DE69616072T2

DE69616072T2 - Stabile feste formulierung eines enalaprilsalzes und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE69616072T2
Application number: DE69616072T
Authority: DE
Inventors: Bernard Charles Sherman
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1995-08-04
Filing date: 1996-07-30
Publication date: 2009-09-10
Anticipated expiration: 2016-07-31
Also published as: EP1527780A1; CA2166001C; IL123185A; EP1442746A1; EP0841930B1; EP1637142A2; EP0841930A1; IL123185A0; US5690962A; WO1997005881A1; ES2245275T1; CA2166001A1; AU6608496A; ES2223315T1; JP3290994B2; AU697696B2; US5573780A; EP1637142A3; JPH10511103A; ATE288271T1

Description

Hintergrund der Erfindung
US-Patent 4374829 offenbart die Verbindung Enalaprilmaleat, welche ein nützliches Medikament zur Behandlung von Bluthochdruck ist. Dieses Patent diskutiert auch Verfahren der Herstellung von Medikamenten in pharmazeutischen Zusammensetzungen wie Tabletten und Kapseln aber offenbart kein Beispiel einer Tablette oder Kapsel die spezifisch Enalaprilmaleat beinhaltet.
Um pharmazeutische Tabletten herzustellen, ist es notwendig, den Wirkstoff mit inaktiven Inhaltsstoffen, die als Binder, Füllstoffe, Auflösereagenzien, Gleitmittel und Färbungsmittel dienen oder andere Zwecke erfüllen, zu mixen. Inaktive Zusatzstoffe sind auch bekannt als „Wirkstoffträger”.
Die endgültige Mischung von aktivem Wirkstoff und Wirkstoffträger wird auf einer Tablettenpresse in Tabletten gepresst. Die Verfahren der Vorbereitung der Mischung und des Tablettenpressens sind dem Fachmann der pharmazeutischen Formulierung bekannt.
Eines der Erfordernisse für eine akzeptable pharmazeutische Zusammensetzung ist, dass sie stabil sein muß, um nicht eine beträchtliche Zersetzung des Wirkstoffes während der Zeit zwischen Herstellung der Zusammensetzung und Gebrauch durch den Patienten zu zeigen. Überraschenderweise wurde herausgefunden, dass Enalaprilmaleat nicht kompatibel mit den meisten gewöhnlichen Wirkstoffträgern inklusive der meisten von den in US-Patent 4374829 erwähnten ist. Die Zersetzung von Enalaprilmaleat wird durch die meisten dieser Wirkstoffträger beschleunigt, wodurch es sehr schwer wird, eine stabile Tablette mit Enalaprilmaleat zu bilden.
Die Schwierigkeit der Bildung einer stabilen Tablette mit Enalaprilmaleat wird durch die Europäische Patentanmeldung 92119896.6 bestätigt. Diese Anmeldung offenbart, dass eine stabile Formulierung durch Suspension von Enalaprilmaleat in Wasser und durch Zugabe einer alkalischen Natriumverbindung gemacht werden kann, woraufhin eine Säure-Base-Reaktion erfolgt, um das Enalaprilmaleat in Enalaprilnatriumsalz (im folgenden als „Enalaprilnatrium” bezeichnet) plus Maleinsäurenatri umsalz umzuwandeln, wobei eine klare Lösung gebildet wird. Andere Wirkstoffträger werden dann zugegeben, die Mischung wird getrocknet und das trockene Pulver in Tabletten verarbeitet. In dieser Patentanmeldung enthaltene Stabilitätsdaten zeigen, dass die abschließende Zusammensetzung, die Enalaprilnatrium gemischt mit Maleinsäurenatriumsalz und anderen Zusatzstoffe enthält, stabiler ist als eine ähnliche Zusammensetzung, die Enalaprilmaleat enthält.
Jedoch haben die Formulierungen der Europäischen Patentanmeldung 92119896.6 den Nachteil, dass sie einen Schritt der Suspension des Enalaprilmaleats in Wasser, die Zugabe der alkalischen Natriumverbindung und das Mischen bis die Säure-Base-Reaktion abgeschlossen ist, erfordern.
Dies erfordert die Verwendung von mehr Ausrüstung, die andernfalls für die Herstellung von Tabletten benötigt werden würde. Auch weil das Enalaprilnatrium in wässriger Lösung während des Prozesses vorliegt, kann eine signifikante Hydrolyse auftreten, durch welche ein Enalaprilat gebildet wird, wodurch die Reinheit des Produktes reduziert wird.
Obwohl der Stand der Technik offenbart, dass stabile Tabletten mit Enalaprilmaleat hergestellt werden, falls die Wirkstoffträger auf die reduziert werden, die keine Zersetzung hervorrufen, macht es dieser Versuch schwierig, Tabletten zu produzieren, die eine gute Härte zeigen.
Im Anbetracht des Vorhergehenden ist die Aufgabe der Erfindung, die Produktion von Tabletten durch ein Verfahren zu ermöglichen, wobei Enalaprilmaleat zu dem stabileren Natriumsalz ohne die Erforderung der Schritte der Suspension von Enalaprilmaleat in Wasser, der Zugabe der alkalischen Natriumverbindung und des Mischens während dieser Reaktion abgeschlossen wird und eine klare Lösung gebildet wird.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde überraschender Weise herausgefunden, dass Enalaprilmaleat zu dem stabilen Enalaprilnatriumsalz durch Mischung des Enalaprilmaleats mit einer alkalischen Natriumverbindung und anderen Wirkstoffträgern in trockener Form, Zugabe von genügend Wasser, um dieselbe zu befeuchten, und danach Trocknung, wodurch das Bedürfnis vermieden wird, das Enalaprilmaleat in Wasser zu suspendieren und eine Lösung von Enalaprilnatrium in Wasser herszustellen, umgewandelt werden können.
Die Erfindung weist daher die folgenden Schritte auf:

