TR2023006078T2 - Favi̇pi̇ravi̇ri̇n hemen salimli kompozi̇syonu - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, (1) Favipiravir veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu, (2) prejelatinize nişasta, (3) krospovidon ve (4) silikon dioksit içeren yaş granülasyon yöntemi ile üretilen hemen salımlı katı oral dozaj form ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME FAVIPIRAVIRIN HEMEN SALIMLI KOMPOZISYONU Bulusun Alani Mevcut bulus, (1) Favipiravir veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu, (2) prejelatinize nisasta, (3) krospovidon ve (4) silikon dioksit içeren yas granülasyon yöntemi ile üretilen hemen salimli kati oral dozaj form ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Favipiravir, kimyasal adi 6-Floro-3-hidroksi-2-pirankarboksamid olan, RNAaya bagli, viral genomlarin replikasyon ve transkripsiyonu için gerekli RNA polimeraZ (RdRp),yi potansiyel olarak engelleyen seçici bir anti-viral ajanidir. g/mol,dür. Favipiravir,in kimyasal yapisi Formül Pde gösterilmistir. Formül I Favipiravir, beyaz ila açik sari tozdur. 25°C,de %51 ila %93 RH,de higroskopik degildir ve asetonitril ve methanol de eser miktarda çözünür ve su ve etanol,de oldukça aZ çözünür. pH 2,0 ila 5,5,de oldukça aZ çözünür V pH 5,5 ila 6,da eser miktarda çözünürdür. Favipiravir ve bunun farmasötik olarak tuzlari ilk olarak EP1112743,te, inIluenza virüsüne karsi anti-viral aktivite için kimyasal kitapligi tarayarak kesfeden Toyama Chemical Co. Ltd tarafindan açiklanmistir. Favipiravir, ilk olarak Japonya da geleneksel yöntemin cevap vermedigi inIluenza vakalarini tedavi etmek için ticari olarak onaylanmistir. Favipiravir,in innovatif ürünü, mevcut durumda dünya çapinda AVIGAN® adi altinda 200 mg,lik tablet formunda bulunmaktadir. Favipiravir, yeni veya yeniden ortaya çikan inIluenza virüs enfeksiyonlarinin tedavisinde endikedir. Ayrica in- vitro olarak amantadin, oseltamivir ve zanamivir,e dirençli inIluenza virüslerine karsi bile anti-viral aktivite göstermistir. Yetiskinler için favipiravirain normal dozu, oral olarak günde iki kez 1600 mg, ardindan 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg,dir. Toplam uygulama süresi 5 gün olmalidir. Uygulanan doz oldukça yüksektir. AVIGAN® etkin madde olarak Favipiravir ve povidon, kolloidal silikon dioksit, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, krospovidon, sodyum stearil fumarat, hipromeloz, titanyum dioksit, talk ve sari demir oksit gibi farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar içeren film-kapli tablet formundadir. Favipiravir, yaklasik %97,6,lik biyoyararlanim ve %54,lük plazma protein baglanmasi ile oral olarak iyi emilmektedir. Favipiravir, sitokrom P- ile metabolize olmamaktadir. Çogunlukla karacigerde aldehid oksidaz tarafindan ve kismen ksantin oksidaz tarafindan hidroksile bir forma metabolize edilmektedir. Böbreklerden hidroksillenmis bir formda atilmaktadir. Teknigin bilinen durumunda birçok patent/patent basvurusu bulunmakta olup, asagida özetlenmistir. EP2407166 akiskan yatakli granülasyon yöntemi kullanilarak üretilen Favipiravir veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu, düsük ikameli