DE2058434C3

DE2058434C3 - Verfahren zum Herstellen von freifließenden, leicht benetzbaren Acetylsalicylsäure enthaltenden Arzneünittelteilchen zur Bereitstellung von brausenden Zubereitungen

Info

Publication number: DE2058434C3
Application number: DE2058434A
Authority: DE
Inventors: Graham Arthur Cowley Middlesex Boncey; Maurice John Windsor Berkshire Hedge; James Rae High Wycome Buckinghamshire Henderson
Original assignee: ASPRO-NICHOLAS Ltd SLOUGH BUCKINGHAMSHIRE (VER KOENIGREICH)
Current assignee: ASPRO-NICHOLAS Ltd SLOUGH BUCKINGHAMSHIRE (VER KOENIGREICH)
Priority date: 1969-11-28
Filing date: 1970-11-27
Publication date: 1980-12-18
Also published as: BE759520A; GB1287475A; DK130453B; IE34756B1; IL35714A; FR2073431A1; US3882228A; IL35714A0; JPS516727B1; NL165928B; OA03600A; SE383099B; MX3244E; CA948108A; ZM13470A1; ES385974A1; DK130453C; ZA707915B; FR2073431B1; IN129401B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von freifließenden, leicht benetzbaren Acetylsalicylsäure enthaltenden Arzneimittelteilchen zur Bereitstellung von brausenden Zubereitungen, die sieh vollständig in Wasser auflösen.

Zum Auflösen in Wasser bestimmte Acetylsalicylsäure-Zubereitungen wurden bisher in zwei verschiedenen Formen im Handel angeboten, nämlich in der sogenannten »löslichen Form« und in der sogenannten »brausenden Form«. Grundsätzlich basieren beide Formen auf der Auflösung von Acetylsalicylsäure durch Bildung eines wasserlöslichen Salzes der Acetylsalicylsäure, wenn die Acetylsalicylsäure enthaltende Zubereitung in Wasser dispergiert wird. Beide Formen unterscheiden sich jedoch in der Art und Weise, nach der die Dispersion in Wasser erzielt wird.

Die »lösliche Form« enthält in der Regel Acetylsalicylsäure, Calciumcarbonat, Citronensäure und ein Zerfallhilfsmittel, wie Stärke. Bei der Zugabe zu Wasser reagieren Calciumcarbonat und Citronensäure unter Bildung von Calciumnitrat, das dann mit der Acetylsalicylsäure reagiert unter Bildung von löslichem Calciumacetylsalicylat. Die Mengenanteile an Calciumcarbonat und Citronensäure reichen zwar aus, um die Acetylsalicylsäure in Calciumacetylsalicylai zu überführen, dabei tritt jedoch nur ein schwaches Brausen auf, das nicht ausreicht, um die Tablette rasch zerfallen zu lassen. Dies wird durch das Zerfallhilfsmittel bewirkt, das nicht wasserlöslich ist und daher zur Bildung einer trüben Dispersion führt. Diese »löslichen« Tabletten sind in der Regel nicht viel größer als konventionelle, nicht-lösliche Acetylsalicylsäure-Tabletten und wiegen etwa 600 mg.

Die »brausende Form« enthält in der Regel Acetylsalicylsäure, Natriumbicarbonat und Citronensäure und das Gewicht der Tablette beträgt in der Regel etwa 3 g, obwohl sie nur den gleichen Mengenanteil an Acetylsalicylsäure wie die »lösliche Form« enthält. Dieses stark erhöhte Gewicht der Brausetablette ist auf die Gegenwart einer solchen Menge an Natriumbicarbonat und Citronensäure zurückzuführen, die ausreicht, um bei der Zugabe zu Wasser ein heftiges Brausen zu erzeugen, so daß die Tablette zerfällt und die Acetylsalicylsäure in ihr lösliches Natriumsalz überführt wird. Diese Biauseiabletten bilden eine völlig klare Lösung, die stark carbonathaltig ist und eine verhältnismäßig hohe Konzentration an Natriumionen aufweist.

Aus W. A. Ritschel, »Die Tablette«, Editio Cantor KG, Aulendorf 1966, und aus »Grundstoffe und Verfahren der Arzneibereitung« von F. Gstirner, Stuttgart 1960, ist es bekannt, Wirkstoffgranulate mit einem Zucker oder Zuckeralkohol, gegebenenfalls unter Zusatz von sogenannten Hydrophilisierungsmitteln, zu behandeln. Wie aus dem weiter unten beschriebenen Beispiel 7 hervorgeht, ist es unter Anwendung der in den beiden Vorveröffentlichungen beschriebenen Verfahren nicht möglich, Acetylsaiicylsäure als Wirkstoff enthaltende Brausetabletten herzustellen, die sich innerhalb von 1 Minute in Wasser vollständig auflösen.

In der US-Patentschrift 32 84 489 wird darauf hingewiesen, daß Acetylsalicylsäure durch Umsetzung

ίο mit einem Calciumsalz und Glycin in ein wasserlösliches, stabiles Salz der Acetylsalicylsäure überführt werden kann, dieses Salz ist jedoch als Ersatz für die seit vielen Jahrzehnten in der Therapie bewährte Acetylsalicylsäure ungeeignet, weil dadurch dem Patienten zusätzlich Calciumionen zugeführt werden, was häufig unerwünscht ist.