i. Mischen von Enalaprilmaleat mit einer alkalischen Natriumverbindung und zumindest einem anderen Stoffträger, der als Verdünnungsmittel oder Träger wirkt.
ii. Zugabe von Wasser und Mischen.
iii. Trocknen der nassen Masse.
iv. Zugabe eines Gleitmittels und gegebenenfalls anderer Zusatzstoffe.
v. Verdichtung in Tabletten auf einer Tablettenpresse.

Bei der Alternative kann die alkalische Natriumverbindung von der anfänglichen Pulvermischung weggelassen werden und statt dessen in dem Wasser gelöst werden.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Wie gesagt, ermöglicht die Erfindung die Produktion von Tabletten, die Enalaprilnatrium enthalten, durch ein Verfahren, in welchem Enalaprilmaleat zu Enalaprilnatrium und Maleinsäurenatriumsalz umgewandelt wird, ohne dass Enalaprilmaleat in Wasser zu suspendieren und ohne das Enalaprilmaleat in eine klare Lösung von Enalaprilnatrium und Maleinsäurenatriumsalz in Wasser umzuwandeln.
Die molekulare Formel von Enalaprilmaleat ist C₂₀H₂₈N₂O₅C₄H₄O₄ und das Molekulargewicht ist 492,53.
Die molekularen Gleichungen zum Umwandeln von Enalaprilmaleat zu Enalaprilnatrium plus Dinatriummaleat unter Verwendung von entweder Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat als die alkalische Natriumverbindung, sind wie folgt:

i) Verwendung von Natriumhydroxid: C₂₀H₂₈N₂O₅C₄H₄O₄ + 3NaOH – C₂₀H₂₇N₂O₅Na + Na₂C₄H₂O₄ + 3H₂O
ii) Verwendung von Natriumcarbonat: 2C₂₀H₂₈N₂O₅C₄H₄O₄ + 3Na₂CO₃ – 2C₂₀H₂₇N₂O₅Na + 2Na₂C₄H₂O₄ + 3H₂O + 3CO₂
iii) Verwendung von Natriumbicarbonat: C₂₀H₂₈N₂O₅C₄H₄O₄ + 3Na₂CO₃ – C₂₀H₂₇N₂O₅Na + 2Na₂C₄H₂O₄ + 3H₂O + 3CO₂

Es ist ersichtlich, daß die vollständige Umwandlung von Enalaprilmaleat zu Enalaprilnatrium plus Dinatriummeleat für jedes Mol (492,53 g) von Enalaprilmaleat das folgende benötigt:

i) Falls Natriumhydroxid verwendet wird, 3 mol, was 120,0 g entspricht.
ii) Falls Natriumcarbonat verwendet wird, 1,5 mol, was 159,0 g entspricht.
iii) Falls Natriumbicarbonat verwendet wird, 3 mol, was 252,0 g entspricht.

Pro Gramm Enalaprilmaleat sind die benötigten Mengen deshalb .244 g von Natriumhydroxid, .323 g von Natriumcarbonat oder .512 von Natriumbicarbonat.
Die vorliegende Erfindung beabsichtigt die Umwandlung von Enalaprilmaleat zu Enalaprilnatrium plus Natriummaleat durch entweder:

a) Mischen des Enalaprilmaleats mit einer alkalischen Natriumverbindung und zumindest einem anderen Wirkstoffträger als Verdünnungsmittel oder Träger unter Zugabe von Wasser und Mischen, oder
b) Mischen von Enalaprilmaleat mit zumindest einem Wirkstoffträger (andere als die alkalischen Natriumverbindungen) als Verdünnungsmittel oder Träger, Zugabe einer Lösung der alkalischen Natriumverbindung in Wasser und Mischen.