hidroksipropil selüloz veya kroskarmelloz sodyum ve baglayici madde içeren farmasötik bir kompozisyon ile ilgilidir, burada tablet veya granülasyon toz kütlesindeki Favipiravir içerigi %50 ila 95 ,i kadaridir. EP2623493 Favipiravir veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren farmasötik bir kompozisyon ile ilgilidir, burada Favipiravir üstün çözünürlüge sahip enjekte edilebilir bir preparatin gelistirilmesinde meglumin tuzundadir. CNlll450063 Favipiravir veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren farmasötik bir kompozisyon ile ilgilidir, burada hazirlanan granülasyon Favipiravir, dolgu maddesi, suspanse edici madde, tatlandirici, glidant ve pH düzenleyici içermektedir. Burada, Favipiravirin D90aini 40 mikrondan daha küçük tanecik boyutlu hacim dagilimina sahiptir. CN107737128 Favipiravir veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren farmasötik bir kompozisyon ile ilgilidir, burada hazirlanan granülasyon 200 mg polietilen glikol, 0,8 ila 1,3 mg sodyum lauril sülfat, 2 ila 5 mg füme silika ve 1 ila 2,5 mg magnezyum stearat içermektedir. Burada, Favipiravir D90ani 40 mikrondan daha küçük ve D50,si 26 ila 33 mikron arasinda bulunan tanecik boyutlu hacim dagilimina sahiptir. CN106667926 Favipiravir veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren farmasötik bir kompozisyon ile ilgilidir, burada hazirlanan granülasyon Favipiravir, silislesmis mikrokristalin selüloz ve bir baglayici madde içermektedir. Mevcut bulus, iyilestirilmis farmasötik özelliklere sahip yas granülasyon yöntemi kullanilarak üretilen Favipiravir veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren hemen salimli dozaj formlu oral kati farmasötik kompozisyon ile ilgilidir. Bulusun Kisa Açiklamasi Bu bulusun amaci, gelistirilmis akiskanlik ve dissolüsyon özellikleri gösteren, terapötik olarak etkili miktarda Favipiravir veya tuzunu içeren hemen salimli bir kompozisyon gelistirilmesidir. Mevcut bulus, yas granülasyon prosesi kullanilarak Favipiravir ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az iki eksipiyan içeren hemen salimli bir kompozisyon gelistirilmesidir. Mevcut bulusun amaci, yeni veya yeniden ortaya çikan inIluenza virüs enfeksiyonlarin tedavisinde kullanilmak üzere kati oral kompozisyon ile ilgilidir. Mevcut bulusun bir diger amaci, Favipiravir içeren farmasötik bir kompozisyonunun hazirlanma yöntemini saglanmasidir, burada istenilen dissolüsyon profillerine sahip açiklanan farmasötik kompozisyonlarin tablet gibi kati dozaj formlarinda üretilebilmesidir. Mevcut bulusun bir diger amaci, yas granülasyon yöntemi kullanilarak üretilen Favipiravir içeren farmasötik bir kompozisyonun saglanmasidir, burada etkin madde, baglayici madde, dolgu maddesi, dagitici madde, glidant ve lubrikant içeren tabletlerin üretiminin saglanmasidir, burada üretim sirasinda her iki fazda da en az bir eksipiyan bulunmasidir. Mevcut bulusun bir diger amaci, hem granül iç fazinda hem de granül dis fazinda bulunan dagitici maddelerden en az birisini içeren farmasötik bir kompozisyonun saglanmasidir. Mevcut bulusun bir diger amaci, sadece ekstra granüller fazda bulunan en az bir glidant içeren farmasötik