrobromidu citalopramu a ak vezmeme do úvahy, že hmotnosť tablety je najmenej 50 mg kvôli fyzickej manipulácii, je obsah aktívnej zložky pohybujúci sa v rozmedzí 10-30 hmotn. % považovaný za optimálny. Tablety s vyšším obsahom aktívnej zložky, ktoré ale majú rovnaké zloženie kvôli zaisteniu biologickej ekvivalencie, sú obvykle pripravované multiplikáciou hmotnosti tabliet (proporcionálna kompozícia). Pomer mikrokryštalickej celulózy a sacharidu vhodného na priame lisovanie sa môže pohybovať v širokom rozmedzí od 5 - 85 hmotn. %. Na základe tekutosti práškovej zmesi a fyzikálnych parametrov tabliet sa výhodné množstvo mikrokryštalickej celulózy pohybuje v rozmedzí 50 - 80 hmotn. %, zatiaľ čo množstvo sacharidu vhodného na priame lisovanie sa pohybuje v rozmedzí 5 - 20 hmotn. %. Najmä výhodné množstvo mikrokryštalickej celulózy sa pohybuje v rozmedzí 70 - 80 hmotn. %, zatiaľ čo pre sacharid vhodný na priame lisovanie sa pohybuje v rozmedzí 5-10 hmotn. %. Množstvo stearátu horečnatého a koloidného alebo mikronizovaného oxidu kremičitého zodpovedá množstvu, ktoré je štandardne aplikované pri výrobe tabliet. V prípade stearátu horečnatého sa toto množstvo pohybuje v rozmedzí 0,3 - 3,0 hmotn. %, výhodne 0,5 - 2,5 hmotn. %, výhodnejšie 1,0 - 2,0 hmotn. %, zatiaľ čo v prípade koloidného alebo mikronizovaného oxidu kremičitého sa pohybuje v rozmedzí 0,1 - 2,0 hmotn. %, výhodne 0,5 - 1,5 hmotn. %, ešte výhodnejšie 0,5 - 1,0 hmotn. %.The active ingredient content of citalopram hydrobromide tablets according to the present invention is in the range of 10-30 wt. %. Since the smallest single dose of citalopram hydrobromide is 10 mg citalopram base corresponding to 12.495 mg citalopram hydrobromide and considering that the tablet weight is at least 50 mg for physical handling, the active ingredient content is in the range of 10-30 wt. % considered optimal. Tablets with a higher content of active ingredient but having the same composition to ensure biological equivalence are usually prepared by multiplying the tablet weight (proportional composition). The ratio of microcrystalline cellulose to a carbohydrate suitable for direct compression may vary within a wide range of 5-85 wt. %. Based on the flowability of the powder mixture and the physical characteristics of the tablets, the preferred amount of microcrystalline cellulose is in the range of 50-80 wt. %, while the amount of carbohydrate suitable for direct compression is in the range of 5-20 wt. %. A particularly preferred amount of microcrystalline cellulose is in the range of 70-80 wt. % for a carbohydrate suitable for direct compression is in the range of 5-10 wt. %. The amount of magnesium stearate and colloidal or micronized silica corresponds to the amount normally used in tablet manufacture. In the case of magnesium stearate, this amount is in the range of 0.3 - 3.0 wt. %, preferably 0.5-2.5 wt. %, more preferably 1.0 - 2.0 wt. %, while in the case of colloidal or micronized silica it is in the range of 0.1-2.0 wt. %, preferably 0.5 - 1.5 wt. %, more preferably 0.5 - 1.0 wt. %.

Tablety obsahujúce hydrobromid citalopramu podľa predloženého vynálezu majú vhodnú mechanickú pevnosť a sú najmä vhodné pre operácie zahŕňajúce nanášanie tenkej vrstvy, pri ktorých dochádza k silným mechanickým pnutiam. Nanášanie tenkej vrstvy môže byť uskutočňované podľa metód známych z literatúry. Ako látka vytvárajúca tenkú vrstvu sa môže používať napr. hydroxypropylmetylcelulóza spoločne s polyetylénglykolom ako zmäkčovadlom a pripadne oxid titaničitý ako pigmentačná látka. Taktiež môžu byť používané hotové nanášacie systémy, napr. Opadry (obchodné meno). Tieto látky obsahujú polymér na báze hydroxypropyl-metylcelulózy (Opadry I a Opadry II) alebo polyvinylalkoholu (Opadry II HP), ktoré vytvárajú tenkú vrstvu.Tablets containing citalopram hydrobromide according to the present invention have suitable mechanical strength and are particularly suitable for operations involving the application of a thin film in which severe mechanical stresses occur. The coating may be carried out according to methods known in the literature. As the film-forming agent, e.g. hydroxypropylmethylcellulose together with polyethylene glycol as the emollient and optionally titanium dioxide as the pigment. Ready-to-use coating systems, e.g. Opadry (trade name). These substances contain a polymer based on hydroxypropyl methylcellulose (Opadry I and Opadry II) or polyvinyl alcohol (Opadry II HP), which form a thin film.

Kompozície a spôsoby podľa predloženého vynálezu sú názorne uvedené na nasledujúcich príkladoch, ktoré nemajú nijako limitujúci charakter.The compositions and methods of the present invention are illustrated by the following non-limiting examples.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Príklad 1Example 1

Vplyv plnív s rôznymi veľkosťami častíc na tekutosť a tabletovateľnosťInfluence of fillers with different particle sizes on flowability and tabletability

Nasledujúce látky, ktoré sú vhodné na priame lisovanie, sú používané ako plnivá:The following substances which are suitable for direct compression are used as fillers:

- monohydrát laktózy sušený sprejovaním (Lactose DCL 11)- spray-dried lactose monohydrate (Lactose DCL 11)

- mikrokryštalická celulóza (Emcocel 90 M, Avicel 102, Vivapur 200),- microcrystalline cellulose (Emcocel 90 M, Avicel 102, Vivapur 200),

- skremenelá mikrokryštalická celulóza (Prosolv SMC 90, Prosolv HD 90).- quartz microcrystalline cellulose (Prosolv SMC 90, Prosolv HD 90).

Ako lubrikant sa používa stearát horečnatý a ako glidant koloidný oxid kremičitý (Aerosil 200).Magnesium stearate is used as a lubricant and colloidal silica (Aerosil 200) is used as the glidant.

