DE69107202T2

DE69107202T2 - Arzneimittel.

Info

Publication number: DE69107202T2
Application number: DE69107202T
Authority: DE
Inventors: Timothy Grattan
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1990-03-12
Filing date: 1991-03-04
Publication date: 1995-05-24
Anticipated expiration: 2011-03-05
Also published as: HK1004529A1; DK0519950T3; ATE117893T1; ZA911720B; AU7348391A; EP0519950B1; GB9005498D0; WO1991013612A1; EP0519950A1; DE69107202D1; ES2069880T3; IE65123B1; JPH05504574A; CA2077994A1; AU643263B2; GR3015821T3; IE910797A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur geregelten Langzeitabgabe von Arzneistoffen und insbesondere Zusammensetzungen, die ein Ionenaustauscherharz mit einem daran absorbierten pharmakologisch wirksamen Arzneistoff enthalten.
Bekanntlich eignen sich lonenaustauscher zur Bereitstellung verbesserter Arzneistoffabgabesysteme für oral zu verabreichende Arzneistoffe.
In der US-PS 2,900,332 sind Arzneistoff-Harzkomplexe beschrieben, die durch Wechselwirkung kationischer Ionenaustauscherharze mit basischen Arzneistoffen in ihrer kationischen Form, wie Amphetamin und Codein hergestellt werden. Wenn ein Arzneistoff-Harzkomplex dieses Typs oral verabreicht wird, erfolgt die Arzneistoffabgabe beim Erreichen der sauren Umgebung des Magen-Darm-Traktes.
Arzneistoff-Harzkomplexe ermöglichen die Verlangsamung der Arzneistoffabgabe, wie sie bei Verwendung herkömmlicher Arzneistoffabgabesysteme nicht möglich ist. Der Grad der Steuerung der Arzneistoffabgabe von Arzneistoff-Harzkomplexen war jedoch im allgemeinen unbefriedigend, da für viele Arzneistoffe nur eine relativ kurze Verzögerung bei der Arzneistoffabgabe erhalten wurde.
Daher wurde eine Beschichtung der Arzneistoff-Harzteilchen durchgeführt, um so eine weitere Diffusionsschranke für den Arzneistoff aufzubauen und somit eine größere Steuerung des Arzneistoffabgabeprofils zu ermöglichen. In der US- Patentschrift 4,221,778 ist eine Reihe von Arzneistoff-Harzkomplexen beschrieben, die mit einer wasserdurchlässigen Beschichtung zum Aufbau einer Diffusionsbarriere beschichtet sind.
Zu Vergleichszwecken hergestellte, unbeschichtete Komplexe, gebildet aus den kationischen, vernetzen, sulfonierten Polystyrol-Ionenaustauscherharzen Amberlite XE-69* und Amberlite EX-120* sollen ein schnelleres Auflösungsprofil zeigen, als für die Langzeitabgabe von Arzneistoffen erwünscht ist.
In der US-PS 4,788,055 sind unbeschichtete Komplexe, hergestellt aus vernetzten sulfonierten Polystyrol-Ionenaustauscherharz (Amberlite IRP-69) und einem Salz von Dextromethorphan mit einer Säure beschrieben, wodurch ein Arzneistoffabgabeprofil erreicht wird, geeignet für eine einmalige Dosierung in 12 Stunden. Die Langzeitabgabe wird erreicht durch Wahl eines Verhältnisses von Arzneistoff zu Harz im Bereich von 1:5 bis 1:10. Die vorstehenden Veröffentlichungen zeigen, daß die Abgaberate des Arzneistoffes von der Teilchengröße des Ionenaustauscherkomplexes beeinflußt wird, wobei kleine Harzteilchen den Arzneistoff schneller freisetzen als größere Harzteilchen.
In der US-PS 4,788,055 werden Ergebnisse miTgeteilt, die zeigen, daß kleine Harzteilchen sehr viel weniger geeignet für die Verwendung in Arzneistoff- Harzkomplexen sind, wenn eine Arzneistoffabgabe über eine Zeitdauer von mehr als 8 Stunden gewünscht ist. Bevorzugt wird eine durchschnittliche Teilchengröße im Bereich von 40-80um und insbesondere im Bereich von 50- 70um.