bir kompozisyonun saglanmasidir. Mevcut bulusun bir diger amaci, toplam kompozisyon agirliginin %0,5 ila %l,0 arasindaki bir miktarda dis granüler fazda en az bir glidant içeren farmasötik bir kompozisyonun saglanmasidir. Mevcut bulusun bir diger amaci, Favipiravir veya tuzunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlarini içeren farmasötik bir kompozisyon olmasidir, - Krospovidon ve Prejelatinize nisasta,nin hem iç granül fazinda hem de dis granül fazinda bulunmasidir ve iç granül fazindaki krospovidon ve prejelatinize nisasta,nin dis granül fazindaki krospovidon ve prejelatinize nisasta,ya oraninin l:l olmasidir. - Silikon dioksitain dis granül fazinda bulunmasidir. Bulusun Ayrintili Açilamasi Mevcut bulus, en uygun üretim yöntemi seçilerek gelistirilmis farmasötik özelliklere sahip hemen salimli dozaj formunda üretilen Favipiravir ve farmasötik olarak kabul edilebilir içeren hemen salimli kati oral dozaj formunun saglanmasidir. uygulamayi takiben hizla dagilan dozaj formlarini ifade etmektedir. Ayrica kati dozaj olmasi durumunda kisa bir süre içinde mide de çözünmesi veya dagilmalidir. Ilacin hizla çözünmesini ve emilimini saglamalidir, yani hizli etki baslangici olusturabilmelidir. Granülasyonun, tablet baski öncesi direkt baski, kuru granülasyon veya yas granülasyon gibi yöntemler kullanilarak üretilebilecegi bilinmektedir. Üretim proses prosedür seçimi ilaç ve tercih edilen eksipiyanlarin özelliklerine baglidir. Genellikle, yas granülasyon ve direkt baski kullanimi tercih edilmektedir. için islatma ve sonrasindaki kurutma prosesleri olmaksizin, etkin madde ile farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren veya içermeyen granüllerden elde dilmesini ifade etmektedir. Ancak, bu yöntem etkin maddeler ile en az bir farmasötik eksipiyan arasinda yeterli iç baglanma veya yapisma özelliklerin olmasini gerektirmektedir. Ayrica, elde edilen toz asiri miktarda eksipiyani gerektirdiginden tabletlerin fazla tartilmasiyla hazirlanmasinda, kuru granülasyonun zayif baski özelliklerine tatmin edici bir çözüm getiremeyecegi de bilinmektedir. Etkin maddenin özelligine göre, FaVipiraVirain istenilen dissolüsyon profilinin eldesinde direkt baski ve yas granülasyon (yüksek parçalayici granülasyon veya akiskan yatakli granülasyon) üretim yöntemleri olarak daha uygun olabilmektedir. özelliklerini degistirmeden direkt olarak basildigi nispeten hizli bir proses olmasi anlamina gelmektedir. yapisma özelliklerine sahip granüllere dönüstürülmesi anlamina gelmektedir. Prosedür, tozlarin uygun bir karistiricida karistirilmasini takiben granülasyon eldesi için karistirilmis tozlara kesme altinda granülasyon çözücüsünün eklenmesini içermektedir. Mevcut bulusun tercih edilen uygulamasinda, direkt baski yöntemi kullanilarak üretilen FaVipiraVir içeren farmasötik kompozisyonlarin saglanmasidir; burada amaçlanan uygulama formuna en uygun olacak sekilde seçilen etkin madde, dolgu maddesi, baglayici madde, dagitici madde, glidant ve lubrikant içeren tabletlerin üretimi saglanmaktadir. Tercih edilen uygulamada, uygun dolgu maddelerinin bunlarla sinirli kalmamak üzere, dibazik kalsiyum fosfat dihidrat, polisakkaritler, baslica