Zložky používané v množstve uvedenom v nasledujúcej tabuľke sú homogenizované v mixéri Turbula. Tekutosť homogenizátov bola stanovená podľa metódy uvedenej v európskom liekopise, vyd. 4, 2002, str. 208 - 209 Európska rada, Štrasburg.The ingredients used in the amount shown in the following table are homogenized in a Turbula mixer. The fluidity of the homogenates was determined according to the method of the European Pharmacopoeia, ed. 4, 2002, p. 208-209 European Council, Strasbourg.

V nasledujúcej tabuľke je uvedené zloženie homogenizátov citalopramu a ich tekutosť:The following table shows the citalopram homogenates and their fluidity:

Tabuľkatable

Zložka experimentu (g) component experiment (g) cm cm 061 061 063 063 064 064 065 065 066 066 Citalopram HBr* Citalopram HBr * 24,99 24.99 24,99 24.99 24,99 24.99 24,99 24.99 24,99 24.99 24,99 24.99 Lactose DCL11 Lactose DCL11 14,4 14.4 14,4 14.4 14,4 14.4 14,4 14.4 14,4 14.4 14,4 14.4 Vivapur 200 Vivapur 200 136,8 136.8 - - - - - - Avicel 102 Avicel 102 - - 136,8 136.8 - - Emcocel 90 M Emcocel 90 M - - - - 136,8 136.8 - - - - Vivapur 102 Vivapur 102 - - - - - - 136,8 136.8 - - - - Prosolv SM CC 90 Prosolv SM CC 90 - - - - - - 136,06 136.06 Prosolv HD 90 Prosolv HD 90 - - - - - - - - - - 136,06 136.06 Aerosil 200 Aerosil 200 1,26 1.26 1,26 1.26 1,26 1.26 1,26 1.26 - - - - Stearát horečnatý Magnesium stearate 2,55 2.55 2,55 2.55 2,55 2.55 2,55 2.55 2,55 2.55 2,55 2.55 Celkom: Pretty: 180,0 180.0 180,0 180.0 180,0 180.0 180,0 180.0 180,0 180.0 180,0 180.0 Tekutosť (s/50 g) Flowability (s / 50 g) 6,2 6.2 33,9 33.9 30 30 17 17 29,3 29.3 14,2 14.2

* dso: 13,8 pm* dso: 13.8 pm

Ako je vidieť z tabuľky, môže byť najlepšia tekutosť homogenizátov dosiahnutá použitím Vivapur 200, čo je mikrokryštalická celulóza s najväčšou veľkosťou častíc.As can be seen from the table, the best fluidity of homogenates can be achieved using Vivapur 200, which is the microcrystalline cellulose with the largest particle size.

Homogenizáty sú lisované do tabliet s hmotnosťou 180 mg na tabletovacom stroji typu Fette EXI s použitím konkávnych foriem s priemerom 8 mm. V priebehu procesu tabletovania nebola pozorovaná adhézia či už na jamkovači alebo povrchu tabliet. Pri rozlomení tabliet na dve časti bol vnútorný povrch homogénny, bez laminácie.The homogenates are compressed into 180 mg tablets on a Fette EXI tablet machine using concave molds with a diameter of 8 mm. No adhesion was observed on the punch or tablet surface during the tabletting process. When the tablets were broken into two parts, the inner surface was homogeneous, without lamination.

Na 20 tabletách bola tiež stanovená priemerná hmotnosť a hmotnostná rovnorodosť pripravených tabliet podľa predloženého vynálezu.The average weight and uniformity of the prepared tablets of the present invention were also determined on 20 tablets.

Parameter experimentu (g) Experiment Parameter (g) cm cm 061 061 063 063 064 064 065 065 066 066 Priemerná hmotnosť (mg) Average weight (mg) 181,4 181.4 183,1 183.1 180,1 180.1 179,0 179.0 180,0 180.0 179,9 179.9 Individuálne minimum hmotnosti Individual minimum weight 178,7 178.7 182,5 182.5 179,3 179.3 178,5 178.5 178,8 178.8 179,4 179.4 Individuálne maximum hmotnosti Individual maximum weight 183,3 183.3 183,8 183.8 181,0 181.0 179,7 179.7 181,3 181.3 180,4 180.4 Odchýlka hmotnosti (%) Weight variation (%) < 1,5% <1,5% < 0,4% <0.4% < 0,5% <0,5% < 0,4% <0.4% < 0,8% <0,8% < 0,3% <0,3%

Z vyššie uvedenej tabuľky je možné vidieť, že hmotnostná rovnorodosť tabliet splňuje požiadavky liekopisov (± 7,5% v prípade priemernej hmotnosti 180 mg).From the above table, it can be seen that the weight uniformity of the tablets meets the requirements of the pharmacopoeias (± 7.5% for an average weight of 180 mg).

Príklad 2Example 2

Vplyv pomeru sacharidu a mikrokryštalickej celulózy na tabletovateľnosť a na vlastnosti tablietEffect of carbohydrate / microcrystalline cellulose ratio on tabletability and tablet properties

Zložky používané v množstvách uvedených v nasledujúcej tabuľke boli homogenizované v miešacom prístroji Turbula. Tekutosť homogenizátov bola stanovená podľa metódy uvedenej v európskom liekopise, vyd. 4, 2002, str. 208 - 209, Rada Európy, Štrasburg).The ingredients used in the amounts listed in the following table were homogenized in a Turbula mixer. The fluidity of the homogenates was determined according to the method of the European Pharmacopoeia, ed. 4, 2002, p. 208-209, Council of Europe, Strasbourg).

Zložka experimentu (g) Experiment Component (g) CI11 CI11 059 059 060 060 Citalopram HBr, d₅₀: 13,8 μιιιCitalopram HBr, d ₅₀ : 13.8 μιι 24,99 24.99 24,99 24.99 24,99 24.99 Vivapur 200 Vivapur 200 136,8 136.8 75,6 75.6 14,4 14.4

Lactose DCL 11 Lactose DCL 11 14,4 14.4 75,6 75.6 136,8 136.8 Aerosil 200 Aerosil 200 1,26 1.26 1,26 1.26 1,26 1.26 Stearát horečnatý Magnesium stearate 2,55 2.55 2,55 2.55 2,55 2.55 Celkom Pretty 180,0 180.0 180,0 180.0 180,0 180.0 Tekutosť (s/50 g) Flowability (s / 50 g) 6,2 6.2 10,1 10.1 14,0 14.0

Z vyššie uvedenej tabuľky je možné vidieť, že najlepšia tekutosť homogenizátu sa môže dosiahnuť, pokiaľ je používaná mikrokryštalická celulóza Vivapur 200 v najvyššom množstve.From the above table, it can be seen that the best fluidity of the homogenate can be obtained when Vivapur 200 microcrystalline cellulose is used in the highest amount.