Aus den britischen Patentschriften 9 02 "59, 8 99 900 und 8 99 098 sind Verfahren zum Beschichten von Wirkstoffteilchen bekannt, die dafür verwendeten Beschichtungssubstanzen sind jedoch nicht wasserlöslich, sondern steilen lediglich Hiifsstoffe zur Verbesserung der Zerfallseigenschaften der Wirkstoffteilchen dar, ohne deren Löslichkeit zu verbessern. Sie eignen sich daher auch nicht für die Herstellung von Acetylsalicylsäure enthaltenden Brausetabletten, die sich schnell und rückstandsfrei in Wasser auflösen lassen. Das gilt auch für das in der US-Patentschrift 32 93132 beschriebene Verfahren, bei dem eine freifließende Form der Ascorbinsäure hergestellt wird durch Sprühtrocknen von Ascorbinsäure zusammen mit einem Kohlenhydrat und einem filmbildenden Bindemittel. Da Ascorbinsäure aber in Wasser sehr viel leichter löslich ist als Acetylsalicylsäure treten dabei die von der Herstellung von Acetylsalicylsäure enthaltenden Brausetabletten bekannten Probleme nicht auf. Die in dieser Patentschrift beschriebenen Zusätze dienen vielmehr der Verbesserung der Verpreßbarkeit von Ascorbinsäure zu Tabletten. In der französischen Patentschrift 4 824 M sind Gemische aus Acetylsalicylsäure, Sorbit und gegebenenfalls Glycin beschrieben, hierbei dienen jedoch die Zusätze der Erzielung einer synergistischen Wirkung auf die Acetylsalicylsäure und nicht der Herstellung von freifließenden, leicht benetzbaren, Acetylsalicylsäure enthaltenden Brausetabletten, die sich schnell und rückstandsfrei in Wasser auflösen lassen. Auch in der Literaturstelle B. Helwig, »Moderne Arzneimittel«, 1967, Seite 27, ist ein Präparat beschrieben, das Acetylsalicylsäure und Glycin enthält, ohne daß es sich dabei um eine Salicylsäure enthaltende Brausetablette handelt Ohne daß nähere Angaben hierüber darin enthalten sind, ist anzunehmen, daß das darin beschriebene Präparat mit einem in Wasser unlöslichen Überzug versehen ist, da verhindert werden soll, daß es sich im Mund auflöst.

-,-, Aufgabe der Erfindung war es nun, ein Verfahren zur Herstellung von Acetylsalicylsäure als Wirkstoff enthaltende Brausetabletten zu entwickeln, die sich innerhalb eines kurzen Zeitraumes, insbesondere innerhalb eines Zeitraumes von höchstens 1 Minute, rückstandsfrei in

en Wasser auflösen lassen, ohne daß es erforderlich ist, allzu große Mengen an Gas entwickelnden Zusätzen /u verwenden, wie dies bei den bisher bekannten Brausetabletten der Fall ist.

Acetylsalicylsäure enthaltende Brausetabletten wer-

h-, den nämlich im großen Umfange für therapeutische Zwecke verwendet und zu ihrer Verabreichung werden sie in Wasser gegeben und sollen darin möglichst schnell zerfallen und sich vollständig auflösen. Die Zeit, die zum

Auflösen erforderlich ist, sollte dabei möglichst 1 Minute nicht überschreiten. Außerdem sollen sie einen Gehalt an Acetylsalicylsäure von etwa 300 mg besitzen, da dies der erforderlichen wirksamen Dosis entspricht Um nun 300 mg Acetylsalicylsäure innerhalb eines kurzen Zeitraumes vollständig aufzulösen, mußten bisher erhebliche Mengen an Brausemitteln verwendet werden (vgl- das weiter unten folgende Beispiel 7, aus dem hervorgeht, daß zum Auflösen von etwa 325 mg Acetylsalicylsäure innerhalb von 1 Minute mindestens 1770 mg Brausemittel sowie weitere übliche Zusatz- und Trägerstoffe erforderlich waren), so daB das Gesamtgewicht der Brausetablette in der Größenordnung von 3 g liegt Das heißt, der Wirkstoff in der Brausetablette macht nur etwa 10% des Gesamtgewichtes der Brausetablette aus, was den Nachteil hat daß große Mengen an teuren Zusätzen erforderlich sind und verhältnismäßig große Massen transportiert und gehandhabt werden müssen, was sich ungünstig auf die Herstellungskostenauswirkt

Es wurde nun gefunden, daß durch Verwendung von freifließenden, leicht benetzbaren, Acetylsalicylsäure enthaltenden Arzneimittelteilchen, die aus einem Kern aus Acetylsalicylsäure und aus einer Hülle aus Mannit Sorbit Inosit oder Glycin im Gemisch mit einem Netzmittel und/oder einem Filmbildner bestehen, Acetylsalicylsäure als Wirkstoff enthaltende Brausetabletten hergestellt werden können, die weniger als 1,5 g wiegen und dennoch etwa 300 mg Acetylsalicylsäure enthalten und sich innerhalb von 1 Minute in Wasser vollständig auflöser..

Gegenstand der Erfindung ist d~i Verfahren zum Herstellen von freifließenden, leicht benetzbaren Acetylsalicylsäure enthaltenden Air^.eimittelteilchen zur Bereitstellung von brausenden Zubereitungen, das dadurch gekennzeichnet ist daß man eine Suspension von Acetylsalicylsäure in einer Mannit, Sorbit, Inosit oder Glycin enthaltenden wäßrigen Lösung erzeugt wobei die Suspension noch ein Netzmittel und/oder ein filmbildendes Mittel enthält, und diese Suspension dem Sprühtrocknen unterwirft

Vorzugsweise setzt man die Bestandteile der Suspension in einem solchen Mengenverhältnis ein, daß bei der Sprühtrocknung Arzneimittelteilchen gebildet werden, die einen aus Acetylsalicylsäure bestehenden Kern enthalten, der im wesentlichen von einer Schicht aus den genannten Zusätzen umschlossen ist.