mikrokristalin selüloz, laktoz, mannitol, sekerler, sorbitol, sukroz, inorganik tuzlar, baslica kalsiyum tuzlari ve benzerleri ve bunlarin karisimlarini içerebilmesidir. Tercihen, dolgu maddesi mikrokristalin selülozdur. Tercih edilen uygulamada, farmasötik kompozisyonun hipromelloz, sodyum karboksimetil selüloz, selüloz veya selüloz türevleri, povidon, nisasta, polietilen glikol veya bunlarin karisimlarindan seçilen en az bir baglayici içermesidir. Tercihen, baglayici madde povidon,dur. Tercih edilen uygulamada, farmasötik kompozisyonun, kroskarmelloz sodyum, sodyum nisasta glikolat, krospovidon, misir nisasta, prejelatinize nisasta, düsük ikameli hidroksipropil selüloz ve mikrokristalin selülozdan seçilen en az bir dagitici madde içermesidir. Tercihen, dagitici maddeler krospovidon ve prejelatinize nisastadir. Glidan olarak silikon dioksit, toz halindeki selüloz, talk, tribazik kalsiyum fosfatatir. Tercihen, glidant silikon dioksittir. Tercih edilen uygulamasinda, farmasötik kompozisyonun, sodyum stearil fumarat, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, talk, stearik asit ve bunlarin karisimlarindan seçilen en az bir lubrikant içermesidir. Tercihen, lubrikant sodyum stearil fumarattir. Mevcut bulusun tercih edilen uygulamasinda, sürekli salimli oral kati dozaj kompozisyonlari tablet formunda basilmistir. Mevcut bulusa uygun olan uygulamada, direkt baski yöntemi kullanilarak üretilen, yukarida bahsedilen farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlardan olusan kantitatif olarak ayarlanmis kompozisyon tasarimidir. Örnek l,in uygulamasi asagida verilmistir. Bulusa bagli olarak önerilen uygulama hemen salimli oral kati farmasötik kompozisyonu saglamaktadir, burada toplam kompozisyonun agirlikça miktarlari a/a Içindekiler a/a, % FaVipiraVir 70,0 - 100,0 Mikrokristalin Selüloz 7,0 - 13,0 Krospovidon 3,0 - 5,0 Povidon 3,0 - 5,0 Silikon Dioksit 0,5 - 1,0 Sodyum Stearil Fumarat 0,0 - 1,0 Deiyonize Su Yeterli miktarda Çekirdek tablet 100,0 Detayli üretim basamaklari asagida verilmistir: i. Belirli miktardaki FaVipiraVir, Krospovidon ve Mikrokristalin selüloz uygun bir elekten geçirilip elenmistir ve karistiriciya transfer edilerek karistirilmistir, ii. Belirli miktardaki FaVipiraVir uygun bir elekten geçirilip elenmistir ve ardindan, Adim (i) de hazirlanmis toz karisima eklenmistir, iii. Belirli miktardaki FaVipiraVir, Krospovidon ve Povidon uygun bir elekten geçirilip elenmistir ve ardindan, Adim (ii) de hazirlanmis toz karisima eklenmistir, iV. Silikon dioksit uygun bir elekten geçirilip elenmistir ve ardindan, Adim (iii),te hazirlanmis toz karisima eklenmistir, V. Sodyum stearil fumarat uygun bir elekten geçirilip elenmistir ve ardindan, Adim (iv),te hazirlanmis toz karisima eklenmistir ve homojen bir final karisim eldesi için karistirilmistir, Vi. Adim (V),teki final karisim ile tablet baski gerçeklestirilmistir. Final karisim eldesi sonrasi, ilk basta final karisimin akiskanligi USP <1174,e uygun olarak analitik yöntem ile belirlenmistir. Sikistirilabilirlik indeksi ve Hausner orani, 0,416 g/ml ve 0,597 g/ml olan yigin ve sikistirilmis yogunluklarina göre, sirasiyla 30,00 ve 1,429 