Homogenizáty boli lisované do tabliet s hmotnosťou 180 mg na tabletovacom prístroji typu Fette EXÍ s použitím šošovkovitých ťoriem s priemerom 8 mm. V priebehu tabletovania nebola pozorovaná adhézia či už na jamkovači alebo povrchu tabliet. Pri rozlomení tabliet na dve časti bol vnútorný povrch homogénny, bez laminácie.The homogenates were compressed into 180 mg tablets on a Fette EXI tabletting machine using 8 mm diameter lenticular poles. No adhesion was observed during tabletting, either on the punch or on the tablet surface. When the tablets were broken into two parts, the inner surface was homogeneous, without lamination.

Ďalšie fyzikálne parametre tabliet a rýchlosť rozpúšťania aktívnej zložky boli stanovené na báze príslušných liekopisných metód.Other physical parameters of the tablets and dissolution rate of the active ingredient were determined on the basis of appropriate pharmacopoeial methods.

Parameter experimentu (g) Experiment Parameter (g) CI11 CI11 059 059 060 060 Priemerná hmotnosť (mg) Average weight (mg) 181,4 181.4 179,2 179.2 183,6 183.6 Individuálna hmotnosť (mg) Individual weight (mg) 178,7-183,3 178.7 to 183.3 178,8-179,7 178.8 to 179.7 182,8-184,8 182.8 to 184.8 Odchýlka hmotnosti (%) Weight variation (%) < 1,5% <1,5% < 0,3% <0,3% < 0,7% <0,7% Lámavosť shortness 83 83 73 73 67 67 Medza pevnosti¹ (N)Strength limit ¹ (N) (77-90) (77-90) (68-75) (68-75) (53-80) (53-80) v 2 Cas dezintegrácie (min) v 2 Disintegration time (min) 2'53-4'47 2'53-4'47 3'58-5'39” 3'58-5'39 " 7'37-8'21” 7'37-8'21 " Rozpúšťanie³ (%)Dissolution ³ (%) 5 minút 5 minutes 81,19 81.19 65,66 65,66 27,34 27.34 10 minút 10 minutes 96,63 96,63 96,97 96.97 51,62 51.62 20 minút 20 minutes 100,21 100.21 97,83 97.83 99,97 99.97 30 minút 30 minutes - - 97,95 97.95 101,67 101.67

1, 2, 3,: 1./ Európsky liekopis, vyd. 4, 2002, str. 191, 194 a 201. Rada Európy, Štrasburg.1, 2, 3 ,: 1. / European Pharmacopoeia, ed. 4, 2002, p. 191, 194 and 201. Council of Europe, Strasbourg.

Hmotnostná rovnorodosť tabliet spĺňa požiadavky liekopisov (± 7,5% v prípade priemernej hmotnosti 180 mg).The mass uniformity of the tablets meets the requirements of pharmacopoeias (± 7.5% for an average weight of 180 mg).

Ďalšie parametre tabliet spĺňajú prísne požiadavky liekopisov. Najvýhodnejšie výsledky boli dosiahnuté v prípade homogenizátu obsahujúceho najvyššie množstvo mikrokryštalickej celulózy. V tomto prípade medza pevnosti tabliet je najvyššia, rozpúšťanie aktívnej zložky je najrýchlejšie a čas dezintegrácie tablety je najkratší.Other parameters of the tablets meet the strict requirements of pharmacopoeias. The most advantageous results were obtained with a homogenate containing the highest amount of microcrystalline cellulose. In this case, the breaking strength of the tablets is highest, the dissolution of the active ingredient is the fastest and the disintegration time of the tablet is the shortest.

Príklad 3 (Porovnávací experiment)Example 3 (Comparative experiment)

Príprava tabliet neobsahujúcich sacharidPreparation of carbohydrate-free tablets

Zložky uvedené v nasledujúcej tabuľke boli homogenizované v miešacom stroji Turbula. Homogenizáty boli lisované do tabliet s hmotnosťou 180 mg v tabletovacom prístroji typu Fette EXI s použitím dutých foriem s priemerom 8 mm. V priebehu tabletovania dochádza v prípade homogenizátov obsahujúcich manitol (Pearlitol SD 200) sušený sprejovaním k problémom so zvhlčovaním, na vnútornom povrchu foriem môže dochádzať ku treniu a medza pevnosti tabliet je nevhodná (nízka medza pevnosti s vysokou odchýlkou. Problémy so zvhlčovaním môžu byť zmenšené postupným znižovaním množstva Perlitolu SD 200 (manitol) a postupným zvyšovaním množstva mikrokryštalickej celulózy Emcocel 90 M, ale tým sa tablety viac a viac laminujú. V prípade kompozícií obsahujúcich iba mikrokryštalickú celulózu (Vivapur 200) sa nedajú pozorovať problémy so zvhlčovaním, ale štruktúra tablety je laminovaná.The ingredients listed in the following table were homogenized in a Turbula mixer. The homogenates were compressed into 180 mg tablets in a Fette EXI tabletting machine using hollow molds with a diameter of 8 mm. During tabletting, spray-dried mannitol-containing homogenates (Pearlitol SD 200) exhibit wetting problems, friction may occur on the inner surface of the molds and the tablet strength limit is unsuitable (low strength with high deviation. Wetting problems may be reduced by gradual by decreasing the amount of Perlitol SD 200 (mannitol) and gradually increasing the amount of microcrystalline cellulose Emcocel 90 M, but this makes the tablets more and more laminated.When compositions containing only microcrystalline cellulose (Vivapur 200) wetting problems are not observed, the tablet structure is laminated .

V prípade kompozícií uvedených v nasledujúcej tabuľke nemôžu byť pripravené tablety s vhodnou kvalitou obsahujúce ako aktívnu zložku hydrobromid citalopramu.Tablets of the appropriate quality containing citalopram hydrobromide as active ingredient cannot be prepared in the compositions of the following table.

