DE3325652A1 - Feste, stabile isosorbid-5-mononitrat enthaltende arzneimittelzubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Feste, stabile isosorbid-5-mononitrat enthaltende arzneimittelzubereitungen und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
Description
BERG ·; STAPF"- SCHWABE- ;: SANDMAlR
PATENTANWÄLTE
MAUERKIRCHERSTRASSE 45 8000 MÜNCHEN 80 3325652
3.
Anwaltsakte 32 909
15; Juli 1983
Firma
Dr. Rentschier
Arzneimittel GmbH & Co.
7958 Laupheim 1
Feste, stabile Isosorbid-5-Mononitrat enthaltende
Arzneimittelzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
V/ja
»(089)988272-74
Telex 524 560BERGd
Bankkonten. Bayei. Veieinsbank München 453100 (BLZ 700202 70)
HvDo-Bank München 4410122850 (BLZ 70020011) Swift Code HYf
Die Erfindung betrifft stabile, feste Isosorbid-5-Mononitrat
enthaltende Arzneimittelzubereitungen, insbesondere Arzneimittelformlinge wie Tabletten und Verfahren zur Herstellung solcher
stabilisierten, feste Isosorbid-5-Mononitrat enthaltenden Arzneiformen.
Isosorbid-5-Mononitrat stellt einen der HauptmetaboIiten des
in der Koronartherapie gegen Angina pectoris seit langem bekannten Isosorbiddinitrats dar, wobei sich für die therapeutische
Anwendung der Vorteil ergibt, daß Isosorbid-5-Mononitrat keiner metabolischen Umwandlung in der Leber unterliegt
und damit zu 100 % bioverfügbar ist ("Ismo"1 '20, Druckschrift
der Boehringer Mannheim GmbH, Nov. 1981, Dtsche. Apoth. Ztg. 122, 18, S. 959-961) .
Verfahren zur Synthetisierung, insbesondere der selektiven Herstellung der Substanz, sind bekannt (DE-OS 2 221 080, DE-PS
2 903 927, DE-OS 3 102 947). Es lag deshalb nahe, die pharmakologischen
Vorteile dieser Substanz zu nutzen und sie in Form von Arzneizubereitungen zur Therapie bereitzustellen. Dies ist
in Form von Tabletten geschehen (Rote Liste 1982, lfd. Nr. 54 039 und 54 041). Diese bekannten Tabletten sind mit dem wesentlichen
Nachteil behaftet, daß der in den Tabletten enthaltene Wirkstoff an der Oberfläche auskristallisiert und die Darreichungsformen
damit den Anforderungen an Stabilität im Sinne des Arzneimittelgesetzes nicht genügen. Noch höher ist der Nachteil
zu werten, daß der an der Oberfläche der Arzneimittelform auskristallisierte Wirkstoff nicht mehr für die Therapie zur
Verfügung steht, da er während der Handhabung bei der Einnahme abgewischt wird.
Die Instabilität dieser Darreichungsformen ist mit bloßem
Auge erkennbar an Kristallnestern, die sich an der Oberfläche der Tabletten und insbesondere in den Prägungen der Tablettenoberfläche
ausbilden.
Mischt man Isosorbid-5-Mononitrat mit an sich bekannten inerten
oder reaktionsträgen Hilfsstoffen und granuliert diese Mischung nach an sich bekannten Verfahren mit Klebemitteln
wie Gelatine- oder Polyvinylpyrrolidon-Lösungen, um einerseits eine homogene Verteilung des Wirkstoffes in der
Mischung zu erzielen, andererseits eine ausreichende Tablettenfestigkeit zu erhalten, mischt diesem getrockneten Granulat
Trenn- und Gleitmittel wie Stearinsäure oder deren Salze und/oder Talkum zu und verpreßt diese Mischung zu Tabletten,
so ist nach kurzer Zeit die oben beschriebene Instabilität derart hergestellter Arzneimittel erkennbar.