olarak hesaplanmistir Asagida verilen Tablo 1,de uluslararasi kilavuzlarda belirtilen Sikistirilabilirlik indeksi ve Hausner oraninin degerlerine bagli olan akiskanlik skalasini içermektedir. Tablo 1. Akiskanlik Skalasi Sikistirilabilirlik Indeksi (%) Akis özelligi Hausner orani 510 Mükemmel 1,00 - 1,11 38 Çok çok zayif 1,60 Analiz sonuçlarina göre, nihai karisim, uluslararasi kilavuzlarda verilen akiskanlik ölçegine göre "zayif" akis özelligine sahiptir. Final karisimin akiskanlik özelliginden dolayi, tablet agirliklarindaki varyasyon, tabletlerde ayri ayri farkliliklarin olusabilmesine neden olmaktadir. Literatür bilgisine göre, ilaç zayif akis özelliklerine sahip oldugunda ve yüksek dozlarda kullanilmasi gerektiginde, direkt baski, tablet agirligi ve final karisimda homojen dagilim eldesini zorlastirmaktadir. Mevcut bulus, hazirlanan farmasötik kompozisyondaki FaVipiraVir içerigi kompozisyonun toplam agirliginin a/a, %70,inden fazlasini olusturmakta olup, elde edilen granülün agirlikli olarak bundan etkilenmesi anlamina gelmektedir. Bu nedenle, yas granülasyon yöntemi final karisimin akiskanligini iyilestirmek ve tablet agirliginin varyasyonunu en aza indirmek içindir. Yas granülasyon yöntemi, toz karisimin bir granülasyon siVisi ile yas kütle olusturulmasi, yas olarak elenmesi ve kurutulmasi ile ilgilidir. Granülasyon siVisi, kurutularak uzaklastirilabilen uçucu bir çözücü içermektedir. Proses sirasinda, granülasyon siVisi yalniz veya granül kurutulduktan sonra tanecik yapismasini saglamak için kullanilan bir baglayici içeren çözelti olarak kullanilabilmektedir. Eger kurutma ve sonrasinda isleme dikkatli bir sekilde yapilirsa, maddenin daha yogun ve daha serbest akisli olmasini saglayan yiginlar korunabilir. Yas granülasyonun genel prosesi tartim, toz karistirma, yas granülasyon, kurutuma, ögütme/eleme, karisim lubrikasyon ve sikistirmadan olusan üretim adimlarindan olusmaktadir. Granülasyon siVisinin seçimi büyük ölçüde granül edilecek malzemelerin özelliklerine baglidir. Tercih edilen uygulamasinda, farmasötik kompozisyon su, etanol ve izopropanol veya kombine kullanimindan seçilen en az bir granülasyon siVisi içermektedir. Tercihen, granülasyon siVisi suadur. Yas granülasyon yönteminde kullanilan eksipiyanlar, granülasyon adiminda baglayici ve granülasyon siVisi da dahil olmak üzere örnek l,de kullanilanlarla çogunlukla aynidir. Detayli üretim basamaklari asagida verilmistir: i. FaVipiraVir, Mikrokristalin selüloz, Silikon dioksit ve Krospovidon uygun bir elekten geçirilip elenmistir ve karistiriciya transfer edilerek karistirilmistir, ii. Povidon yeterli miktardaki deiyonize su,da tamamen çözünene kadar çözündürülmüstür, iii. Adim (ii),deki çözelti, granülasyon prosesini gerçeklestirmek için Adim (i),de hazirlanan toz karisima eklenmistir, iv. Adim (iii),te hazirlanmis granüller akiskan yatakli kurutucuda kurutulmustur, V. Adim (iv),te hazirlanmis kurutulmus granüller uygun bir elekten geçirilip elenmistir ve kübik karistiriciya transfer edilmistir, Vi. Sodyum stearil fumarat uygun bir elekten geçirilip elenmistir ve ardindan, Adim (V),te hazirlanmis toz karisima eklenmistir ve homojen bir final karisim