Zložka experimentu (g) Experiment Component (g) C1010401 C1010401 0130401 0130401 0 580103 0 580103 Citalopram HBr, djo: 13,8 μηι Citalopram HBr, DJO: 13.8 μηι 24,99 24.99 24,99 24.99 24,99 24.99 Vivapur 200 (mg) Vivapur 200 mg -- - __ __ 151,2 151.2 Emcocel 90 M (mg) Emcocel 90 M (mg) 132,55 132.55 7,5 7.5 -- -

Manitol (Perlitol SD 200) (mg) mannitol (Perlitol SD 200) mg 17,885 17,885 142,96 142.96 — - Aerosil 200 (mg) Aerosil 200 mg 0,625 0,625 0,625 0,625 1,26 1.26 Stearát horečnatý (mg) Magnesium stearate (mg) 3,95 3.95 3,925 3,925 2,55 2.55 Celkom Pretty 180,0 180.0 180,0 180.0 180,0 180.0

Príklad 4Example 4

Tableta obsahujúca 40 mg citalopramuTablet containing 40 mg citalopram

Zložky uvedené v nasledujúcej tabuľke boli homogenizované v bubnovej miešačke typu Pharmatech 400.The ingredients listed in the following table were homogenized in a Pharmatech 400 drum mixer.

Látka substance Množstvo number Hydrobromid citalopramu Veľkosť častíc: dso: 15,5 pm Veľkosť častíc mikrokryštalickej celulózy: dso: asi 180 pm Citalopram hydrobromide Particle size: d 50: 15.5 µm Microcrystalline cellulose particle size: dso: about 180 pm 5,00 kg 27,40 kg 5,00 kg 27,40 kg Laktóza (sušená rozprašovaním) Lactose (spray dried) 2,88 kg 2,88 kg Stearát horečnatý Magnesium stearate 510,0 g 510.0 g Koloidný oxid kremičitý Colloidal silicon dioxide 252,0 g 252.0 g

Tabletovanie homogenizátov sa uskutočňovalo na stroji Manesty Betapress 16 station rotary press pri rýchlosti 750 kusov tabliet za minútu. Lisovalo sa 100 000 kusov bikonvexných tabliet s priemerom 10 mm vážiacich 360 mg a obsahujúcich 40 mg bázy citalopramu. Rozdelením času výroby na rovnaké intervaly sa odobralo 8 vzoriek na šaržu a bola stanovená hmotnostná a obsahová rovnorodosť tabliet.Tableting of the homogenates was performed on a Manesty Betapress 16 station rotary press at a speed of 750 pieces of tablets per minute. 100,000 biconvex tablets of 10 mm diameter weighing 360 mg and containing 40 mg of citalopram base were compressed. By dividing the production time into equal intervals, 8 samples were taken per batch and the tablet weight and content uniformity was determined.

Údaje týkajúce sa tabliet pripravených podľa príkladu sú zhrnuté v nasledujúcich tabuľkách.Data for tablets prepared according to the example are summarized in the following tables.

Hmotnostná rovnorodosťMass uniformity

Údaje o hmotnostnej rovnorodosti boli vypočítané na základe konkrétnych hmotností tabliet na šaržu.Mass uniformity data was calculated based on the specific tablet weights per batch.

Tableta obsahujúca 40 mg citalopramuTablet containing 40 mg citalopram

Vzorka sample 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 Priemer (mg) average (Mg) 363,5 363.5 362,0 362.0 359,7 359.7 360,9 360.9 361,1 361.1 362,6 362.6 364,4 364.4 363,9 363.9 min (mg) min (Mg) 357,9 357.9 357,9 357.9 353,7 353.7 355,9 355.9 355,9 355.9 355,1 355.1 360,1 360.1 357,7 357.7 max (mg) max (Mg) 368,7 368.7 369,2 369.2 367,3 367.3 366,1 366.1 365,8 365.8 369,6 369.6 368,8 368.8 371,3 371.3 RSD (%) RSD (%) 0,75 0.75 0,79 0.79 0,87 0.87 0,88 0.88 0,75 0.75 1,13 1.13 0,60 0.60 1,04 1.04

Na základe hore uvedených údajov je možné konštatovať, že hmotnostná rovnorodosť tabliet celkom spĺňa požiadavky liekopisov.On the basis of the above, it can be concluded that the mass uniformity of the tablets fully satisfies the requirements of pharmacopoeias.

Obsahová rovnorodosť tablietContent uniformity of tablets

Údaje týkajúce sa obsahovej rovnorodosti boli vypočítané na základe konkrétnych hmotností 10 tabliet na šaržu.Content uniformity data was calculated based on the specific weights of 10 tablets per batch.

Tableta obsahujúca 40 mg citalopramuTablet containing 40 mg citalopram

Vzorka sample 1 1 2 2 J J 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 Priemer (%) average (%) 98,72 98.72 99,70 99.70 98,51 98.51 98,76 98.76 100,11 100.11 99,55 99.55 98,42 98.42 99,56 99.56 min (%) min (%) 96,55 96.55 98,26 98.26 96.84 96.84 95,14 95.14 97,09 97.09 96,56 96,56 95,10 95.10 97,80 97.80 max (%) max (%) 101,45 101.45 101,83 101.83 101,39 101.39 102,39 102.39 103,32 103.32 101,00 101.00 100,93 100.93 102,28 102.28 RSD RSD 1,46% 1.46% 1,05% 1,05% 1,45% 1,45% 2,21% 2.21% 2,14% 2.14% 1,45% 1,45% 1,98% 1,98% 1,43% 1.43%

Na základe hore uvedených údajov spĺňa obsahová rovnorodosť celkom požiadavky liekopisov. Relatívna odchýlka obsahu aktívnej zložky je asi 1 - 2 % v priebehu procesu tabletovania, t.j. počas výroby nedochádza k segregácii.On the basis of the above, the content homogeneity fully meets the requirements of pharmacopoeias. The relative deviation of the active ingredient content is about 1-2% during the tabletting process, i. there is no segregation during production.