Überraschenderweise ist im Gegensatz zum Stand der Technik gefunden worden, daß geregelte und Langzeitabgabe von Arzneistoffen von Arzneistoff- Harzkomplexen durch Verwendung kleiner Harzteilchen erreicht werden kann. Darüberhinaus ist gefunden worden, daß die Verwendung kleiner Harzteilchen in der Praxis Vorteile aufweist.
Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung bereit, geeignet zur geregelten Langzeitabgabe von pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffen, umfassend einen Arzneistoff-Harzkomplex, gebildet aus einem Ionenaustauscherharz und einem pharmakologisch wirksamen Arzneistoff, dadurch gekennzeichnet ist, daß mindestens 20 Gew.-% der Harzteilchen eine Teilchengröße unter 35um haben.
Bei einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung haben zweckmäßigerweise mindestens 30 Gew.-% und vorzugsweise mindestens 40 Gew.-% der Harzteilchen eine Teilchengröße unter 35um.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung ist ferner dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 50 Gew.-% und vorzugsweise mindestens 60 Gew.-% der Harzteilchen eine Teilchengröße unter 50um haben.
In vivo Tests haben gezeigt, daß vorgesehene Blutplasma-Zeitprofile nicht von Zusammensetzungen erreicht werden, in denen Harzteilchen größer als 50um vorherrschen, angesichts ungenügender anfänglicher Arzneistoffabgabe, die zurückführbar ist auf eine Verlangsamung der Abgaberate pro Zeiteinheit mit ansteigender Teilchengröße.
Die vorliegende Erfindung überwindet dieses mögliche Problem. Kleine Harzteilchen sind gefunden worden, die dem Arzneistoff-Harzkomplex eine gesteigerte anfängliche Abgabe des Arzneistoffes pro Zeiteinheit verleihen, wodurch therapeutische Arzneistoffkonzentrationen viel schneller erreicht werden können.
Zubereitungen von Arzneistoff-Harzkomplexen in Form von Suspensionen, in denen die Größe der Harzteilchen größer als etwa 120um ist, weisen bekanntlich eine sandige Textur auf, so daß das Produkt für den oralen Verbrauch ungeeignet ist (Irwin et al., Drug Dev. und Ind. Pharm, 13(9-11), 2064, (1987). Versuchsreihen haben nun gezeigt daß Teilchen größer als 50um dem Produkt ebenfalls eine sandige, schlecht applizierbare Textur verleihen. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen in flüssiger Form haben den Vorteil gegenüber bekannten Arzneistoff-Harzkomplexen, daß sie ein besser applizierbares Produkt zur oralen Verabreichung zur Verfügung stellen.
Überdies können erfindungsgemäße Zusammensetzungen den weiteren Vorteil aufweisen, daß in vivo die biologische Verfügbarkeit und/oder die Wirkungsdauer des Arzneistoffes zunimmt.
Erstens ist die Abgabe von Arzneistoffen aus Harzteilchen ein diffusionskontrollierter Gleichgewichtsprozeß. Kleine Harzteilchen erlauben eine vollständigere Abgabe des Arzneistoffes aus dem Harz.
Zweitens bietet die Zottenstruktur der Schleimhautwand des Magen-Darm- Traktes eine große verfügbare Oberfläche. Harzteilchen größer als zum Beispiel 50um können zu groß sein, um in die Zwischenräume zwischen einzelnen Darmzotten einzudringen, so daß ein großer Teil der Oberfläche der Schleimhaut nicht für die Arzneistoffabsorption zur Verfügung steht. Es ist jedoch möglich, daß kleine Harzteilchen zwischen einzelnen Darmzotten eindringen können und daher einen stärker gewundenen Weg entlang des Magen-Darm-Traktes nehmen, der eine größere Verfügbarkeit der Dosierungsform verbunden mit einer möglichen längeren Wirkungsdauer bietet.
Im allgemeinen sind alle ionisierbaren, oral verabreichbaren, pharmazeutisch wirksamen Arzneistoffe, die bei Bedingungen wie sie im Magen-Darm-Trakt vorkommen, absorbieren, für die Verwendung in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeignet. Insbesondere geeignet sind Arzneistoffe, die basische Eigenschaften haben, wie Phenylpropanolamin, Chlorpheniramin, Dextromethorphan, Noscapin und Pseudoephedrin.
