DE4103876C2 - Verfahren zur Fixierung einer körnigen Knochen-Prothese und Kit zur Herstellung einer körnigen Knochen-Prothesezusammensetzung zur Verwendung in dem Fixierungsverfahren - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Fixierung eines körnigen Knochenprothesematerials zur medizinischen oder dentalen Verwendung sowie ein Kit (Ausrüstungszubehör) dafür.

Die Anwendung von Hydroxyapatit als Knochen-Prothese auf dentalen und medizinischen Gebieten ist wegen dessen ausgezeichneter Biokompatibilität und Knochenverträglichkeit umfänglich untersucht worden, und verschiedene Arten von Hydroxyapatitprodukten sind bereits in der Praxis eingesetzt worden. Knochen-Prothesen schließen Körner und vorgeformte Blöcke ein. Man hat insbesondere körniges Knochenprothesematerial bevorzugt, da es in ein fehlendes Stück beliebiger Gestalt eingefüllt werden kann.

Körnigem Knochenprothesematerial mangelt es jedoch an Bindevermögen zu sich selbst, und es wird leicht zerstreut und geht verloren, bevor es am neuen Knochen haftet. Um diesen Nachteil zu überwinden, ist versucht worden, eine Fibrin-Paste zur Bindung der Körner aneinander zu verwenden, wie in JP-A-60-2 56 460 und JP-A-60-2 56 461 (die hier verwendete Bezeichnung "JP-A" bedeutet eine "ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung") offenbart.

Eine Fibrin-Paste birgt jedoch die Gefahr einer Infektion mit beispielsweise Hepatitis-Virus oder AIDS-Virus in sich, weil sie aus menschlichem Blut hergestellt wird.

Auch die EP-A-0166263 offenbart eine Füllstoffzusammensetzung, die Fibrin enthält.

Die Erfinder schlugen schon früher ein Verfahren zur Bindung von Körnern, welche Tricalcium-alpha-phosphat oder Tetracalciumphosphat als wesentlichen Bestandteil enthalten, mit einer sauren wäßrigen Lösung, wie in JP-A-2-1285 und EP-A-0324425 offenbart, vor. Diese Technik ist jedoch nur auf solche Kornmaterialien anwendbar, die spezifische Komponenten umfassen.

EP-A-0323632, EP-A-0298501 und DE-OS 35 10 234 betreffen Verfahren zum Härten von Calciumphosphatverbindungen aber kein Verfahren zur Fixierung einer körnigen Knochenprothese mit Hilfe eines Gelierungsmittels.

Diese Druckschriften beziehen sich auf Härtungsreaktionen unter Verwendung von alpha-Tricalciumphosphatpulver, amorphem Tricalciumphosphatpulver oder Tetracalciumphosphatpulver und Säure und nicht auf ein Verfahren zur Fixierung unter Verwendung eines Gelierungsmittels ohne Zusatz von Säure.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Fixierung einer körnigen Knochen-Prothese bereitzustellen, welches auf jede Knochen-Prothese angewandt werden kann und wodurch eine Knochen-Prothese (Knochenersatz) an einem fehlenden Knochenstück fixiert werden kann, ohne vor oder nach dem Einfüllen verstreut zu werden oder verlorenzugehen.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Kit (Ausrüstungszubehör) zur Herstellung einer körnigen Knochen-Prothesezusammensetzung zur Verwendung im vorstehend genannten Verfahren bereitzustellen, welche an ein fehlendes Stück eines Knochens fixiert werden kann, ohne vor und nach der Einfüllung verstreut zu werden und verlorenzugehen.

Weitere Aufgaben und Wirkungen der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung ersichtlich.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Fixierung einer körnigen Knochen-Prothese, wobei man einem körnigen Knochenprothesematerial eine wäßrige Lösung eines Gelierungsmittels, ausgewählt aus niedrig methoxyliertem Pektin, einem Alginat, Carrageenan, Gellangum und Furcellaran, und eine wäßrige Lösung einer Calciumverbindung zufügt.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Kit zur Herstellung einer körnigen Knochenprothesezusammensetzung, die in obigem Verfahren verwendet wird, wobei genanntes Kit eine körnige Knochen-Prothese, ein Gelierungsmittel ausgewählt aus niedrig methoxyliertem Pektin, einem Alginat, Carrageenan, Gellangum und Furcellaran, sowie eine Calciumverbindung in Form einer wäßrigen Lösung umfaßt.