Aus den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren behandelten, Acetylsalicylsäure enthaltenden Arzneimittelteilchen lassen sich brausende Zubereitungen herstellen, die wesentlich weniger Zerfallhilfsmittel enthalten als die bekannten Brausezubereitungen, d. h. ein beträchtlich geringeres Gewicht besitzen, aber dennoch die gleichen Wirkstoffkonzentrationen enthalten und sich in wäßrigen Lösungen schnell und vollständig auflösen. Auf diese Weise lassen sich nicht nur die Herstellungskosten, sondern auch die Verpakkungs- und Transportkosten von Acetylsalicylsäure enthaltenden Arzneimitteln beträchtlich vermindern.

Die auf diese Weise erhaltenen brausenden Zubereitungen, vorzugsweise Brausetabletten, weisen bei gleichem Wirkstoffgehalt ein wesentlich geringeres Gewicht auf oder sie enthalten bei gleichem Gewicht wie die konventionellen Zubereitungen, insbesondere Tabletten, eine wesentlich höhere therapeutische Dosis an Acetylsalicylsäure.

Die dabei erhaltenen Arzneimittelteilchen, die aus einem Kern aus Acetylsalicylsäure und einem wasserlöslichen Überzug bestehen, weisen vorzugsweise einen Überzug mit einem Schmelzpunkt von mindestens 105, insbesondere von mehr als 150" C auf, der vorzugsweise Mannit, Inosit oder Glycin enthält Zusätzlich kann er noch die Zisckersaccharose und Lactose sowie polymere Zucker, beispielsweise Arabino-Galacton-Polymere, und Gemische davon enthalten.

Das Gewichtsverhältnis zwischen dem Acetylsi'icylsäurekern und dem Überzug in dem erfindungsgemäß

ίο hergestellten Arzneimittelteilchen kann bis zu 9:1 betragen, vorzugsweise beträgt es 7:1 bis 1:1. Es können auch niedrigere Gewichtsverhältnisse von bis zu 1:10 angewendet werden, beispielsweise bei der Herstellung von dispergierbaren Acetylsalicylsäure-Brausetabletten für die Verabreichung an Kinder. Um eine gute Dispergierbarkeit der erfindungsgemäß behandelten Arzneimittelteilchen zu gewährleisten, sollten sie eine solche Größenverteilung aufweisen, daß mindestens 95 Gew.-°/o eine Teilchengröße von 150 μίτι oder weniger, vorzugsweise von 105 μΐη oder weniger haben.

Außer Mannit Sorbit Inosit oder Glycin wird zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens noch ein pharmazeutisch verträgliches Netzmittel und/oder ein wasserlösliches filmbildendes Mittel verwendet das die Dispergierbarkeit in Wasser verbessert

Netzmittel, die in Mengen bis zu etwa 5 Gew.-%, vorzugsweise jedoch unter 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Arzneimittelteilchen, vorliegen können, können solche vom kationischen, anionischen oder nicht-ionischen Typ sein. Beispiele für verwendbare Netzmittel vom kationischen Typ sind quaternäre Ammoniumhalogenide, wie Benzalkoniumchlorid, Beispiele für verwendbare Netzmittel vom nicht-ionischen Typ sind Polyoxyäthylen- und Polyoxyäthylensorbitanmonooleate, -monolaurate und -monopalmitate, und Beispiele für verwendbare Netzmittel vom anionischen Typ sind Alkyl- und Alkylarylsulfate, -sulfonate und -sulfocussinate, wie Natriumdioctylsuftöauccinate, Natriumlaurylsulfat und Dodecylbenzolsulfonat

Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare filmbildende Mittel, die in Mengenanteilen bis zu 10 Gew.-%, vorzugsweise jedoch unter 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Arzneimittelteilchen, vorliegen können, sind Cellulosederivate, wie Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, sowie natürliche und synthetische Gummis, wie löslich*; Stärken, Dextrin, Dextran, Akaziengummi, Traganthgummi und Polyvinylpyrrolidon.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Verfahren im einzelnen wie folgt durchgeführt:

Die Acetylsalicylsäure wird in einer wäßrigen Lösung des Netzmittels suspendiert und die dabei erhaltene Suspension wird durch Zugabe eines ersten Anteils einer bestimmten Menge einer wäßrigen Lösung des Überzugsmaterials (Mannit, Sorbit, Inosit oder Glycin) und/oder eines filmbildenden Mittels in eine weiche Paste überführt. Der Rest dieses Lösungsanteils wird der Paste zugesetzt unter Bildung einer Suspension, die unter ständigem Rühren in eine Sprühtrocknungsvorrichtung eingeführt wird. Die bei der Herstellung der Acetylsalicylsäure-Suspension verwendete Wassermen-

b:> ge ist nicht kritisch, sie muß jedoch ausreichen, um das Einführen der Suspension in den Sprühtrockner zu ermöglichen. Da das gesamte Wasser in dem Sprühtrockner entfernt werden muß, sollte ein unnötig hoher