Príklad 5Example 5

Príprava tabliet obsahujúcich 40 mg citalopramu pokrytých tenkou vrstvouPreparation of tablets containing 40 mg thin film-coated citalopram

Suspenzia na nanesenie vrstvy pre 50 000 kusov tabliet obsahujúcich 40 mg aktívnej zložky vyrobenej podľa príkladu 4 bola pripravená nasledujúcim spôsobom:A coating suspension for 50,000 tablets containing 40 mg of the active ingredient produced according to Example 4 was prepared as follows:

2,8 kg purifikovanej vody sa navážilo do nerezovej kovovej banky a za intenzívneho miešania sa pridalo 262,8 g hydroxypropyl-metylcelulózy (HPMC) s viskozitou 5 - 6 cP. Zmes sa miešala dovtedy, kým nedošlo k úplnému rozpusteniu. 150 g purifikovanej vody sa navážilo do nerezovej kovovej banky a k nej sa za intenzívneho miešania pridalo 63,6 g Macrogol 6000. Zmes sa miešala dovtedy, kým nedošlo k úplnému rozpusteniu.2.8 kg of purified water were weighed into a stainless steel flask and 262.8 g of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) having a viscosity of 5-6 cP was added with vigorous stirring. The mixture was stirred until complete dissolution. 150 g of purified water were weighed into a stainless steel flask and 63.6 g of Macrogol 6000 were added thereto with vigorous stirring. The mixture was stirred until complete dissolution.

Do asi 1 litra roztoku HPMC sa za miešania pridalo 105,6 g oxidu titaničitého. Suspenzia sa nechala prejsť cez koloidný mlecí stroj typu Fryma, ktorý sa potom premyl 0,4 kg purifikovanej vody. Suspenzia bola pasírovaná cez mlecí stroj a ku zvyšnému roztoku HPMC sa pridával Macrogol 6000. Zmes sa miešala počas 1 hodiny miešadlom IKA pri strednej rýchlosti otáčok za minútu a nakoniec bola filtrovaná cez sito s veľkosťou ôk 0,36 mm do vytarovanej banky odolnej proti kyslému prostrediu. Počas procesu nanášania vrstvy bola suspenzia kontinuálne miešaná. Tablety boli potiahnuté v prístroji Driacoater 500/600 Vario.To about 1 liter of HPMC solution was added 105.6 g of titanium dioxide with stirring. The suspension was passed through a Fryma-type colloid mill, which was then washed with 0.4 kg of purified water. The suspension was passed through a grinding machine and Macrogol 6000 was added to the remaining HPMC solution. The mixture was stirred for 1 hour with an IKA stirrer at medium RPM and finally filtered through a 0.36 mm mesh screen into a tared acid resistant flask. . During the coating process, the suspension was continuously stirred. The tablets were coated in a Driacoater 500/600 Vario.

Tablety boli pridané do stroja a vopred zahrievané dovtedy, kým teplota vzduchu na výstupe nedosiahla 42 °C (približne 10 minút).The tablets were added to the machine and preheated until the outlet air temperature reached 42 ° C (approximately 10 minutes).

Akonáhle bolo dokončené predzahrievanie, začala sa suspenzia na nanášanie vrstvy sprejovať. Parametre zavádzania a sušenia boli nastavené tak, aby teplota vzduchu na výstupe zostávala v rozmedzí od 38 do 45 °C.Once the pre-heating was completed, the coating slurry was started to spray. The loading and drying parameters were adjusted so that the outlet air temperature remained in the range of 38 to 45 ° C.

Počas sprejovania bola každých 10 minút s presnosťou na mg stanovená celková hmotnosť 50 kusov tabliet. V sprejovaní sa pokračovalo dovtedy, kým sa nedosiahol prírastok hmotnosti 360 mg/50 kusov tabliet. Potom sa sprejovanie ukončilo a tablety pokryté tenkou vrstvou sa sušili ďalších 5 minút vzduchom s teplotou 30 °C za diskontinuálnej rotácie.During spraying, the total weight of 50 pieces of tablets was determined every 10 minutes to the nearest mg. Spraying was continued until a weight gain of 360 mg / 50 pieces of tablets was achieved. The spraying was then stopped and the film-coated tablets were air dried at 30 ° C for an additional 5 minutes under discontinuous rotation.

Príklad 6Example 6

Tablety obsahujúce 10 a 20 mg citalopramuTablets containing 10 and 20 mg citalopram

Zložky uvedené v nasledujúcej tabuľke boli homogenizované v bubnovitom miešacom stroji typu Pharmatech 400.The ingredients listed in the following table were homogenized in a Pharmatech 400 drum mixer.

Látka substance Množstvo number Hydrobromid citalopramu Veľkosť častíc: dso: 10,8 pm Veľkosť častíc mikrokryštalickej celulózy: dso' asi 180 pm Citalopram hydrobromide Particle size: d 50: 10.8 µm Particle size of microcrystalline cellulose: d 50 'of about 180 µm 5,00 kg 27,40 kg 5,00 kg 27,40 kg Laktóza (sušená rozprašovaním) Lactose (spray dried) 2,88 kg 2,88 kg Stearát horečnatý Magnesium stearate 510,0 g 510.0 g Koloidný oxid kremičitý Colloidal silicon dioxide 252,0 g 252.0 g

Homogenizát bol rozdelený na dve časti. Jedna časť sa lisovala do 100 000 kusov tabliet šošovkovitej formy s priemerom 8 mm, ktoré vážili 180 mg a obsahovali 20 mg citalopramovej bázy. Druhá časť sa používala na prípravu 200 000 kusov tabliet šošovkovitej formy s priemerom 6 mm, ktoré vážili 90 mg a obsahovali 10 mg citalopramovej bázy. Tabletovanie sa uskutočnilo na staničnom rotačnom lise Manesty Betapress 16 pri rýchlosti 750 kusov tabliet za minútu. Pri rozdelení výrobného času na rovnaké intervaly bolo odobraných 8 vzoriek na šaržu z tabliet obsahujúcich 20 mg bázy citalopramu a 16 vzoriek na šaržu z tabliet obsahujúcich 10 mg bázy citalopramu. Ďalej bola stanovená hmotnostná a obsahová rovnorodosť tabliet. Výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.The homogenate was divided into two parts. One portion was compressed into 100,000 8 mm diameter lens-shaped tablets weighing 180 mg and containing 20 mg of citalopram base. The second part was used to prepare 200,000 6 mm diameter lenticular tablets weighing 90 mg and containing 10 mg of citalopram base. Tableting was performed on a Manesty Betapress 16 station rotary press at a speed of 750 pieces of tablets per minute. By dividing the production time into equal intervals, 8 samples were taken per lot from tablets containing 20 mg citalopram base and 16 samples per lot from tablets containing 10 mg citalopram base. Further, the weight and content uniformity of the tablets was determined. The results are summarized in the following table.