Die erfindungsgemäß zu verwendende körnige Knochen-Prothese ist nicht besonders eingeschränkt, und es kann jedes im Stand der Technik verwendete Knochenprothesematerial herangezogen werden. Beispiele dafür sind z. B. in US-PSsen 4,693,986, 4,097,935 und 4,629,464 beschrieben. Die Durchmesser der Körnchen können von 100 µm bis 6 mm reichen, und die Körner können entweder dicht oder porös sein. Beispiele des Materials für die Körner schließen Calciumphosphat-, Aluminiumoxid- und Zirkoniumoxidkeramikkörner ein. Unter diesen bevorzugt sind Calciumphosphat-Keramikkörner, umfassend mindestens eines von Hydroxyapatit, Fluorapatit, alpha-Tricalciumphosphat, beta-Tricalciumphosphat und Tetracalciumphosphat. Unter diesen sind im Hinblick auf deren Biokompatibilität Hydroxyapatit und Tricalciumphosphat besonders bevorzugt.

Diese Körner können durch verschiedene herkömmliche Verfahren erhalten werden, wie z. B. in US-PS 4,693,986, 4,097,935 und 4,629,464 beschrieben, und zwar beispielsweise durch ein Granulierverfahren durch Hochgeschwindigkeitsrühren, durch Mahlen eines komprimierten Pulvers und durch Mahlen eines Kuchens, der durch ein herkömmliches Naßverfahren hergestellt wird. Falls gewünscht, können die so hergestellten Körner kalziniert werden, oder es kann ein kalziniertes Rohmaterial granuliert werden. Des weiteren ist die Form der Körner nicht besonders eingeschränkt.

Erfindungsgemäß verwendete Gelierungsmittel, die zur Gelierung in der Gegenwart eines Calciumions befähigt sind, umfassen Pektin mit einem niedrigen Methylveresterungsgrad (nachfolgend als "niedrig methoxyliertes Pektin" bezeichnet), Alginate (z. B. Natriumalginat), Carrageenan, Gellangum und Furcellaran ein. Vom Standpunkt der Wasserlöslichkeit, Sicherheit, der Handhabungseigenschaften (niedrige Viskosität vor dem Gelieren) sowie der Bindungseigenschaften ist niedrig methoxyliertes Pektin mit einem Methoxylierungsgrad von 50% oder weniger, vorzugsweise 30% oder weniger, am meisten bevorzugt. Es ist außerdem bevorzugt, daß der Gehalt an Schwermetallen (z. B. As, Pb, Cu) im Gelierungsmittel so weit wie möglich herabgesetzt sein sollte, da sie für einen lebenden Körper schädlich sind.

Da das Gelierungsmittel bei Gebrauch in Wasser aufgelöst wird, kann es im Kit in Form einer wäßrigen Lösung vorliegen. Die wäßrige Lösung des Gelierungsmittels weist im allgemeinen eine Konzentration von 0,05 Gewichtsprozent oder mehr auf, allerdings schwankt diese in Abhängigkeit von der Art des Gelierungsmittels. Falls die Konzentration unter 0,05 Gewichtsprozent liegt, kann ein Gel mit hinreichenden Bindungseigenschaften nicht gebildet werden. Es kann eine wäßrige Lösung, die das Gelierungsmittel über den Sättigungspunkt hinaus enthält, verwendet werden, solange jedoch ein Gel mit hinreichenden Bindungseigenschaften gebildet wird, besteht keine Notwendigkeit, eine größere als die nötige Menge an Gelierungsmittel einzusetzen. Demgemäß ist eine Konzentration des Gelierungsmittels bis zum Sättigungspunkt zur Durchführung der vorliegenden Erfindung bevorzugt. Die Konzentration des Gelierungsmittels liegt noch bevorzugter im Bereich von 0,5 bis 10 Gewichtsprozent.

Beispiele der in der vorliegenden Erfindung eingesetzten Calciumverbindungen schließen Calciumlactat, Calciumgluconat, Calciumchlorid, Calciumhydroxid, Calciumoxid, Calciumcarbonat, Calciumacetat, Calciumnitrat und Calciumsulfat ein. Unter diesen ist Calciumlactat das am meisten bevorzugte, weil es einen lebenden Körper am wenigsten reizt und in Wasser sehr gut löslich ist.