Anteil an Wasser vermieden werden. Es wurde gefunden, daß das erfindungsgemäße Verfahren in zufriedenstellender Weise durchgeführt werden kann, wenn das zur Herstellung der Suspension von Acetylsalicylsäure verwendete Wasser in einer Gewichtsmenge vorliegt, die etwa dem 1- bis etwa 5fachen des Gewichtes des Gesamtfeststoffgehaltes der Suspension entspricht

Bei dein verwendeten Sprühtrockner kann es sich um einen solchen vom konventionellen Typ handeln, der mit einem geeigneten Zentrifugalzerstäuber oder einer geeigneten Düse ausgestattet ist, welche die Fähigkeit hat. Tröpfchen der Suspension in einen Strom eines heißen Gases, in der Regel Luft, zu versprühen. Die Eintrittstemperatur des Sprühtrockners kann innerhalb des Bereiches von etwa 125 bis etwa 300° C liegen und sie beträgt vorzugsweise etwa 150 bis etwa 300° C, je nach dem in der Suspension enthaltenen Überzugsmittel, während die Austrittstemperatur in der Regel etwa 50 bis etwa 180° C beträgt Um eine für das Sprühtrocknen geeignete Suspension zu erhalten, hat die in der Suspension verwendete Acetylsalicylsäure vorzugsweise eine Teilchengröße von !0 bis 300 μπι, insbesondere sollten 70 Gew.-% der Acetylsalicylsäure eine Teilchengröße von weniger als 75 μπι haben.

Das nach Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltene, freifließende, leicht benetzbare Pulver kann zur Herstellung von in Wasser dispergierbaren oder löslichen Acetylsalicylsäure-Brausezubereitungen, insbesondere -Brausetabletten oder -Brausepulver, verwendet werden. Die auf diese Weise hergestellten Brausezubereitungen enthalten in der Regel die Hälfte oder weniger als die Hälfte der Menge an Brause-Zusätzen, die konventionelle Acetylsalicylsäure-Brausetabletten enthalten bzw. sie können das Doppelte oder mehr als das Doppelte der Gewichtsmenge an Wirkstoff (Acetylsalicylsäure) enthalten, ohne daß ihr Gesamtgewicht höher ist als bei den konventionellen Acetylsalicylsäure-Brausetabletten. Vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis von Acetylsalicylsäure zum Gesamtgewicht der Zubereitung größer als 1 :8, besonders bevorzugt liegt es zwischen 1 :6 und 1 :3. Da in konventionellen Acetylsalicylsäure-Brausetabletten dieses Verhältnis 1:10 oder noch weniger beträgt, ergibt sich daraus ohne weiteres, daß durch Verwendung der erfindungsgemäß behandelten Arzneimittelteilchen eine beträchtliche Kostenersparnis nicht nur im Hinblick auf die Ersparnis durch die geringeren Mengen an gasbildenden Zusätzen, sondern auch im Hinblick auf eine geringere Tabtettengröße, geringere Verpackungskosten und geringere Transportkosten erzielt werden kann. Eine konventionelle Acetylsalicylsäure-Brausetablette, die 300 mg Acetylsalicylsäure enthält, wiegt beispielsweise in der Regel etwa 3 bis etwa 3,6 g, während eine aus erfindungsgemäß behandelten Acetylsalicylsäureteilchen hergestellte Brausetablette, die ebenfalls 300 mg Acetylsalicylsäure enthält, nur ein Gewicht von etwa 1,1 bis etwa 13g aufwies. Hinzu kommt, daß die unter Verwendung der erfindungsgemäß behandelten Arzneimittelteilchen hergestellten Brause-Zubereitungen stabiler als konventionelle Brause-Zubereitungen sind.

Als gasentwickelnde Zusätze, die zur Herstellung von Brause-Zubereitungen verwendet werden können, können eine php.rmakologisch verträgliche Säure und ein Alkali im Gemisch verwendet werden, die bei der Berührung mit WiTser unter Freisetzung von Kohlendioxid reagieren und auf diese Weise das Auflösen der Zubereitung in Wasser und eine Anreicherung der resultierenden Lösung mit Kohlendioxid bzw. Cerbonat bewirken. Zu geeigneten Säuren, die für sich allein oder in Kombination verwendet werden können, gehören insbesondere Citronensäure, Fumarsäure, Adipinsäure, Apfelsäure und Weinsäure sowie deren Monoalkalisalze. Zu geeigneten Alkalien gehören insbesondere die Carbonate und Bicarbonate von Ammonium, Alkalimetallen und Erdalkalimetallen sowie Gemische davon,

ίο insbesondere Natrium- und Kaliumcarbonat oder -bicarbonat

Zur Herstellung von pharmazeutischen Brausezubereitungen, insbesondere solchen, die in Wasser schnell und rückstandsfrei löslich sind, werden die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten freifließenden, leicht benetzbaren Acetylsalicylsäureteilchen in Kombination mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger für diese Teilchen verwendet Der Träger kann als Trägermaterial oder Verdünnungsmittel für die Teilchen dienen und er kann r.at, halbfest oder flüssig sein. Beispiele für geeignete Tr?germateriaiien sind Stärke, Lactose, Mannit, Sorbit, Saccharose, Sirup B.P„ Akaziengummi, Traganthgummi, Stearate, Talkum, Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoat und Süßungsmittel.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispie! l

Freifließende, beschichtete Acetylsalicylsäure-Teilchen wurden aus folgenden Bestandteilen in folgender Weise hergestellt:

Mannit	1000 g
Acetylsalicylsäure	3000 g
Polyvinylpyrrolidon	6,5 g
Natrium-di(2-äthylhexyl)-
sulfosuccinat	0,5 g
destilliertes Wasser	α. s.

