DE3325652C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von stabilen,
festen Isosorbid-5-Mononitrat
enthaltende Arzneimittelzubereitungen, insbesondere Arzneimittelformlinge
wie Tabletten und Kapseln.
Isosorbid-5-Mononitrat stellt einen der Hauptmetaboliten des
in der Koronartherapie gegen Angina pectoris seit langem bekannten
Isosorbiddinitrats dar, wobei sich für die therapeutische
Anwendung der Vorteil ergibt, daß Isosorbid-5-Mononitrat
trat keiner metabolischen Umwandlung in der Leber unterliegt
und damit zu 100% bioverfügbar ist ("Ismo"®20, Druckschrift
der Boehringer Mannheim GmbH, Nov. 1981, Dtsch. Apoth. Ztg.
122, 18, S. 959-961).
Verfahren zur Synthetisierung, insbesondere der selektiven
Herstellung der Substanz, sind bekannt (DE-OS 22 21 080, DE-PS
29 03 927, DE-OS 31 02 947). Es lag deshalb nahe, die pharmakologischen
Vorteile dieser Substanz zu nutzen und sie in Form
von Arzneizubereitungen zur Therapie bereitzustellen. Dies ist
in Form von Tabletten geschehen (Rote Liste 1982, lfd. Nr.
54 039 und 54 041). Diese bekannten Tabletten sind mit dem wesentlichen
Nachteil behaftet, daß der in den Tabletten enthaltene
Wirkstoff an der Oberfläche auskristallisiert und die Darreichungsformen
damit den Anforderungen an Stabilität im Sinne
des Arzneimittelgesetzes nicht genügen. Noch höher ist der Nachteil
zu werten, daß der an der Oberfläche der Arzneimittelform
auskristallisierte Wirkstoff nicht mehr für die Therapie zur
Verfügung steht, da er während der Handhabung bei der Einnahme
abgewischt wird.
Die Instabilität dieser Darreichungsform ist mit bloßem
Auge erkennbar an Kristallnestern, die sich an der Oberfläche
der Tabletten und insbesondere in den Prägungen der Tablettenoberfläche
ausbilden.
Mischt man Isosorbid-5-Mononitrat mit an sich bekannten inerten
oder reaktionsträgen Hilfsstoffen und granuliert diese
Mischung nach an sich bekannten Verfahren mit Klebemitteln
wie Gelatine- oder Polyvinylpyrrolidon-Lösungen, um
einerseits eine homogene Verteilung des Wirkstoffes in der
Mischung zu erzielen, andererseits eine ausreichende Tablettenfestigkeit
zu erhalten, mischt diesem getrockneten Granulat
Trenn- und Gleitmittel wie Stearinsäure oder deren
Salze und/oder Talkum zu und verpreßt diese Mischung zu Tabletten,
so ist nach kurzer Zeit die oben beschriebene Instabilität
derart hergestellter Arzneimittel erkennbar.
Ziel der Erfindung ist, Arzneiformen herzustellen, die diesen
Mangel nicht aufweisen, den vollen Wirkstoffgehalt bei der
Einnahme garantieren und zudem so klein sind, daß eine leichte
Einnahme gewährleistet ist.
Es hat sich überraschend gezeigt, daß diese Aufgabe durch ein Verfahren zur
Herstellung stabilisierter, fester Arzneimittelformlingen gelöst wird, wobei
man durch trockenes Mischen ein Gemisch von Isosorbid-5-Mononitrat
mit an sich bekannten inerten oder reaktionsträgen
Hilfsstoffen herstellt und das trockene Gemisch verpreßt. Die
Herstellung erfolgt also frei von Lösungsmitteln, Suspendiermitteln
oder anderen, z. B. der Feuchtgranulierung einsetzbaren
flüssigen Medien. Vorzugsweise beträgt dabei der absolute
Feuchtigkeitsgehalt des Gemischs höchstens 6 Gew.-%, insbesondere
höchstens 4 Gew.-%. Als Hilfsstoffe können u. a. die
zuvor bereits genannten Stoffe verwendet werden. Vorzugsweise
beträgt das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu Hilfsstoffen
1 : 2 bis 1 : 20 insbesondere 1 :3 bis 1 : 15. Ein besonderer Vorteil
auch für die Qualität derart hergestellter Tabletten ist, daß
man mit an sich bekannten technologischen Hilfsmitteln eine
Mischung aus Isosorbid-5-Mononitrat und den ausgewählten Hilfsstoffen
erzeugt, in der der Wirktoff homogen verteilt ist. Damit
ist es dann auch möglich, derart hergestellte Mischungen
aus Isosorbid-5-Mononitrat und den genannten Hilfsstoffen als
Pulver in Kapseln abzufüllen.