Gleichermaßen ist eine große Auswahl an Ionenaustauscherharzen potentiell verfügbar, um Arzneistoff-Harzkomplexe zu bilden. Kationische Ionenaustauscherharze sind für die Verwendung mit basischen Arzneistoffen geeignet und anionische Ionenaustauscherharze sind für die Verwendung mit Arzneistoffen geeignet, die saure Eigenschaften haben. Der resultierende Komplex von einem kationischen Ionenaustauscherharz oder einem anionischen Ionenaustauscherharz wird den Arzneistoff in der ionischen Umgebung des Magen-Darm-Traktes abgeben.
Geeignet Ionenaustauscherharze, worunter pharmazeutisch verträgliche zu verstehen sind, sind technisch erhältlich und schließen eine Reihe von synthetischen Ionenaustauscherharzen mit verschieden Polymer-Matrizes mit ein, die vernetzt sein können.
Besonders geeignete Ionenaustauscherharze für die Verwendung mit basischen Arzneistoffen schließen stark kationische Harze mit Sulfonsäuregruppen auf einer Polystyrol-Polymer-Matrix ein. Diese Harze sind geeigneterweise vernetzt, bevorzugt durch eine Divinyl- oder Polyvinylverbindung wie Divinylbenzol. Der Anteil der Vernetzung kann in einem Bereich von 1 bis 20%, geeigneterweise von 1 bis 12%, zum Beispiel von 5 bis 10% und bevorzugt von 7 bis 9 Gew.-% liegen.
Geeignete Harze sind unter den Warennamen Amberlite und Duolite* von Rohm und Haas Co., und Dowex* von der Dow Chemical Company technisch erhältlich. Ein bevorzugtes Harz ist Amberlite IRP-69.
Ein basischer Arzneistoff kann für eine Komplexbildung in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes mit einer Säure vorliegen. In diesem Fall wird das ausgewählte Harz in der "Natrium"-Form vorliegen. Wahlweise kann der Arzneistoff als freie Base vorliegen. In diesem Fall wird das Harz in der "Wasserstoff"-Form vorliegen.
Saure Arzneistoffe können für eine Komplexbildung mit einem geeigneten Anionenaustauscherharz entweder als freie Säure oder als Salz vorliegen. Geeignete Salze schließen anorganische Salze zum Beispiel Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze oder organische Salze, zum Beispiel Salze abgeleitet von Aminosäureresten oder Cholin ein.
Die Erfindung betrifft auch Zusammensetzungen, umfassend zwei oder mehr Arzneistoffe und zwei oder mehr Ionenaustauscherharze.
Die technisch erhältlichen Ionenaustauscherharze haben im allgemeinen eine Größenverteilung der Teilchen, in der die durchschnittlichen Teilchen größer sind als für die Erfindung erforderlich, zum Beispiel Amberlite IRP-69. Deshalb wird die Größe der Ionenaustauscherteilchen soweit wie notwendig vermindert, um die gewünschte Teilchengrößenverteilung zu erhalten. Die Verminderung der Größe kann unter Verwendung von Standardmahl-Verfahren durchgeführt werden. Geeignete Mahlverfahren schließen die Verwendung von Strahlmühlen (microniser), Kommutator-Mühlen (commutating mills), Stiftmühlen (pin mills), Luftstrahlmühlen (air-jet mills), z.B. Strahlmühlen mit Flüssigkeit (fluid energy mills) und Naßmahlen sowie Ultraschallmethoden mit ein.
Die im allgemeinen in technisch erhältlichen Ionenaustauscherharzen vorliegende Verteilung der Teilchengröße erlaubt geeignete Ionenaustauscherharze für die Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen durch Sieben zu erhalten. Bevorzugt werden Ionenaustauscherharze für die Verwendung in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen durch eine Kombination von Größenverminderungs- und Siebtechniken erhalten.
Größenverminderung und/oder das Sieben kann entweder vor oder nach dem Beladen des Ionenaustauscherharzes mit dem Arzneistoff durchgeführt werden.