Das Mannit wurde in 61 Wasser gelöst Polyvinylpyrrolidon und Sulfosuccinat wurden jeweils in 100 ml heißem Wasser gelöst. Die Lösungen von Mannit und Polyvinylpyrrolidon wurden miteinander vermischt und mit Wasser auf 101 verdünnt Die Acety(salicylsäure wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,39 mm gesiebt., um harte Aggregate zu entfernen (75 Gew.-% des gesiebten Materials hatten eine Teilchengröße von weniger als 70 μπι) und wurde danach mit der Sulfosuccinatlösung und 21 der Mannit-Polyvinylpyrrolidon-Lösung unter Bildung einer weichen Paste vermischt. Die Paste wurde dann gründlich mit dem Rest der Mannit-Lösung gemischt und unter ständigem Rühren in einen Sprühtrockner gepumpt, der mit einem zentralen Zerstäuber ausgestattet war, der mit einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 24 000 UpM rotierte. Die Acetylsalicylsäure-Lösung wurde in einem durch den Trockner fließenden Heißluftstro-n zerstäubt Die Eintrittstemperatur der Luft betrug 200° C und ihre Austrittstemperatur betrug IfJO⁰C. 98 Gew.-^ö/o der erzielten trockenen, freifÜeßenden, beschichteten Acetylsalicylsäure teilchen passierten ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,15 mm, d. h., diese Teilchen hatten eine Größe von weniger als

b5 150 μπι. Die Aiiilyse der gesiebten Teilchen zeigte, daß etwa 99 Gew.-% eine Größe von weniger als 105 μπι und etwa 93 Gew.-% eine Größe von weniger als 75 μπι hatten.

Beispiel 2

Freifließende überzogene Acetylsalicylsäureteiluhen wurden nach dem in Beispiel I beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung der folgenden Bestandteile, hergestellt:

Acetylsalicylsäure 3000 g

Glycin 3000 g

Natriumcarboxymethylcellulose 25 g

Polyoxyäthylen-sorbitan-monolaurat 5 g

destilliertes Wasser 121

Die erhaltenen Teilchen hatten eine ähnliche Korngrößenverteilung, wie sie in Beispiel 1 erzielt wurde.

Beispiel 3

hreiflieliende, beschichtete Acetylsalicylsäure-Teilchen wurden aus folgenden Bestandteilen in nachstehend beschriebener Weise hergestellt:

Acetylsalicylsäure 4500 g

Inosit 500 g

Akaziengummi 50 g

Natriumlaurylsulfat 15 g

destilliertes Wasser q. s.

Inosit, Akaziengummi und Natriumlaurylsulfat wurden in 51 Wasser gelöst. Die Acetylsalicylsäure (Teilchengröße 10 bis 150μΓη) wurde unter heftigem Rühren der erzielten Lösung zugesetzt und die Lösung wurde dann mit Wasser auf 101 verdünnt. Unter ständigem Rühren wurde die Acetylsalicylsäure-Suspension der mit 30 000 UpM rotierenden Zerstäuberscheibe eines Sprühtrockners zugepumpt. Die Eintrittstemperatur des Sprühtrockners betrug 230⁰C, die Austrittstemperatur betrug 120°C. Nach dem anfänglichen Sieben der beschichteten Teilchen durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,15 mm wurde festgestellt, daß 98 Gew.-% der Teilchen eine Größe von weniger als 90 μηι hatten.

Be i spie! 4

Acetylsalicylsäure-Teilchen wurden wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß Mannit durch Sorbit (700 g) und Lactose (300 g) ersetzt wurde.

Beispiel 5

Brausetabletten wurden nach der folgenden Rezeptur durch konventionel!:· Methoden hergestellt:

mg/Tabl.

Acetylsalicylsäure-Teilchen *)
(aus Beispiel 1) 400 mg

Citronensäure 450 mg

Natriumbicarbonat 495 mg

Natriumsaccharin 2 mg

Gesamtmenge 1347 mg

*) Die Acetylsalicylsäure-Teilchen aus Beispiel 1 wurden analysiert. Es wurde festgestellt, daß sie 300 mg Acetylsalicylsäure in einem Gesamt-Teilchengewicht von knapp unter 400 mg enthielten. Aus Gründen der Bequemlichkeit wurde das Gewicht durch Zugabe von Mannit auf 400 mg gebracht Der erhöhte prozentuale Anteil an Acetylsalicylsäure in den beschichteten Teilchen über den Anteil der theoretisch vorliegen könnte, ist auf einen geringen Verlust an Überzugsmittel durch Haften an den Wänden des Sprühtrockners zurückzuführen.

Die Auflösungsdauer der in diesem Beispiel hergestellten Acetylsalicylsäure-Brausetabletten in Wasser betrug zwischen 60 und 90 Sekunden, das ist dieselbe Dauer, wie bei konventionellen Brausetabletten, die -: 300 mg Acetylsalicylsäure enthalten. Die letztgenannten Tabletten wiegen jedoch gewöhnlich mindestens 3 g und sind daher weit größer als die Tabletten dieses Beispiels.
Durch Verwendung der erfindungsgemäß hergestellt

ίο ten Acetylsalicylsäure-Teilchen zur Herstellung von Brausezubereitungen können bedeutende F.rsparnisse im Hinblick auf Verpackungskosten und auch unter Berücksichtigung der Herstellungskosten der Acetylsaücylsäure-Teilchen, im Hinblick auf Rohmaterialkosten