Hmotnostná rovnorodosťMass uniformity

Hmotnostná rovnorodosť bola vypočítaná zmeraním jednotlivých hmotností 20 tabliet na šaržu pre každú vzorku.Mass uniformity was calculated by measuring the individual weights of 20 tablets per batch for each sample.

A.) Údaje o hmotnostnej rovnorodosti tabliet citalopramu, obsahujúcich 20 mg aktívnej zložky a pripravených podľa príkladu, sú nasledujúce:A.) Data on weight uniformity of citalopram tablets containing 20 mg of active ingredient and prepared according to the example are as follows:

Vzorka sample 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 Priemer (mg) average (Mg) 179,6 179.6 180,3 180.3 180.4 180.4 181,2 181.2 180,4 180.4 181,9 181.9 180,1 180.1 180,7 180.7 min. (mg) min. (Mg) 177,0 177.0 178,2 178.2 176,8 176.8 179,0 179.0 177,2 177.2 179,0 179.0 175,9 175.9 178,5 178.5 max. (mg) max. (Mg) 183,5 183.5 184,2 184.2 183,0 183.0 184,0 184.0 182,7 182.7 185,0 185.0 182,5 182.5 183,5 183.5 RSD (%) RSD (%) 0,88 0.88 0,87 0.87 0,82 0.82 0,81 0.81 0,89 0.89 0,88 0.88 0,92 0.92 0,77 0.77

B.) Údaje o hmotnostnej rovnorodosti tabliet citalopramu, obsahujúcich 10 mg aktívnej zložky a pripravených podľa príkladu, sú nasledujúce:B.) Data on weight uniformity of citalopram tablets containing 10 mg of active ingredient prepared according to the example are as follows:

Vzorka sample 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 Priemer (mg) average (Mg) 91,0 91.0 91,1 91.1 89,9 89.9 89,7 89.7 91,6 91.6 91,0 91.0 91,1 91.1 90,6 90.6 min. (mg) min. (Mg) 90,0 90.0 90,1 90.1 88,6 88.6 88,3 88.3 90,0 90.0 89,8 89.8 90,1 90.1 89,2 89.2 max. (mg) max. (Mg) 92,3 92.3 92,1 92.1 90,7 90.7 90,6 90.6 92,9 92.9 92,1 92.1 91,9 91.9 91,6 91.6 RSD (%) RSD (%) 0,74 0.74 0,70 0.70 0,71 0.71 0,68 0.68 0,80 0.80 0,60 0.60 0,60 0.60 0,81 0.81

Vzorka sample 9 9 10 10 11 11 12 12 13 13 14 14 15 15 16 16 Priemer (mg) average (Mg) 90,9 90.9 91,6 91.6 91,4 91.4 91,5 91.5 91,3 91.3 91,7 91.7 92,2 92.2 91,9 91.9 min. (mg) min. (Mg) 89,8 89.8 89,8 89.8 90,0 90.0 89,5 89.5 90,0 90.0 90,7 90.7 90,6 90.6 90,3 90.3 max. (mg) max. (Mg) 92,5 92.5 92,6 92.6 93,1 93.1 92,9 92.9 92,5 92.5 92,6 92.6 93,4 93.4 93,3 93.3 RSD (%) RSD (%) 0,94 0.94 0,81 0.81 0,73 0.73 0,90 0.90 0,76 0.76 0,65 0.65 0,88 0.88 0,91 0.91

Podľa hore uvedených údajov spĺňa hmotnostná rovnorodosť tabliet celkom požiadavky liekopisov.According to the above, the mass uniformity of the tablets fulfills the requirements of pharmacopoeias altogether.

Obsahová rovnorodosťEquality of content

Obsahová rovnorodosť bola vypočítaná zmeraním jednotlivých hmotností 10 tabliet na šaržu pre každú vzorku.The content uniformity was calculated by measuring the individual weights of 10 tablets per batch for each sample.

A.) Obsahová rovnorodosť tabliet citalopramu, obsahujúcich 20 mg aktívnej zložky a pripravených podľa príkladu, je nasledujúca:A.) The content homogeneity of citalopram tablets containing 20 mg of active ingredient and prepared according to the example is as follows:

Vzorka sample 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 Priemer (mg) average (Mg) 98,77 98.77 100,29 100.29 99,74 99.74 99,82 99.82 99,76 99.76 99,98 99.98 101,33 101.33 100,01 100.01 Min (mg) min (Mg) 97,20 97,20 98,09 98.09 97,15 97.15 97,38 97.38 97,18 97.18 97,49 97.49 99,09 99.09 97,80 97.80 Max (mg) Max (Mg) 100,42 100.42 102,20 102.20 102,40 102.40 101,95 101.95 101,26 101.26 103,42 103.42 103,79 103.79 102,02 102.02 RSD (%) RSD (%) 1,03% 1.03% 1,48% 1,48% 1,76% 1,76% 1,34% 1.34% 1,20% 1.20% 1,63% 1.63% 1,48% 1,48% 1,32% 1,32%

B.) Obsahová rovnorodosť tabliet citalopramu, obsahujúcich 10 mg aktívnej zložky a pripravených podľa príkladu, je nasledujúca:B.) The content homogeneity of citalopram tablets containing 10 mg of active ingredient and prepared according to the example is as follows:

Vzorka sample 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 Priemer (mg) average (Mg) 98,77 98.77 99,29 99.29 99,09 99.09 99,97 99.97 99,67 99.67 99,58 99.58 99,31 99.31 101,15 101.15 Min (mg) min (Mg) 96,51 96,51 97,48 97,48 96,59 96.59 97,30 97,30 97,64 97.64 97,53 97.53 96,89 96.89 98,77 98.77 Max (mg) Max (Mg) 100,75 100.75 101,04 101.04 102,70 102.70 103,09 103.09 101,15 101.15 103,18 103.18 101,38 101.38 103,29 103.29 RSD (%) RSD (%) 1,33% 1,33% 1,08% 1.08% 1,78% 1,78% 2,03% 2.03% 1,13% 1.13% 1,67% 1,67% 1,51% 1.51% 1,55% 1,55%