Das Abgabeprofil eines Arzneistoffes von einem Arzneistoff-Harzkomplex wird durch physikalisch-chemische Eigenschaften des Arzneistoffes beeinflußt. So kann die Größenverteilung der Harzteilchen in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen passend zu den Eigenschaften eines speziellen Arzneistoffes, zu dem Ionenaustauscherharz, das beladen wird und zu dem gewünschten Arzneistoffabgabeprofil ausgewählt werden.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen haben bevorzugt eine Teilchengrößenverteilung von etwa 20 bis 75 Gew.-% Teilchen unter 35um und von etwa 50 bis 100 Gew.-% Teilchen unter 50um, insbesondere von etwa 30 bis 50 Gew.-% Teilchen unter 35um und von etwa 60 bis 100 Gew.-% Teilchen unter 50um.
Wenn ein Arzneistoff durch seine Beschaffenheit zu einer schnelleren Abgabe führt als für eine effektive Langzeitabgabe erwünscht wird, kann ein Anteil (Gew.-%) von größeren Harzteilchen, zum Beispiel bis zu 130um eingeschlossen werden, um eine Langzeitabgabe des Arzneistoffes über die gewünschte Zeit zu erreichen.
Die gewünschte Teilchengrößenverteilung kann durch eine Kombination von Standardmahl- und Siebtechniken erreicht werden. Wenn eine Größenverminderung vor der Beladung des Ionenaustauscherharzes mit dem Arzneistoff durchgeführt wird, kann eine weitere Trennung durch Sieben vor dem Beladen mit dem Arzneistoff durchgeführt werden, um eine gewünschte Zusammensetzung zu erhalten. Wahlweise kann ein weitere Trennung auch nach der Herstellung des Arzneistoff-Harzkomplexes durchgeführt werden. Dieses wird durchgeführt, wenn die Verminderung der Teilchengröße nach dem Beladen des Arzneistoffes auf das Ionenaustauscherharz durchgeführt wird.
Eine Vorbehandlung der Ionenaustauscherharze vor der Komplexbildung kann geeignet sein, um jede mögliche toxische extrahierbare Substanz zu entfernen und/oder um die Verarbeitung und Analyse der resultierenden Harze zu erleichtern.
Die Absorption von Arzneistoffen auf Ionenaustauscherharzen zur Bildung eines Arzneistoff-Harzkomplexes kann durch bekannte Standardverfahren durchgeführt werden, zum Beispiel wie beschrieben in der US-PS 2,990,332.
So kann zum Beispiel ein technisch erhäItliches Ionenaustauscherharz direkt zu einer Lösung des Arzneistoffes in einem geeigneten Lösungsmittel hinzugegeben werden. Der resultierende Arzneistoff-Harzkomplex kann dann getrocknet werden. Die Harzteilchen werden durch Mahlen verkleinert und/oder durch Sieben in Teilchengrößenbereiche getrennt, um die gewünschte Teilchengrößenverteilung zu erhalten.
Wahlweise kann der, wie vorstehend beschrieben, zu Anfang gebildete Arzneistoff-Harzkomplex naßgemahlen und dann getrocknet werden und, falls notwendig, durch Sieben in Teilchengrößenbereiche getrennt werden.
In einer weiteren Ausführungsform zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneistoff-Harzkomplexe werden die Ionenaustauscherharzteilchen zuerst durch Mahlen verkleinert und/oder durch Sieben getrennt. Das Ionenaustauscherharz mit der erforderlichen Teilchengrößenverteilung wird dann zu einer Lösung des Arzneistoffes in einem geeigneten Lösungsmittel hinzugegeben und nachfolgend getrocknet.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen werden bevorzugt als flüssige Suspensionen verabreicht.
Die Erfindung stellt ferner ein neues Verfahren besonders angepaßt für die Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung als eine flüssige Suspension bereit. Dieses Verfahren umfaßt den Zusatz eines Ionenaustauscherharzes (mit der gewünschten Teilchengrößenverteilung, in der mindestens 20 Gew.-% der Harzteilchen eine Teilchengröße unter 35um haben) zu einem Gemisch eines pharmazeutisch wirksamen Arzneistoffes und eines pharmazeutisch verträglichen flüssigen Trägers.