ι > erzielt werden. Da die Tagesdosis von Acetylsalicylsäure-Brausetabletten gewöhnlich in der Weise beschränkt ist, daß die Aufnahme an Natriumionen etwa 200 Milliäquivalent nicht überschreitet (10 konventionelle Tabletten enthalten insgesamt 3,0 g Acetylsalicylsäure),

j» kann mit Hilfe der in diesem Beispiel hergestellten Tabletten eine erhöhte Tagesdosis an Acetylsalicylsäure erzielt werden, da der Gehalt an Natriumionen knapp über 8 Milliäquivalent liegt. Das bedeutet, daß bis zu 24 Tabletten mit einem Gehalt an 7,2 g Acetylsalicylsäure

V) täglich verabreicht werden können, was eine bedeutende Erhöhung der Dosierung über die Menge darstellt, die bisher mit konventionellen Acetylsalicylsäure-Brausetabletten erreichbar war.

Beispiel 6

Brausetabletten wurden durch konventionelle Methoden nach folgender Rezeptur hergestellt:

mg/Tabl.

1) Acetylsalicylsäure-Teilchen	600 mg
(aus Beispiel 2)	500 mg
2) Apfelsäure (beschichtet)	510 mg
3) Natriumbicarbonat	35 mg
4) Natriumcarbonat (behandelt)	5 me
5) Natriumsaccharin

Gesamtmenge

1650 mg

Der Bestandteil (1) wurde erhalten, indem ein Gewichtsanteil an Acetylsalicylsäure-Teilchen verwendet wurde, der entsprechend der Analyse 300 mg Acetylsalicylsäure enthielt und dieser Anteil durch Zugabe von Glycin auf 600 mg ergänzt wurde.

Der Bestandteil (2) wurde durch Vermischen von 10 kg Apfelsäure in halbgelöster Form mit einer Natriummalat-Masse in Wasser, die aus 8 kg Apfelsäure und 2 kg Natriumhydroxid erhalten wurde, hergestellt Das Vermischen wurde 5 Minuten fortgesetzt und das Gemisch getrocknet, wobei Apfelsäure erzielt wurde, die eine feine Überzugsschicht aus Natriummalat aufwies.

Der Bestandteil (4) wurde durch Erhitzen von wasserfreiem Natriumcarbonat während 3 Stunden unter Vakuum auf 170°C erhalten.

In den beschriebenen Beispielen 5 und 6 stellen die erfindungsgemäß überzogenen Acetylsalicylsäure-Teilchen den einzigen therapeutischen wirksamen Bestandteil dar. Die erfindungsgemäß behandelten Acetylsalicylsäure-Teilchen können jedoch auch in anderen Typen von Acetylsaücylsäuic-Zubereitungen verwendet werden, um unbehandelte Acetylsalicylsäure ganz oder teilweise zu ersetzen. Dazu gehören Zubereitungen, die

außer Acetylsalicylsäure noch andere therapeutisch wirksame Bestandteile enthalten, wie

Codein, Coffein, Phenacetin, Paracetamol.
Phenylephrin, Chlorpheniramin,
Amphetamin, Dexamphetamin, Allobarbiton,
Butobarbiton, Phenobarbiton, Meprobamat,
Phenolphthalein, Methocarbamol, Vitamin C,
Vitamin K und Dihydrocodein.

Beispiel 7
(Vergleichsbeispiel)

(a) Bestimmung der Auflösungsgeschwindigkeit
von Acetylsalicylsäure-Brausetabletten mit
unterschiedlichen Mengen an Brausemittel

Die im folgenden beschriebenen Versuche wurden uurciigefüriri, um den EiriiiuG der menge an Brausurniitel bei einem gegebenen Acetylsalicylsäuregehalt auf die Lösungsgeschwindigkeit von Acetylsalicylsäure-Brausetabletten, die nichtbeschichtete Acetylsalicylsäure-Teilchen enthalten, zu untersuchen. Die Lösungsgeschwindigkeit ist die Zeit, die vergeht, bis eine im wesentlichen vollständige Lösung erhalten wird und eine klare Lösung vorhanden ist.

Bei diesen Versuchen wurden verschiedene Tablettenansätze hergestellt, wobei man übliche, bekannte Kompressionsverfahren anwendete und Masser einsetzte, die im wesentlichen aus einer Vormischung aus gleichen Gewichtsteilen Acetylsalicylsäure und Mannit und einem Brausemittel bestanden, das Citronensäure als saures Mittel und Natriumbicarbonat als Quelle für Kohlendioxid enthielt. Es wurden fünf Ansätze von Tabletten hergestellt, wobei die Tabletten jeweils 324 mg Acetylsalicylsäure (ASS) enthielten. Die Tabletten wurden auf eine Härte von 7 bis 7,5 kg eingestellt, wobei man bei allen Versuchen die gleichen Materialien und Verfahrensweisen verwendete. Die Versuche unterschieden sich voneinander nur in der Menge an Brausemittel. Die folgenden Ansätze wurden hergestellt:

Ansatz Nr. I

ASS/Mannit	655,0	657.0	657,0	657,0	657,0
(mg pro Tablette)
Brausemittel	2660,0	1773,0	1330,0	886,0	472,0
(mg pro Tablette)
Rest	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
(mg pro Tablette)
Summe (mg)	3320,0	2435,0	1992,0	1548,0	1134,0

Proben der jeweiligen, zuvor erwähnten Ansätze wurden getrennt zu 100 ml destilliertem Wasser bei Zimmertemperatur gegeben und ihr Lösungsverhalten wurde beobachtet.

in allen Fällen fingen die Tabletten an 711 hranspn πηΗ innerhalb von i Minute löste sich die Hauptmasse der Tablette. Innerhalb von 1 Minute ergaben jedoch nur die Tabletten der ersten und zweiten Ansätze klare Lösungen. Die Tabletten der anderen drei Versuche hinterließen nach 1 Minute nichtgelöstes Material, vermutlich ASS, die sich nur dann löste, wenn man die Lösungen einige Minuten hin- und herschüttelte.