Als inerte oder reaktionsträge Hilfsstoffe kommen z. B. Milchzucker,
Cellulose oder Cellulosederivate, Stärke oder Stärkederivate,
amorphes Siliciumdioxid, Stearinsäure oder deren
Salze, Talkum usw. infrage. Der absolute Feuchtigkeitsgehalt
der Tablettenmischung soll vorzugsweise etwa 6 Gew.-% nicht
übersteigen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform
bewegt sich das Gewichtsverhältnis von aktiver Wirksubstanz
zu Hilfsstoffen im Verhältnis zwischen 1 : 2 bis 1 : 20, insbesondere
1 : 3 bis 1 : 15. Dies ermöglicht es zudem, zu ausreichend
kleinen, gut einnehmbaren Tabletten zu gelangen.
Zusätzlich kann man die stabilen Tabletten nach bekannten Verfahren
mit einer Hülle überziehen, um die an sich schon kleinen
Tabletten noch besser einnehmbar zu machen.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen
Verfahrens besteht darin, daß durch
den Verzicht eines Arbeitsschrittes und durch Verzicht auf Lösungsmittel
kostengünstiger und ohne Umweltbelastung produziert
werden kann, wobei zudem Tabletten hoher Bruchfestigkeit und
günstiger Zerfallszeiten erhalten werden können.
Nachfolgende vergleichende Beispiele erläutern die Erfindung:
Aus I wird eine trockene Mischung hergestellt, die in einem
Mischer mit einer Lösung aus II granuliert wird. Der Alkohol
wird bei 35-40°C 90 Minuten lang weggetrocknet. Die Trockenmischung
wird durch ein 1 mm-Sieb gebrochen und mit den Hilfsstoffen
aus III vermischt. Es werden daraus Tabletten mit
einem Gewicht von 100 mg, mit einem Gehalt an Wirkstoff von
20 mg gepreßt.
I wird trocken vorgemischt und mit den Hilfsstoffen aus II
vermischt. Daraus werden Tabletten mit einem Gewicht von
100 mg, mit einem Gehalt an Wirkstoff von 20 mg gepreßt.
Die Tabletten werden wie in Beispiel 2 hergestellt, jedoch zusätzlich
mit einer Hülle versehen, die als wäßrige Dispersion
eines Acrylharzes (Eudragit®E30D) auf die Tabletten unter
Warmluftzufuhr aufgesprüht wird.
Anhand obengenannter Beispiele wird deutlich, daß unter Verzicht
eines ansonsten üblichen Granulierungsprozesses die Stabilität
von Isosorbid-5-Mononitrat in Tabletten gegeben ist, wenn man
den Wirkstoff aus einer Trockenmischung direkt verpreßt.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von festen, stabilen Isosorbid-5-Mononitrat-Arzneimittelzubereitungen,
dadurch gekennzeichnet, daß man Isosorbid-5-Mononitrat
mit an sich bekannten inerten oder reaktionsträgen
Hilfsstoffen trocken mischt, diese trockene Mischung zur Herstellung von
Formlingen verpreßt und sie anschließend gegebenenfalls auf übliche Weise
mit einer Hülle versieht.
2. Verfahren zur Herstellung von festen, stabilisierten Isosorbid-5-Mononitrat-
Arzneimittelzubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Gemisch verwendet, dessen absoluter Feuchtigkeitsgehalt
höchstens 6 Gew.-%, insbesondere höchstens 4 Gew.-%, beträgt.
3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man Isosorbid-5-Mononitrat mit den Hilfsstoffen im Gewichtsverhältnis
1 : 2 bis 1 : 20, insbesondere 1 : 3 bis 1 : 15, mischt.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Hilfsstoffe Aerosil, mikrokristalline Cellulose, Natrium
carboxymethylstärke und/oder Magnesiumstearat verwendet.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß die Arzneimittelzubereitungen Tabletten sind.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man die trockene Mischung in Kapseln abfüllt.
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| DE3325652A1 DE3325652A1 (de) | 1985-01-24 |
| DE3325652C2 true DE3325652C2 (de) | 1993-04-01 |
Family
ID=6204114
Family Applications (1)
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Country Status (1)
| Country | Link |
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Families Citing this family (3)
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| IT1237638B (it) * | 1989-10-25 | 1993-06-12 | Ghirardi Paolo E. | Impiego dell'isosorbide 2-mononitrato per la preparazione di composi- zioni farmaceutiche atte al trattamento dell'angina pectoris |
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