Vzorka sample 9 9 10 10 11 11 12 12 13 13 14 14 15 15 16 16 Priemer (mg) average (Mg) 99,67 99.67 101,25 101.25 100,83 100.83 101,88 101.88 101,28 101.28 100,53 100.53 100,98 100.98 101,29 101.29 Min (mg) min (Mg) 95,91 95.91 98,36 98.36 97,76 97.76 100,09 100.09 99.85 99.85 98,36 98.36 98,66 98.66 97,90 97.90 Max (mg) Max (Mg) 102,40 102.40 103,20 103.20 103,87 103.87 103,47 103.47 103,12 103.12 102,68 102.68 103,18 103.18 103,96 103.96 RSD (%) RSD (%) 1,95% 1,95% 1,51% 1.51% 1,89% 1.89% 1,17% 1.17% 0,86% 0.86% 1,57% 1.57% 1,37% 1,37% 1,94% 1.94%

Podľa hore uvedených údajov spĺňa obsahová rovnorodosť tabliet celkom požiadavky liekopisov. V priebehu procesu tabletovania nebola pozorovaná segregácia.According to the above, the homogeneity of the tablets meets the requirements of pharmacopoeias altogether. No segregation was observed during the tabletting process.

Príklad 7Example 7

Príprava tabliet potiahnutých tenkou vrstvou obsahujúcich 20 mg a 10 mg aktívnej zložkyPreparation of film-coated tablets containing 20 mg and 10 mg of active ingredient

Suspenzie na nanášanie tenkej vrstvy pre 100 000 kusov tabliet obsahujúcich 20 mg aktívnej zložky a pre 200 000 kusov tabliet obsahujúcich 10 mg aktívnej zložky boli pripravené nasledujúcim spôsobom:Thin film suspensions for 100,000 tablets containing 20 mg of active ingredient and for 200,000 tablets containing 10 mg of active ingredient were prepared as follows:

2,8 kg purifíkovanej vody sa navážilo do nerezovej kovovej banky a za intenzívneho miešania sa pridalo 262,8 g hydroxypropyl-metylcelulózy (HPMC) s viskozitou 5-6 cP. Zmes sa miešala dovtedy, kým nedošlo k úplnému rozpusteniu. Potom sa 150 g purifíkovanej vody navážilo do nerezovej kovovej banky a k nej sa za intenzívneho miešania pridalo 63,6 g Macrogol 6000. Zmes sa miešala dovtedy, kým nedošlo k úplnému rozpusteniu.2.8 kg of purified water were weighed into a stainless steel flask and 262.8 g of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) with a viscosity of 5-6 cP was added with vigorous stirring. The mixture was stirred until complete dissolution. Then, 150 g of purified water was weighed into a stainless steel flask and 63.6 g of Macrogol 6000 were added thereto with vigorous stirring. The mixture was stirred until complete dissolution.

Do asi 1 litra roztoku HPMC sa za miešania pridalo 105,6 g oxidu titaničitého. Suspenzia sa nechala prejsť koloidným mlecím strojom typu Fryma, ktorý sa potom premyl 0,4 kg purifíkovanej vody. Suspenzia bola pasírovaná cez mlecí stroj a ku zvyšnému roztoku HPMC bol pridávaný Macrogol 6000. Zmes bola miešaná počas 1 hodiny miešadlom IKA pri strednej rýchlosti otáčok za minútu a nakoniec bola filtrovaná cez sito s veľkosťou ôk 0,36 mm do vytarovanej banky odolnej proti kyslému prostrediu. Počas procesu nanášania vrstvy bola suspenzia kontinuálne miešaná. Potiahnutie tabliet tenkou vrstvou sa uskutočnilo v prístroji Driacoater 500/600 Vario. Tablety boli pridané do stroja a vopred zahrievané, kým teplota vzduchu na výstupe nedosiahla 42 °C (približne 10 minút). Akonáhle bolo dokončené predzahrievanie, začala sa suspenzia na nanášanie vrstvy sprejovať. Parametre zavádzania a sušenia boli nastavené tak, aby teplota vzduchu na výstupe zostávala v rozmedzí od 38 do 45 °C.To about 1 liter of HPMC solution was added 105.6 g of titanium dioxide with stirring. The suspension was passed through a Fryma-type colloid milling machine, which was then washed with 0.4 kg of purified water. The suspension was passed through a grinding machine and Macrogol 6000 was added to the remaining HPMC solution. The mixture was stirred for 1 hour with a medium speed IKA stirrer and finally filtered through a 0.36 mm mesh screen into a tared acid-resistant flask. . During the coating process, the suspension was continuously stirred. Film coating of the tablets was performed in a Driacoater 500/600 Vario. The tablets were added to the machine and preheated until the outlet air temperature reached 42 ° C (approximately 10 minutes). Once the pre-heating was completed, the coating slurry was started to spray. The loading and drying parameters were adjusted so that the outlet air temperature remained in the range of 38 to 45 ° C.

A.) Tablety obsahujúce 10 mg aktívnej zložkyA.) Tablets containing 10 mg of active ingredient

Počas sprejovania bola každých 10 minút s presnosťou na mg stanovená celková hmotnosť 50 kusov tabliet. V sprejovaní sa pokračovalo dovtedy, kým sa nedosiahol prírastok hmotnosti 90 mg/50 kusov tabliet. Potom bolo sprejovanie ukončené a tablety pokryté filmom boli sušené ďalších 5 minút vzduchom s teplotou °C za diskontinuálnej rotácie.During spraying, the total weight of 50 pieces of tablets was determined every 10 minutes to the nearest mg. Spraying was continued until a weight gain of 90 mg / 50 pieces of tablets was achieved. Then the spraying was stopped and the film-coated tablets were dried for an additional 5 minutes with air at a temperature of ° C under discontinuous rotation.