Unter den als Verdünnungsmittel oder Träger geeigneten Wirkstoffträgern sind Lactose (entweder wasserfrei oder monohydrierte), Zellulose, Stärke, Kalziumphosphate, Manitol und viele andere im Stand der Technik bekannte. Speziell bevorzugt ist Lactose.
Es wird verstanden werden, dass die alkalische Natriumverbindung, Natriumhydroxid oder ein Natriumsalz einer schwachen Säure sein kann, die einer Säure-Base-Reaktion mit Enalaprilmaleat in Anwesenheit von Wasser unterzogen wird. Die alkalische Natriumverbindung ist vorzugsweise gewählt aus Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat.
In beiden Fällen a) oder b) wird nach Zugabe von Wasser oder der Lösung der alkalischen Natriumverbindung in Wasser die Säure-Base-Reaktion beginnen, die das Enalaprilmaleat zu Enalaprilnatrium plus Dinatriummaleat umwandelt und auch mehr Wasser erzeugt und auch Kohlendioxid, falls entweder Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat als Natriumquelle verwendet wird.
In beiden Fällen a) oder b) wird die nasse Masse dann getrocknet, was in einem Ofen durchgeführt werden kann oder in einem Fluidbetttrockner oder anderen ähnlichen Vorrichtungen.
Es wurde gefunden, dass solange, wie die verwendete Menge von Wasser ausreichend ist, um die Masse sehr naß zu machen, wird die Säure-Base-Reaktion schnell erfolgen und abgeschlossen oder im wesentlichen abgeschlossen sein wird, bevor die Trocknung der Masse in dem darauf folgenden Trocknungsprozeß abgeschlossen ist.
Nachdem die Masse getrocknet ist, wird sie vorzugsweise durch ein Sieb passiert, um jegliche Klumpen zu zerbrechen und sie zu einem frei rieselnenden Pulver umzuwandeln.
Dieses frei rieselnde Pulver wird dann vorzugsweise wie folgt verarbeitet, um daraus Tabletten zu machen. Zuerst wird es in trockener Form erneut mit einer Menge Gleitmittel gemischt, um ein Festkleben an den Werkzeugen im darauf folgenden Tablettierverfahren zu vermeiden. Dann wird es zu Tabletten von erforderlichem einheitlichen Gewicht auf einer Tablettenpresse gepresst.
Das Gleitmittel wird vorzugsweise ein Metallstearat und ganz bevorzugt ein Magnesiumstearat sein.
Es wird verstanden werden, daß andere Wirkstoffträger optional entweder zu der Anfangspulvermischung bevor sie mit dem Wasser und der Lösung der alkalischen Natriumverbindung befeuchtet oder zu der abschließenden Pulvermischung vor der Tablettierung zugegeben wird. Solche weiteren Wirkstoffträger können beispielsweise Färbungsreagenzien (wie Eisenoxide) und Auflösungsmittel (wie Stärke), um die Auflösung der Tabletten nach Einnahme zu beschleunigen, um eine schnelle Freisetzung des Medikaments sicherzustellen.
So werden die Tabletten gepresst, die Enalapril als Natriumsalz enthalten.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele besser verstanden, die als illustrativ, aber nicht die Erfindung begrenzend beabsichtigt sind. Beispiel 1 Das Folgende wurde zusammengemischt:

Enalaprilmaleat 50.0 g

Lactosemonohydradpulver 1660.0 g
12,2 g Natriumhydroxid wurden dann in 400 g Wasser gelöst, die Lösung wurde zu dem vorhergehenden Pulver gegeben und die resultierende nasse Masse wurde gut gemischt. Die nasse Masse wurde dann über Nacht in einem Trockenofen bei 50°C getrocknet. Die trockene Masse wurde dann durch ein #40 Sieb passiert, um jegliche Klumpen zu zerbrechen und das folgende wurde zugegeben:

Stärke 75,0 g

Magnesiumstearat 8,3 g
Das Material wurde wieder gemischt und dann in Tabletten von einem Gewicht von 180 mg pro Tablette gepresst.
Das gesamte Gewicht des für dieses Beispiel verwendeten Materials außer Wasser ist 1805,5 g. Jedoch erzeugte die Reaktion des Enalaprilmaleats mit dem Natriumhydroxid ungefähr 5,5 g zusätzliches Wasser, was verloren wurde, wenn man das Material im Ofen getrocknet wurde.
Auf einer getrockneten Basis wurden so 50 g Enalaprilmaleat verwendet, um 1800 g der abschießenden Mischung herzustellen. Eine Tablette mit 180 g Gewicht enthält daher Enalaprilnatrium gleichwertig zu 5 mg Enalaprilmaleat. Beispiel 2 Das Folgende wurde zusammengemischt:

Enalaprilmaleat 100,0 g

Lactosemonohydratpulver 1600,0 g

Rotes Eisenoxid 5,0 g
Das rote Eisenoxid wurde als Färbungsreagenz beigefügt. Um die Einheitlichkeit der Farbe herzustellen wurde das gemischte Pulver dann durch ein #40 Sieb passiert und erneut gemischt.
32,3 g Natriumcarbonat wurden dann in 400 g Wasser gelöst, die Lösung wurde zu dem vorhergehenden Pulver zugegeben und die resultierende nasse Masse wurde gut gemischt. Die nasse Masse wurde dann über Nacht in einen Trockenofen bei 50°C getrocknet. Die getrocknete Masse wurde dann durch ein #40 Sieb passiert, um jegliche Klumpen zu zerbrechen und das Folgende wurde zugegeben:

Stärke 73,0 g

Magnesiumstearat 8,6 g
Das Material wurde dann erneut gemischt und dann in Tabletten von einem Gewicht von 180 mg pro Tablette komprimiert.
Das Gesamtgewicht des in diesem Beispiel verwendeten Materials außer Wasser ist 1818,9 g. Jedoch produzierte die Reaktion des Enalaprilmaleats mit Natriumcarbonat ungefähr 13,4 g Kohlendioxid und 5,5 g zusätzliches Wasser. Das Kohlendioxid wurde an die Atmosphäre verloren und das zusätzliche Wasser wurde verloren, wenn das Material im Ofen getrocknet wurde.
Auf einer getrockneten Basis wurden daher 100 g Enalaprilmaleat verwendet, um 1800 g einer abschließenden Mischung herzustellen. Eine Tablette mit 180 mg Gewicht enthält daher Enalaprilnatrium gleichwertig zu 10 mg Enalaprilmaleat. Beispiel 3 Das Folgende wurde zusammengemischt:

Enalaprilmaleat 50,0 g

Natriumbicarbonat 25,6 g

Lactosemonohydratpulver 1650,0 g
400 g Wasser wurden zu dem vorhergehenden Pulver gemischt und die resultierende nasse Masse wurde gut gemischt. Die nasse Masse wurde dann über Nacht in einem Trockenofen bei 50°C getrocknet. Die getrocknete Masse wurde dann durch ein #40 Sieb passiert, um jegliche Klumpen zu zerbrechen und das Folgende wurde zugegeben:

Stärke 75,0 g

Magnesiumstearat 8,8 g
Das Material wurde dann erneut gemischt und dann in Tabletten von einem Gewicht von 180 mg pro Tablette gepresst.
Das Gesamtgewicht des in diesem Beispiel verwendeten Materials außer Wasser ist 1809,4 g. Jedoch produzierte die Reaktion des Enalaprilmaleats mit Natriumbicarbonat ungefähr 6,7 g Kohlendioxid und 2,7 g zusätzliches Wasser. Das Kohlendioxid wurde an die Atmosphäre verloren und das zusätzliche Wasser wurde verloren, wenn das Material im Ofen getrocknet wurde.
Auf einer getrockneten Basis wurden daher 50 g Enalaprilmaleat verwendet, um 1800 g einer abschließenden Mischung herzustellen. Eine Tablette mit 180 mg Gewicht enthält daher Enalaprilnatrium gleichwertig zu 5 mg Enalaprilmaleat.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung mit Enalaprilnatrium, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: i) a) Mischen von Enalaprilmaleat mit einer alkalischen Natriumverbindung und zumindest einem anderen Wirkstoffträger, Hinzufügen von genügend Wasser zum Anfeuchten und Mischen, um eine nasse Masse zu erhalten, oder b) Mischen von Enalaprilmaleat mit mindestens einem anderen Wirkstoffträger als einer alkalischen Natriumverbindung, Hinzugeben einer Lösung einer alkalischen Natriumverbindung in genügend Wasser, um sie anzufeuchten, und Mischen, um eine nasse Masse zur erhalten; dabei eine Reaktion zu errreichen, ohne das Enalaprilmaleat zu einer klaren Lösung von Enalaprilnatrium und Maleinsäurenatriumsalz in Wasser umzuwandeln, ii) Trocknen der nassen Masse, und iii) Weiteres Verarbeiten des getrockneten Materials in eine feste pharmazeutische Zusammensetzung.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die feste pharmazeutische Zusammensetzung eine Tablette ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die alkalische Natriumverbindung aus der aus Natriumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat bestehenden Gruppe gewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 oder 3, wobei der Wirkstoffträger Laktose ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, das weiter die Zugabe eines Gleitmittels umfasst.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Gleitmittel ein Metallstearat ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Metallstearat Magnesiumstearat ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, das weiter die Zugabe eines Aufllösungsmittels umfasst.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Auflösungsmittel Stärke ist.