Ziel der Erfindung ist, Arzneiformen herzustellen, die diesen Mangel nicht aufweisen, den vollen Wirkstoffgehalt bei der
Einnahme garantieren und zudem so klein sind, daß eine leichte Einnahme gewährleistet ist.
Es hat sich nun überraschend gezeigt, daß feste, stabile Isosorbid-5-Mononitrat-Arzneimittelzubereitungen,
insbesondere Arzneimittelformlinge herstellbar sind durch trockenes Misehen
von Isosorbid-5-Mononitrat mit an sich bekannten inerten oder reaktionsträgen Hilfsstoffen und zur Herstellung von Formungen,
wie Tabletten, Verpressen dieser trockenen Mischung, unter Verzicht auf Feuchtgranulierungshilfsmittel, Lösungsmittel
und dergleichen, direkt zu dön Formungen.
Als inerte oder reaktionsträge Hilfsstoffe kommen z.B. Milchzucker,
Cellulose oder Cellulosederivate, Stärke oder Stärkederivate, amorphes Siliciumdioxid, Stearinsäure oder deren
Salze, Talkum usw. infrage. Der absolute Feuchtigkeitsgehalt der Tablettenmischung soll vorzugsweise etwa 6 Gew.-% nicht
übersteigen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform
bewegt sich das Gewichtsverhältnis von aktiver Wirksubstanz zu Hilfsstoffen im Verhältnis zwischen 1:2 bis 1:20, insbesondere
1:3 bis 1:15. Dies ermöglicht es zudem, zu ausreichend kleinen, gut einnehmenbaren Tabletten zu gelangen.
Zusätzlich kann man die stabilen Tabletten nach bekannten Verfahren
mit einer Hülle überziehen, um die an sich schon kleinen Tabletten noch besser einnehmbar zu machen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur
Herstellung stabilisierter, fester Arzneimittelformlinge, wozu
man durch trockenes Mischen ein Gemisch von Isosorbid-5-Mononitrat
mit an sich bekannten inerten oder reaktionsträgen Hilfsstoffen herstellt und das trockene Gemisch verpreßt. Die
Herstellung erfolgt also frei von Lösungsmitteln, Suspendiermitteln oder anderen, z.B. bei der Feuchtgranulierung einsetzbaren
flüssigen Medien. Vorzugsweise beträgt dabei der absolute Feuchtigkeitsgehalt des Gemischs höchstens 6 Gew.-%, insbesondere
höchstens 4 Gew.-%. Als Hilfsstoffe können u.a. die zuvor bereits genannten Stoffe verwendet werden. Vorzugsweise
beträgt das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu Hilfsstoffen 1:2 bis 1:20 insbesondere 1:3 bis 1:15. Ein besonderer Vorteil
auch für die Qualität derart hergestellter Tabletten ist, daß man mit an sich bekannten technologischen Hilfsmitteln eine
Mischung aus Isosorbid-5-Mononitrat und den ausgewählten Hilfsstoffen
erzeugt, in der der Wirkstoff homogen verteilt ist. Damit ist es dann auch möglich, derart hergestellte Mischungen
aus Isosorbid-5-Mononitrat und den genannten Hilfsstoffen als Pulver in Kapseln abzufüllen.
Ein weiterer Vorteil der stabilen, festen Isosorbid-5-Mononitrat-Zubereitungen
und des Verfahrens besteht darin, daß durch den Verzicht eines Arbeitsschrittes und durch Verzicht auf Lösungsmittel
kostengünstiger und ohne Umweltbelastung produziert werden kann, wobei zudem Tabletten hoher Bruchfestigkeit und
günstiger Zerfallszeiten erhalten werden können.