B.) Tablety obsahujúce 20 mg aktívnej zložkyB.) Tablets containing 20 mg of active ingredient

Počas sprejovania bola každých 10 minút s presnosťou na mg stanovená celková hmotnosť 50 kusov tabliet. V sprejovaní sa pokračovalo dovtedy, kým sa nedosiahol prírastok hmotnosti 180 mg/50 kusov tabliet. Potom sa sprejovanie ukončilo a tablety pokryté tenkou vrstvou boli sušené ďalších 5 minút vzduchom s teplotou 30 °C za diskontinuálnej rotácie.During spraying, the total weight of 50 pieces of tablets was determined every 10 minutes to the nearest mg. Spraying was continued until a weight gain of 180 mg / 50 tablets was reached. The spraying was then stopped and the film-coated tablets were air dried at 30 ° C for an additional 5 minutes under discontinuous rotation.

Claims

1. Direct compression tablets comprising citalopram hydrobromide as active ingredient, i. 1- [3- (dimethylamino) -propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofuran-carbonitrile hydrobromide, characterized in that they comprise citalopram hydrobromide with a mean particle size in the range of 5 to 40 µm in mixtures with microcrystalline cellulose having a mean particle size in the range of 90 to 250 µm and other excipients normally used for tablet preparation.

Tablets containing citalopram hydrobromide as active ingredient according to claim 1, characterized in that they comprise 5 to 50 wt. % of citalopram hydrobromide with a mean particle size in the range of 5 to 40 µm, 5 to 85 wt. % microcrystalline cellulose with an average particle size in the range of 90 to 250 µm, as an excipient of 5 to 85 wt. % carbohydrate suitable for direct compression, 0.3 to 3.0 wt. % magnesium stearate and optionally 0.1 to 2.0 wt. % colloidal or optionally micronised silica.

Tablets containing citalopram hydrobromide as active ingredient according to claim 1, characterized in that they comprise 10 to 30 wt. % citalopram hydrobromide with a mean particle size in the range of 5 to 40 µm, 50 to 80 wt. % of microcrystalline cellulose with an average particle size in the range of 90 to 250 µm, preferably 5 to 20 wt. % carbohydrate suitable for direct compression, 0.5 to 2.5 wt. % magnesium stearate and optionally 0.5 to 1.5 wt. % colloidal or optionally micronised silica.

Tablets containing citalopram hydrobromide as active ingredient according to claim 3, characterized in that. comprising, in addition to the active ingredient, 70 to 80 wt. % microcrystalline cellulose with an average particle size in the range of 90 to 250 µm, as an excipient of 5 to 10 wt. % carbohydrate suitable for direct compression,

1.0 to 2.0 wt. % magnesium stearate and optionally 0.5 to 1.0 wt. % colloidal or optionally micronised silica.

Tablets containing citalopram hydrobromide as an active ingredient according to any one of claims 1 to 4, characterized in that on the surface of the tablet core a coating layer is prepared from substances and according to methods standardly used in the pharmaceutical industry.

Tablets containing citalopram hydrobromide as active ingredient according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the citalopram hydrobromide has a mean particle size in the range of 5 to 20 µm.

Tablets containing as active ingredient citalopram hydrobromide according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the microcrystalline cellulose has a mean particle size in the range of 150 to 250 µm.

Tablets containing citalopram hydrobromide according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the carbohydrate suitable for direct compression is spray-dried lactose.

A process for the preparation of tablets containing citalopram hydrobromide as active ingredient according to claim 1, comprising mixing solid citalopram hydrobromide in solid form with a mean particle size in the range of 5 to 40 µm, microcrystalline cellulose in a mean particle size in the range of 90 to 250 µm and one or more other excipients normally used in the manufacture of tablets, and compressing the homogenate into tablets containing citalopram hydrobromide in an amount corresponding to 10 to 40 mg of citalopram base.

A process for the preparation of tablets containing citalopram hydrobromide as active ingredient according to claim 2, characterized in that it comprises mixing 5 to 50 wt. % citalopram hydrobromide in solid form with a mean particle size in the range of 5 to 40 µm, 5 to 85 wt. % microcrystalline cellulose with an average particle size in the range of 90 to 250 µm, 5 to 85 wt. % carbohydrate suitable for direct compression, 0.3 to 3.0 wt. % magnesium stearate and optionally 0.1 to 2.0 wt. % colloidal or micronised silica, and compressing the homogenate into tablets containing citalopram hydrobromide in an amount corresponding to 10 to 40 mg of citalopram base.

Process for preparing tablets containing citalopram hydrobromide according to claim 3, characterized in that it comprises mixing 10 to 30 wt. % citalopram hydrobromide in solid form with an average particle size in the range of 5 to 40 µm, 50 to 80 wt. % microcrystalline cellulose with an average particle size in the range of 90 to 250 µm, 5 to 20 wt. 0.5 to 2.5 wt.% of a carbohydrate suitable for direct compression; % magnesium stearate and optionally 0.5 to 1.5 wt. % colloidal or micronised silica, and compressing the homogenate into tablets containing citalopram hydrobromide in an amount corresponding to 10 to 40 mg of citalopram base.

A process for the preparation of tablets containing citalopram hydrobromide according to claim 4, characterized in that it comprises mixing 10 to 30 wt. % citalopram hydrobromide in solid form with an average particle size in the range of 5 to 40 µm, 70 to 80 wt. % microcrystalline cellulose with an average particle size in the range of 90 to 250 µm, 5 to 10 wt. % carbohydrate suitable for direct compression, 1.0 to 2.0 wt. % magnesium stearate and optionally 0.5 to 1.0 wt. % colloidal or micronised silica, and compressing the homogenate into tablets containing citalopram hydrobromide in an amount corresponding to 10 to 40 mg of citalopram base.

A process for the preparation of tablets containing citalopram hydrobromide as active ingredient according to claim 5, characterized in that it comprises applying one or more layers prepared from the substances and according to methods standard used in the pharmaceutical industry to the tablet core.

Process according to any one of claims 9 to 13 for the preparation of tablets containing citalopram hydrobromide as active ingredient, characterized in that it comprises the use of citalopram hydrobromide with a mean particle size in the range of 5 to 20 µm.

Process according to any one of claims 9 to 13 for the preparation of tablets containing citalopram hydrobromide as an active ingredient, characterized in that it comprises the use of microcrystalline cellulose with an average particle size in the range of 150 to 250 µm.

Process according to any one of claims 9 to 13 for the preparation of tablets containing citalopram hydrobromide as an active ingredient, characterized in that it comprises the use of spray-dried lactose as a ready-to-compress carbohydrate.