Die Menge der zu verwendenden Calciumverbindung schwankt in Abhängigkeit von der Art des eingesetzten Gelierungsmittels und wird so ausgewählt, daß so viel Calciumion, wie zur Gelierung des Gelierungsmittels ausreicht, erzeugt werden kann. Beispielsweise hängt die Menge der mit niedrig methoxyliertem Pektin zu kombinierenden Calciumverbindung vom Grad der Methylveresterung ab (je niedriger der Methylveresterungsgrad, desto höher die Reaktivität mit einem Calciumion), und die mit einem Alginat zu kombinierende Menge hängt vom Verhältnis von Mannuron- zu Guluronsäure ab, welche die Zusammensetzung ergebende Monosaccharide darstellen (M/G-Verhältnis). Je höher das M/G-Verhältnis ist, desto niedriger ist die Reaktivität mit einem Calciumion, und das M/G-Verhältnis beträgt im allgemeinen von 0,4 bis 3,1, und vorzugsweise von 0,4 bis 2,0. Im allgemeinen sind mindestens 15 mg Calciumion pro Gramm niedrig methoxyliertem Pektin erforderlich. Die Calciumverbindung kann im Kit auch in der Form einer wäßrigen Lösung vorliegen. Die Konzentration der wäßrigen Lösung der Calciumverbindung beträgt im allgemeinen von 1 bis 40 Gewichtsprozent, und vorzugsweise von 2 bis 20 Gewichtsprozent.

Zur Durchführung des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung zur Fixierung einer körnigen Knochen-Prothese werden ein Gelierungsmittel und eine Calciumverbindung getrennt in Wasser gelöst, um eine jeweilige wäßrige Lösung herzustellen, die dann sterilisiert wird. Gelierungsmittel oder Calciumverbindung können zuerst sterilisiert und dann in Wasser aufgelöst werden, aber es ist einfacher, zuerst eine wäßrige Lösung herzustellen und dann zu sterilisieren. Die sterilisierte körnige Knochen-Prothese wird mit der sterilisierten wäßrigen Gelierungsmittellösung und der sterilisierten wäßrigen Lösung der Calciumverbindung in einem angepaßten Mischungsverhältnis vermischt. Das Volumenverhältnis der Gesamtheit der wäßrigen Lösungen des Gelierungsmittels und der Calciumverbindung zur granularen Knochen-Prothese (Lösungen/Körner) beträgt im allgemeinen von 1/0,06 bis 1/4 und vorzugsweise von 1/0,2 bis 1/3. Falls die Menge der Lösungen größer als entsprechend 1/0,06 ist, wird das granulare Prothesematerial mit gelierter Lösung bedeckt, so daß die verfügbare Kornoberflächenfläche abnimmt, was zu verminderter Verträglichkeit zwischen den Knochen führt. Falls die Menge des granularen Prothesematerials größer ist als dem zuvor genannten Verhältnis 1/4 entspricht, wird die Fixierung der Körner unzureichend. Das Vermischen kann durch bloße tropfenweise Zugabe der beiden Arten der wäßrigen Lösungen zur granularen Knochen-Prothese ausgeführt werden. Die Gelierung findet im allgemeinen statt, ohne daß Kneten erforderlich ist. Die Reihenfolge der Zugabe der beiden wäßrigen Lösungen ist nicht eingeschränkt, die Lösungen können auch gleichzeitig zugegeben werden.

Beispiel 1

In 10 g Wasser wurden 0,2 g niedrig methoxyliertes Pektin (Molekulargewicht: 100 000 bis 150 000, Methoxylierungsgrad: 1 bis 5%) gelöst, um eine Lösung A herzustellen. Getrennt davon wurden 0,1 g Calciumchloriddihydrat (JIS garantierte Reagensreinheit) in 1 g Wasser aufgelöst, um Lösung B herzustellen.

Zu 1 g (ca. 0,8 ml) eines im Handel erhältlichen granulierten Apatit-Knochenprothesematerials (Hydroxyapatitkörner mit einem Durchmesser von 300 bis 600 µm) wurden fünf Tropfen Lösung A und danach zwei Tropfen Lösung B (ca. 0,35 ml an Gesamtlösungen A und B) unter Verwendung einer Tropfpipette zugefügt, worauf die Gelierung sofort einsetzte, und die Körner wurden fixiert.