Aus diesen Versuchen ist klar erkennbar, daß es nicht möglich ist, Tabletten, die weniger als 2 g wiegen und 300 mg ASS enthalten und die sich in 1 Minute lösen, herzustellen.

(b) Einfluß des Brausemittels auf den pH-Wert
der zuvor erwähnten Lösungen

Um zu zeigen, daß die Abnahme der Lösungsgeschwindigkeit bei den ASS-Tabletten hauptsächlich durch die geringeren Mengen an Brausemittel bedingt ist, wurde ein sechster Versuch durchgeführt und Tabletten wurden wie zuvor beschrieben hergestellt, wobei man die gleichen Bestandteile, jedoch einen höheren Gehalt an Natriumbicarbonat in dem Brausemittel verwendete. Bei diesem Versuch enthielt jede Tablette 600 mg ASS/Mannit-Prämischung (d. h. etwa 300 mg ASS) und 1300 mg des modifizierten Brausemittels. Wurden diese Proben einzeln, wie oben, in destilliertes Wasser gegeben, so löste sich die Hauptmasse der Tabletten innerhalb von 1 Minute,

.10 wobei man Lösungen erhielt, die einen pH-Wert hatter, der gleich war wie der pH-Wert den man mit den

Tahlpttpn rlps prstpn Vprsnrhc prhiplt A h pin nH.Wppt

von 5,7 bis 5,8. In der Lösung verblieben jedoch Teilchen, die sich innerhalb von einigen Minuten unter

4-, Schütteln der Lösungen lösten.

Aus diesen vorherigen Versuchen ergibt sich eindeutig, daß man ASS-Brausetabletten unter Verwendung von Mannit als Verdünnungsmittel nur mit einem Gewicht von 2 g oder höher herstellen kann und daß es

-,n nicht möglich ist, Tabletten herzustellen, die weniger als 2 g wiegen. Verringert man die Menge an Brausemittel, so lösen sich die Tabletten nur während längerer Zeit und sind daher für den Gebrauch ungeeignet

(c) Verwendung von Glycin als Arzneimittelträger
zur Herstellung von ASS-Tabletten

Um zu zeigen, daß man anstelle von Mannit auch Glycin verwenden kann, ohne daß man dabei Tabletten

bo erhält die sich leicht lösen, wurden Tabletten unter Verwendung von Aminosäureglycin hergestellt

In diesem Versuch wurden drei Ansätze aus 1600-mg-TabIetten hergestellt wobei man auf gleiche Weise wie oben beschrieben arbeitete und anstelle der Mannit/ASS-Mischung eine ASS-/Glycin-Mischung verwendete. Die Tabletten wurden nur auf eine Härte von 2,5 kg eingestellt damit sie sich schneller lösten. Die folgenden Zusammensetzungen wurden verwendet:

Ansatz-Nr.

I 2 3

ASS/Olycin

(50:50 Vormischung) (mg)

Brausemittel (mg)

Zusätzliches, extrafeines
Natriumbicarhonat (mg)

Summe (mg)

600 600

600

1000 850 700 150 300

1600 1600 1600

Wurden Tabletten aus den obigen Ansätzen einzeln in 100 ml destilliertes Wasser bei Zimmertemperatur gegeben, so löste sich die Hauptmasse jeder Tablette innerhalb ungefähr I Minute. Es blieb jedoch eine unannehmbare Menge an unlöslichem Material zurück. Die Menge an unlöslichem Material nahm mit erhöhtem Natriumbicarbonat-Gehalt ab, aber die Tabletten waren für einen Gebrauch ungeeignet.

(d) Herstellung verschiedener
ASS-Brausetabletten

Es wurden zahlreiche Versuche durchgeführt, um Brause-ASS-Tabletten unter Verwendung der erfindungsgemäß beschichteten ASS-Teilchen herzustellen. Die ASS-Teilchen waren mit Mannit in einer Menge von 15 bis 50%, bezogen auf die beschichteten Teilchen, beschichtet, und als Brausemittel wurden ein saures Mittel (üblicherweise, aber nicht immer, Citronensäure) und Natriumbicarbonat verwendet. In allen Fällen beobachtete man eine starke Verkürzung in der Auflösungszeit, verglichen mit der Auflösungszeit von entsprechenden ASS-Tabletten, die den gleichen ASS-Gehalt besaßen, wobei die Teilchen aber nicht mit Mannit überzogen waren. Man beobachtete weiterhin eine starke Verminderung in der Auflösungszeit von λ «c.nr,„„i,ku.₍»„

η η f~* 1 tr** τ* nnp^nlln ..««

Mannit verwendete und wenn man die ASS-Teilchen zuerst mit diesem Verdünnungsmittel überzog.