Nachfolgende vergleichende Beispiele erläutern die Erfindung:
Isosorbiä-5-Mononitrat
Aerosil
Mikrokristalline Cellulose Natriumcarboxymethylstärke
40,0 g 11,0 g
110,0 g 10,0 g
Polyvinylpyrrolidon ) II 10,0 g
Äthanol, vergällt j 90,0 g
Natriumcarboxymethylstärke | III 12,0 g
Magnesiumstearat J 7,0 g
Aus I wird eine trockene Mischung hergestellt, die in einem Mischer mit einer Lösung aus II granuliert wird. Der Alkohol
wird bei 35-4O0C 90 Minuten lang weggetrocknet; Die Trockenmischung
wird durch ein 1 mm-Sieb gebrochen und mit den Hilfsstoffen aus III vermischt. Es werden daraus Tabletten mit
einem Gewicht von 100 mg, mit einem Gehalt an Wirkstoff von 20 mg gepreßt.
| Beispiel 2 | I | 40,0 | g |
| Isosorbid-5-Mononitrat ) | 11,0 | g | |
| Aerosil I | II | 120,0 | g |
| Mikrokristalline Cellulose | 22,0 | g | |
| Natriumcarboxymethylstärke | 7,0 | g | |
| Magnesiumstearat | |||
I wird trocken vorgemischt und mit den Hilfsstoffen aus II
vermischt. Daraus werden Tabletten mit einem Gewicht von 100 mg, mit einem Gehalt an Wirkstoff von 20 mg gepreßt.
Die Tabletten werden wie Beispiel 2 hergestellt, jedoch zusätzlich
mit einer Hülle versehen, die als wässrige Dispersion
(R)
eines Acrylharzes (Eudragit E30D) auf die Tabletten unter
Warmluftzufuhr aufgesprüht wird.
Charakteristik der Tabletten
| Beispiel 1 | Beispiel 2 | Beispiel 3 | |
| Gehalt an Isosorbid- 5-Mononitrat |
20 mg | 20 mg | 20 mg |
| Tablettengewicht | 100 mg | 100 mg | 100 mg |
| Lackauftrag | - | - | 5,4 mg |
| Tablettengesamtgewicht | 100 mg | 100 mg | 105,4 mg |
| Tablettendurchmesser | 6 mm | 6 mm | 6 mm |
| Bruchfestigkeit | 44-54 N | 106-113 N | 106-113 N |
| Absolute Restfeuchte (nach Karl Fischer) |
1,9 % | 3,5 % | 2,2 % |
| Tablettenzerfall (in Wasser bei 37°C) |
<12 Min. | <1 Min. | <5 Min.· |
Beurteilung der Tabletten nach Lagerung bei Raumtemperatur auf Auskristallisation von Wirkstoff:
schwache Kristallbildung an den Kanten
deutliche Kristallbüschel
starker Kristallbelag
dichter pelziger Kristallbelag
Anhand obengenannter Beispiele wird deutlich, daß unter Verzicht eines ansonsten üblichen Granulierungsprozesses die Stabilität
Nach 7 Tagen
nach 14 Tagen nach 4 Wochen nach 9 Monaten
ohne Befund . ohne Befund
ohne Befund ohne Befund ohne Befund ohne Befund ohne Befund ohne Befund
von Isosorbid-5-Mononitrat in Tabletten gegeben ist, wenn man
den Wirkstoff aus einer Trockenmischung direkt verpreßt.
Claims (8)
1. Feste, stabile Isosorbid-5-Mononitrat enthaltende Arzneimittelzubereitungen,
insbesondere in Form von gegebenenfalls umhüllten Tabletten, dadurch gekennzeichnet,
daß sie durch trockenes Mischen von Isosorbid-5-Mononitrat mit an sich bekannten inerten oder reaktionsträgen Hilfsstoffen
ohne Zusatz von Granulierflüssigkeiten durch Verpressen der trockenen Mischung hergestellt sind.
2. Feste, stabile Isosorbid-5-Mononitrat-Arzneimittelzuberei-'
tungen, insbesondere Arzneimittelformlinge wie Tabletten gemäß
Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung einen absoluten Feuchtigkeitsgehalt von höchstens
6 Gew.-%, insbesondere von höchstens 4 Gew.'-% aufweist.
3. Feste, stabile Isosorbid-5-Mononitrat-Arzneimittelzubereitungen,
insbesondere Arzneimittelformlinge, dadurch
gekennzeichnet , daß das Gewichtsverhältnis von Isosorbid-5-Mononitrat zu den Hilfsstoffen zwischen 1:2 bis 1:20,
insbesondere 1:3 bis 1:15 liegt.