Beispiel 2

Dieselben Verfahrensweisen wie in Beispiel 1 wurden wiederholt, mit Ausnahme, daß 0,1 g Carrageenan anstatt des niedrig methoxylierten Pektins verwendet wurden. Im Ergebnis wurden die Körner durch Gelierung fixiert.

Beispiel 3

Dieselben Vorgehensweisen wie in Beispiel 1 wurden wiederholt, mit der Ausnahme, daß 0,1 g Natriumalginat (Viskosität einer 1%igen wäßrigen Lösung: 300 mPa · s anstelle des niedrig methoxylierten Pektins verwendet wurden. Im Ergebnis wurden die Körner durch Gelierung fixiert.

Beispiel 4

In 10 g Wasser wurden 0,5 g niedrig methoxyliertes Pektin (Methoxylierungsgrad: 1 bis 5%) aufgelöst und dann in einem Autoklaven (121°C, 10 Minuten) sterilisiert, um Lösung A herzustellen. Getrennt davon wurden 0,2 g Calciumgluconat in 10 g Wasser aufgelöst und dann in einem Autoklaven (121°C, 10 Minuten) sterilisiert, um Lösung B herzustellen.

Zu einem im Handel erhältlichen granulierten Apatit-Knochenprothesematerial (Hydroxyapatitkörner mit einem Durchmesser von 300 bis 600 µm) wurden 5 Tropfen Lösung A und dann 2 Tropfen Lösung B unter Verwendung einer Tropfpipette gegeben, worauf die Gelierung sofort stattfand, und die Körner wurden fixiert.

Beispiel 5

Dieselben Verfahrensweisen wie in Beispiel 4 wurden wiederholt, mit der Ausnahme, daß dieselbe Menge an Calciumlactat anstelle des Calciumgluconats verwendet wurde. Im Ergebnis wurden die Körner durch Gelierung fixiert.

Gemäß der vorliegenden Erfindung, bei der ein Gelierungsmittel verwendet wird, kann ein körniges Knochen-Prothesematerial an ein fehlendes Knochenstück fixiert werden, ohne vor und nach dem Einfüllen verstreut zu werden oder verlorenzugehen. Das Gelierungsmittel ist für einen lebenden Körper nicht schädlich und geliert leicht mit einem Calciumion. Deshalb kann bei Verwendung des Kits der vorliegenden Erfindung eine körnige Knochen-Prothesezusammensetzung, die sich bezüglich Sicherheit und Bindungseigenschaften auszeichnet, bei leichter Handhabung hergestellt werden.

Claims (7)

1. Verfahren zur Fixierung einer körnigen Knochen-Prothese, wobei man einem körnigen Knochenprothesematerial eine wäßrige Lösung eines Gelierungsmittels, ausgewählt aus niedrig methoxyliertem Pektin, einem Alginat, Carrageenan, Gellangum und Furcellaran, und eine wäßrige Lösung einer Calciumverbindung zufügt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Calciumverbindung aus Calciumlactat, Calciumgluconat, Calciumchlorid, Calciumhydroxid, Calciumoxid, Calciumcarbonat, Calciumacetat, Calciumnitrat und Calciumsulfat ausgewählt ist.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte körnige Knochenprothesematerial ein Calciumphosphat-Keramikkorn ist.

4. Kit zur Herstellung einer körnigen Knochenprothesezusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei genanntes Kit eine körnige Knochen-Prothese, ein Gelierungsmittel ausgewählt aus niedrig methoxyliertem Pektin, einem Alginat, Carrageenan, Gellangum und Furcellaran, sowie eine Calciumverbindung in Form einer wäßrigen Lösung umfaßt.

5. Kit gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Gelierungsmittel in der Form einer wäßrigen Lösung vorliegt.

6. Kit gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Calciumverbindung aus Calciumlactat, Calciumgluconat, Calciumchlorid, Calciumhydroxid, Calciumoxid, Calciumcarbonat, Calciumacetat, Calciumnitrat und Calciumsulfat ausgewählt ist.

7. Kit gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte körnige Knochenprothesematerial ein Calciumphosphat-Keramikkorn ist.