Bei weiteren Versuchen wurden ASS-Brausetabletten mit einem Gewicht von 1,4 g, die ungefähr 300 mg ASS enthielten, hergestellt, indem man eine Masse, die im wesentlichen ASS und Mannit in einem Verhältnis von 70:30, ausgedrückt durch das Gewicht, und als Brausemittel Citronensäure als saures Mittel und Natriumbicarbonat als Quelle für Kohlendioxid enthielt, komprimierte. Im ersten Versuch wurde die ASS mit Mannit beschichtet, indem man eine Suspension der ASS in einer wäßrigen Lösung des Mannits, die 0,15% (bezogen auf Gesamtmenge an ASS und Mannit) Polyvinylpyrrolidon als filmbildendes Mittel und 0,125% Natrium-di-(2-äthyIhexyl)-sulfosuccinat als Benetzungsmittel enthielt, sprühtrocknete. Bei den anderen Versuchen wurden die ASS und das Mannit auf die verschiedenen Arten, wie im folgenden ausgeführt, miteinander vermischt Wurden die Tablettierungsverfahren geändert, so ist dies im folgenden ebenfalls angegeben. Die folgenden Versuche wurden durchgeführt

(1) Mit Mannit beschichtete, sprühgetrocknete ASS wurde mit Brausemittel vermischt und auf eine Härte von 6,5 kg komprimiert.

(2) ASS und Maiviit wurden vermischt, komprimiert, auf 0,83 mm granuliert, mit Brausemittel vermischt und auf 6,0 kg Härte rekomprimiert.

(3) ASS und Mannit wurden mit 0,1% Natriumlaurylsulfat vermischt, komprimiert, auf 0,31 mm granuliert, mit Brausemittel vermischt und auf 11,6 kg Härte rekomprimiert.

(4) ASS und Mannit wurden mit 0,1% Natriumlaurylsulfat vermischt, komprimiert, auf 0,15 mm granuliert, mit Brausemittel vermischt und auf eine Härte von 6,5 kg rekomprimiert.

(5) Mannit wurde auf eine Teilchengröße unter 0,074 mm gemahlen, mit ASS vermischt, komprimiert, auf eine Teilchengröße von 0,83 mm granuliert, mit Brausemittel vermischt und auf eine Härte von 9,5 kg rekomprimiert.

(6) ASS und Mannit wurden zusammen auf weniger als 0,074 mm vermählen, mit Brausemittel vermischt, aufgeschlämmt, auf 0,83 mm granuliert und auf eine Härte von 14 kg rekomprimiert.

(7) Wie Ansatz (6), aber rekomprimiert auf eine Härte von 11 kg.

(8) ASS wurde in einer Walzenmischvorrichtung mit 0,15% Polyvinylpyrrolidon und 0,0125% Netzmittel in Methylenchlorid beschichtet, auf ca. 0,42 mm granuliert, mit Mannit gemischt, bei 35° C getrocknet, mit dem Brausemittel vermischt und auf eine Härte von 15,5 kg komprimiert.

(9) ASS und Mannit werden in einer Walzenmischvorrichtung vermischt, mit 0,15% Polyvinylpyrrolidon und 0,0125% Netzmittel in Methylenchlorid besprüht, bei 35⁰C getrocknet, mit Brausemittel vermischt und auf eine Härte von 5,7 kg komprimiert.

(10) Wie Ansatz (9), das Granulat wurde jedoch durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von ca. 0,42 mm gegeben, bevor es mit Brausemittel vermischt wurde, und anschließend wurde es auf eine Härte von 6,2 kg komprimiert.

(11) ASS und Mannit wurden zusammen auf eine Teilchengröße unter 0,074 mm gemahlen, mit yj, i ~j /ο ι Oijr Vii"ijripjf ι rOuuOii

l i Mhlhlid

uiivi \J,\Ji iJ7u ι "

tel in Methylenchlorid besprüht, bei 35⁰C getrocknet, mit Brausemittel vermischt und auf eine Härte von 11,5 kg komprimiert.

Proben der obigen Tabletten wurden jeweils einzeln in 100 ml destilliertes Wasser gegeben und die Zeiten bis zur vollständigen Auflösung wurden bestimmt, außerdem wurde der pH-Wert der entstehenden Lösung gemessen. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:

Versuch Nr.	Auflosungszeit	pH-Wert
I	49 Sekunden	5,5
2	30 Minuten	5,9
3	20 Minuten	5,7
4	>3'/> Minuten	5,7
5	25 Minuten	5,6
6	>5 Minuten	5,4
7	>3 Minuten	5,4
ε	3 Minuten	5,5
9	2'ä Minuten	5,6
10	3¹A Minuten	5.8
11	2¹A Minuten	5.0

13 14

Aus diesen Versuchen ist ersichtlich, daß das derweise kann man ASS-Brausetabletten die 1,4 g

Beschichten der ASS mit Mannit oder Glycin die wiegen und 300 mg ASS enthalten und eine Auflösungs-

Aufiösungsgeschwindigkeit der Aspirin-Brausetabletten zeit besitzen, die geringer ist als ungefähr 1 Minute,

mit relativ hohem ASS-Gehalt wesentlich verbessert, herstellen, wenn man das erfindungsgemäß beschichtete

verglichen mit den bekannten Tabletten. Überraschen- -, ASS verwendet.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zum Herstellen von freifließenden, leicht benetzbaren Acetylsalicylsäure enthaltenden Arzneimittelteilchen zur Bereitstellung von brausenden Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Suspension von Acetylsalicylsäure in einer Mannit, Sorbit, Inosit oder Glycin enthaltenden wäßrigen Lösung erzeugt, wobei die Suspension noch ein Netzmittel und/oder ein filmbildendes Mittel enthält, und diese Suspension dem Sprühtrocknen unterwirft