4. Feste, stabile Isosorbid-5-Mononitrat-Arzneimittelzubereitungen,
insbesondere Arzneimittelformlinge gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet
, daß als Hilfsstoffe Aerosil, mikrokristalline ,
Cellulose, Natriumcarboxymethylstärke und/oder Magnesiumstearat enthalten sind.
5. Verfahren zur Herstellung von festen, stabilisierten Isosorbid-5-Mononitrat-Arzneimittelzubereitungen,
insbesondere Arzneimittelformlingen wie Tabletten, dadurch gekenn
zeichnet , daß man Isosorbid-5-Mononitrat mit an sich bekannten inerten oder reaktionsträgen Hilfsstoffen trocken mischt^
zur Herstellung von Formungen, diese trockene Mischung verpreßt und anschließend gegebenenfalls auf übliche Weise mit einer Hülle
versieht.
_ 3 _ COPY
6. Verfahren zur Herstellung von festen, stabilisierten Isosorbid-5-Mononitrat-Arzneimittelzubereitüngen,
insbesondere Arzneimittelf ormlingen wie Tabletten gemäß Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch
verwendet, dessen absoluter Feuchtigkeitsgehalt höchstens 6 Gew.-%, insbesondere höchstens 4 Gew.-% beträgt.
7. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche
5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Isosorbid-5-Mononitrat mit den Hilfsstoffen im Gewichtsverhältnis
von 1:2 bis 1:20, insbesondere 1:3 bis 1:15 mischt.
8. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Patentansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
man als Hilfsstoffe Aerosil, mikrokrista]line Cellulose, Natriumcarboxymethylstärke
und/oder Magnesiumstearat verwendet.
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Publications (2)
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| DE3325652C2 DE3325652C2 (de) | 1993-04-01 |
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ID=6204114
Family Applications (1)
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Country Status (1)
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|---|---|
| DE (1) | DE3325652A1 (de) |
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|---|---|---|---|---|
| EP0219161A2 (de) * | 1985-10-15 | 1987-04-22 | EURAND ITALIA S.p.A. | Verfahren zur Herstellung von Tabletten von Isosorbid-5-mononitrat mit verzögerter Abgabe und so erhaltene Zusammensetzungen |
| EP0425902A1 (de) * | 1989-10-25 | 1991-05-08 | ISCOFAR Sas di Paolo E. Ghirardi | Verwendung von Isosorbid-2-mononitrate für die Anfertigung pharmazeutischer Zubereitungen zur Behandlung von Angina pectoris |
| DE4410997A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-26 | Isis Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen |
-
1983
- 1983-07-15 DE DE19833325652 patent/DE3325652A1/de active Granted
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Dt. Apoth. Ztg. 122, 18, 1982, S. 959-961 * |
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0219161A2 (de) * | 1985-10-15 | 1987-04-22 | EURAND ITALIA S.p.A. | Verfahren zur Herstellung von Tabletten von Isosorbid-5-mononitrat mit verzögerter Abgabe und so erhaltene Zusammensetzungen |
| EP0219161A3 (en) * | 1985-10-15 | 1988-01-13 | Eurand Italia S.P.A. | Process for the preparation of stabilized isosorbide-5-mononitrate tablets, being also of sustained release, and formulations thus obtained |
| EP0425902A1 (de) * | 1989-10-25 | 1991-05-08 | ISCOFAR Sas di Paolo E. Ghirardi | Verwendung von Isosorbid-2-mononitrate für die Anfertigung pharmazeutischer Zubereitungen zur Behandlung von Angina pectoris |
| DE4410997A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-26 | Isis Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3325652C2 (de) | 1993-04-01 |
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