eldesi için karistirilmistir, Vii. Adim (Vi),daki final karisim ile tablet baski gerçeklestirilmistir. Yas granülasyon yöntemi kullanilarak hemen salimli tablet hazirlanmistir. Nihai karisimin akiskanliginin zayiftan daha iyi olan geçer oldugu gözlenmistir. Ancak akiskanlik özelliklerinin gelistirilmesine halen ihtiyaç vardir. Elde edilen tabletler in-Vitro dissolüsyon çalismasina alinmistir ve dissolüsyon kosullari tablet dozaj formu gibi oral uygulanan kati dozaj formlarinin gastroistestinal yolu göz önüne alinarak tayin edilmistir. Dissolüsyon testi, sodyum lauril sülfat içeren pH 6,8 fosfat tamponunda gerçeklestirilmektedir. Diger sartlar ise; dissolüsyon ortam hacmi 900 ml, sicaklik 37°C±0,5, dönüs hizi 75 rpm, aparat palet ve dissolüsyon çalisma süresi 60 dakika olarak belirlenmistir. Tablo 2: Örnek 2,ye ait dissolüsyon çalisma sonuçlari Sonuçlar, % Süre, dk. .. Ornek 2 Referans ürün (Avigan®) 53 74 72 92 82 98 88 99 94 100 45 97 100 60 98 100 Yukaridaki Tablo 2,de gösterilen sonuçlara dayanarak, Örnek 2,nin in-Vitro dissolüsyon sonuçlari, referans üründen daha yavastir. FDA düzenlemelerine göre, iki ürünün benzerligi, benzerlik faktörü fzanin kullanilmasiyla bu ürünlerin in-Vitro dissolüsyon profil sonuçlarina dayanarak karsilastirilmaktadir. Benzerlik faktörü fz en yaygin olarak kullanilan karsilastirma indeksidir. Degerlendirme olarak, eger deger 50-100 arasinda ise iki ürünün dissolüsyon profillerinin benzer oldugu sonucuna varilmaktadir. Mevcut bulusta, Örnek 2,nin benzerlik faktörü 38,1 olarak hesaplanmis olup, gelistirilen ürünün referans ürüne benzer olmadigi anlamina gelmektedir. Dissolüsyon profili, özellikle özel örnek alma noktalarinda iyilestirilmelidir. Bu nedenle, Örnek 2,de tek dagitici olarak kullanilan krospovidon, tablet dissolüsyonunu referans ürün kadar hizli olarak baslatmak için yeterli gelmemistir. Ayrica hizli etki baslangicini saglayarak hemen salimli dozaj formundaki etkin madde salim profilini degistirebilecek, bir diger dagitici maddenin kullanilmasina karar verilmistir. Formülasyon tasarimi dikkate alinarak, Handbook of Pharmaceutical EXCipients incelenmistir ve degistirilmis nisastanin dogasindan dolayi nisasta granüllerinin tamamini veya bir kismini kimyasal veya mekanik proses ile parçalayan prejelatinize nisasta,nin en iyi seçenek oldugunu görülmektedir. Bu uygulamasinda, etkin madde salim hizini arttirmak ve kompozisyonun dagilmasina yardimci olmak için dagitici olarak kullanilmistir. Örnek 2, Örnek 1,de verilen araliklar dahilinde kantitatif formül üzerinde küçük miktarlarda ayarlamalar prejelatinize nisastanin eklenmesi ile yapilmistir ve final tablet agirligi sabit tutulmustur. Ayrica üretim metodu da yas granülasyon olarak sabit tutulmustur. Örnek 3 ,ün uygulamasi asagidaki tabloda verilmistir. Içindekiler a/a, % Favipiravir 70,0 - 100,0 Mikrokristalin Selüloz 7,0 - 13,0 Krospovidon 3,0 - 5,0 Povidon 3,0 - 5,0 Silikon Dioksit 0,5 - 1,0 Sodyum Stearil Fumarat 0,0 - 1,0 Prejelatinize Nisasta 6,5 - 8,5 Çekirdek tablet 100,0 Detayli üretim basamaklari asagida verilmistir: i. Favipiravir, Mikrokristalin Selüloz, Silikon Dioksit, Krospovidon ve Prejelatinize Nisasta uygun bir elekten geçirilip elenmistir ve yüksek parçalayicili karistiriciya transfer edilerek karistirilmistir, ii. Povidon yeterli miktardaki deiyonize su,da tamamen çözünene kadar çözündürülmüstür, iii. Adim (ii),deki çözelti, granülasyon prosesini gerçeklestirmek için Adim (i),de hazirlanan toz karisima eklenmistir, iv. Adim (iii),de hazirlanmis granüller akiskan yatakli kurutucuda kurutulmustur, V. Adim (iv),te hazirlanmis kurutulmus granüller uygun bir elekten geçirilip elenmistir ve kübik karistiriciya transfer edilmistir, vi. Sodyum Stearil Fumarat uygun bir elekten geçirilip elenmistir ve Adim (v),te hazirlanmis toz karisima eklenmistir ve homojen bir final karisim eldesi için karistirilmistir, vii. Adim (vi),daki final karisim ile tablet baski gerçeklestirilmistir. Final karisimin akiskanliginin, etkin maddenin dissolüsyon profilini arttiran prejelatinize nisasta içeren hemen salimli tablet için iyi oldugu gözlenmistir. Tablo 3: Örnek 3,e ait dissolüsyon çalisma sonuçlari .. Sonuçlar, % Sure, dk' Örnek 3 Referans ürün (Avigan®) 73 74 84 92 89 98 92 99 95 100 45 98 100 60 98 100 Yukaridaki Tablo 3,de gösterilen sonuçlara dayanarak, Örnek 3,ün in-vitro dissolüsyon sonuçlari, Örnek 3,ün benzerlik faktörü fz, 44,8 olarak hesaplanmasina ragmen, önceki formülasyondan daha benzerdir. Ancak uluslararasi kabul kriterleri henüz saglanmamistir. Teknigin bilinen durumunda, granül iç fazina dagitici maddelerin ilavesi, dissolüsyon profilinin daha yavas olmasini etkileyerek ortalama granüllerin eldesine neden olmustur. Bu nedenle, granül iç fazi ve granül dis fazindaki bilesenler, dissolüsyon profilinin gelistirilmesinde önemli bir rol oynayacaktir. Dagitici maddelerini hem granül iç fazinda hem de granül dis fazinda kullanan bir diger uygulama olan Örnek 4,ün final karisim akiskanligi geçerden iyi veya daha iyisi olarak gelistirmistir. Buna ek olarak, faVipiraVir etkin maddesi ile ilgili teknigin bilinen diger dokümanlarinda, yas granülasyon yönteminde glidant,in her zaman granül iç fazinda kullanilmasina ragmen, bulusçular sürpriz bir sekilde, granül dis fazinda kullanilan silikon dioksitin, granül iç ve granül dis fazlarinda esit miktarlarda (l:l) kullanilan dagitici maddelere katki saglayarak dissolüsyon profiline olumlu bir etki yaptigini bulmustur. Bu pozitif etki, formülasyonda bulunan eksipiyanlar arasinda optimum etkilesimli daha uygun ince toz yapili granül elde etmek üzeredir. Örnek 4,ün bu uygulamasinin detayli üretim basamaklari asagida verilmistir: i. FaVipiraVir, Mikrokristalin Selüloz ile Krospovidon ve Prejelatinize Nisasta,nin yarisi uygun bir elekten geçirilip elenmistir ve yüksek parçalayicili karistiriciya transfer edilerek karistirilmistir, ii. Povidon yeterli miktardaki deiyonize suda tamamen çözünene kadar çözündürülmüstür, iii. Adim (ii),deki çözelti, granülasyon prosesini gerçeklestirmek için Adim (i),de hazirlanan toz karisima eklenmistir, iv. Adim (iii),te hazirlanmis granüller akiskan yatakli kurutucuda kurutulmustur, V. Adim (iv),te hazirlanmis kurutulmus granüller uygun bir elekten geçirilip elenmistir ve kübik karistiriciya transfer edilmistir, Vi. Silikon dioksit ve Krospovidon ve Prejelatinize Nisasta,nin kalan miktari uygun bir elekten geçirilip elenmistir ve Adim (V),te hazirlanmis toz karisima eklenmistir, Vii. Sodyum Stearil Fumarat uygun bir elekten geçirilip elenmistir ve Adim (Vi),da hazirlanmis toz karisima eklenmistir ve homojen bir final karisim eldesi için karistirilmistir, Viii. Adim (Vii),deki final karisim ile tablet baski gerçeklestirilmistir. Tablo 4: Örnek 4,e ait dissolüsyon çalisma sonuçlari Süre, dk. Sonuçlar, % Örnek 4 Referans ürün (Avigan®) 76 74 87 92 92 98 95 99 98 100 45 100 100 60 100 100 Yukaridaki Tablo 4,te gösterilen sonuçlara dayanarak, Örnek 4,ün in-Vitro dissolüsyon sonuçlari, Referans ürüne benzerdir. Ayrica final karisimin akiskanligi uluslararasi akiskanlik skala tablosu dikkate alinarak geçerden iyiye dogru iyilestirilmistir. Örnek 4,ün benzerlik faktörü f2,Si 68,7 olarak hesaplanmis olup, gelistirilen formülasyonun basarili oldugu anlamina gelmektedir. Sonuç olarak, FaVipiraVir içeren gelistirilmis hemen salimli kati oral dozaj formunun uygun dissolüsyon profili yas granülasyon yöntemi kullanilarak üretilmistir, burada krospovidon ve prejelatinize nisasta hem granül iç fazinda hem de granül dis fazinda esit miktarlarda 121 oraninda ve silikon dioksit sadece granül dis fazinda bulunmaktadir. Bulus yukarida spesifik örneklerde tanimlanmis olmasina ragmen, tekniginde uzman kisi tarafindan, sunulan istemler ile tanimlanan bulus konusu kapsaminda yer alan çesitli modifikasyonlar ve degisiklikler yapilabilecegi bilinmelidir. TR TR

Claims (8)

STEMLER

1. FaVipiraVir veya tuzunu, dagitici olarak krospovidon ve prejelatinize nisasta, glidant olarak silikon dioksit içeren hemen salimli kati oral farmasötik formülasyon olup, özelligi - Krospovidon ve prejelatinize nisastanin hem granül iç fazinda hem de granül disinda kullanilmasi ve iç granül fazinda kullanilan krospovidon ve prejelatinize nisastanin dis granül fazinda kullanilan krospovidon ve prejelatinize nisastaya orani l:l olmasi, ve - Silikon dioksitin dis granül fazinda kullanilmasidir.

2. Istem lae göre hemen salimli kati oral farmasötik formülasyon olup özelligi, granül dis fazinda bulunan silikon dioksit miktarinin kompozisyonun toplam agirliginin %0,5 ila %l,0 arasinda olmasidir.

3. Istem 2,e göre hemen salimli kati oral farmasötik formülasyon olup özelligi, kompozisyonun tablet dozaj formunda olmasidir.

4. Istem 3,e göre göre hemen salimli kati oral farmasötik formülasyon olup özelligi, kompozisyonun dolgu maddeleri, baglayici maddeler, lubrikantlar ve bunlarin karisimlarindan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyani içermesidir.

5. Istem 4,e göre göre hemen salimli kati oral farmasötik formülasyon olup özelligi, baglayicinin mikrokristalin selüloz olmasidir.

6. Istem 4,e göre göre hemen salimli kati oral farmasötik formülasyon olup özelligi, dolgu maddesinin povidon olmasidir.

7. Istem 4,e göre göre hemen salimli kati oral farmasötik formülasyon olup özelligi, lubrikantin sodyum stearil fumarat olmasidir.

8. Yeni veya yeniden ortaya çikan inIluenza Virüs enfeksiyonlarin tedavisinde kullanim için önceki istemlerden herhangi birine göre hemen salimli kati oral farmasötik formülasyon.