Das Gemisch des Arzneistoffes und des flüssigen Trägers kann eine Lösung oder, wenn der Arzneistoff in dem Träger unlöslich ist, eine Suspension sein. Eine in situ Beladung des Arzneistoffes auf das Ionenaustauscherharz in einem flüssigen Träger ist vorteilhaft, da die Notwendigkeit für einen separaten Trocknungsschritt entfällt.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten einen Arzneistoff und ein Ionenaustauscherharz in einem geeigneten Verhältnis, um eine Abgabe des Arzneistoffes über die gewünschte Zeitdauer zu erzielen. Zum Erreichen einer Arzneistoffabgabe über einen Zeitraum bis zu 12 Stunden nach der Verabreichung, ist es z.B. im allgemeinen geeignet, ein Gewichtsverhältnis von Arzneistoff zu Harz im Bereich von 1:2 bis 1:12 (berechnet auf einer feuchtigkeitsfreien Basis) zu verwenden. Das genaue Verhältnis wird entsprechend dem gewählten Arzneistoff ausgewählt.
Die Arzneistoffabgabe von dem Arzneistoff-Harzkomplex entspricht annähernd einer Kinetik erster Ordnung. So nimmt die Abgaberate mit abnehmender Konzentration des Arzneistoffes in dem Komplex ab. Daher kann eine niedrige Arzneistoffbeladung, zum Beispiel ein Verhältnis von Arzneistoff zu Harz bis zu 1:30 ausgewählt werden, um eine stärker verlängerte Wirkungsdauer zu erreichen. Um jedoch eine Verminderung der Materialkosten und des Dosierungsvolumens des Arzneistoff-Harzkomplexes zu erreichen, ist im allgemeinen ein Verhältnis von Arzneistoff zu Harz von 1:2 bis 1:10 bevorzugt.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können für die orale Verabreichung in flüssiger Form zubereitet werden, zum Beispiel als ein Sirup oder alternativ in fester Form, zum Beispiel als eine Kapsel oder Tablette. Deshalb können Zusammensetzungen in einem Gemisch mit einem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger zubereitet werden. Diese Zusammensetzungen können zusätzlich Hilfsstoffe, unter anderem Verdicker, Konservierungsmittel und Farbund Geschmacksmittel enthalten.
Dementsprechend liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Arzneistoff-Harzkomplex aus einem pharmazeutisch verträglichen Arzneistoff und einem pharmazeutisch verträglichen lonenaustauscherharz, in dem mindestens 20 Gew.-% der Harzteilchen eine Teilchengröße unter 35um haben, in einem Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die Menge des Harzes in einer Zubereitung kann angepaßt werden, um eine effektive Dosis eines ausgewählten Arzneistoffes zur Behandlung eines Patienten zuliefern. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen werden bevorzugt für die Verabreichung in Form einer Einheitsdosis zubereitet. So kann die Menge des Harzes in einer Zusammensetzung für die orale Verabreichung, zum Beispiel in Form einer Kapsel oder Tablette, entsprechend berechnet werden. Wie vorstehend beschrieben, sind erfindungsgemäße Zusammensetzungen insbesondere geeignet für die orale Verabreichung in flüssiger Form. Flüssige Zusammensetzungen können gleichermaßen in Form einer Einheitsdosis für den Verbrauch einer Einzeldosis einer flüssigen Dosierungseinheit hergestellt werden.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur beschleunigten Einstellung und Aufrechterhaltung therapeutisch wirksamer Spiegel eines pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffen in Menschen oder Tieren nach einer Einzeldosis bereit. Das Verfahren umfaßt die Verabreichung einer wirksamen Einzeldosis einer Zusammensetzung umfassend einen Arzneistoff-Harzkomplex mit einem Ionenaustauscherharz und einem pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff, wobei mindestens 20 Gew.-% der Harzteilchen eine Teilchengröße unter 35um haben.
In anderer Hinsicht stellt die Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend einen Arzneistoff-Harzkomplex aus einem Ionenaustauscherharz und einem pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff zur Herstellung eines Arzneimittels zur beschleunigten Einstellung und Aufrechterhaltung therapeutisch wirksamer Arzneistoffspiegel nach einer Einzeldosis bereit, wobei mindestens 20 Gew.-% der Harzteilchen eine Teilchengröße unter 35um haben.
Die Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung eines aus kleinen Teilchen bestehenden Ionenaustauscherharzes

Proben eines Ionenaustauscherharzes mit einer Teilchengröße unter 35um und 50um wurden aus dem Ionenaustauscherharz (von Rohm und Haas) Amberlite IRP-69, einem stark sauren Harz (Natrium-Form) mit Korngrößen entsprechend einer Maschenweite von 100-500 hergestellt. Alle Beispiele von Amberlite IRP-69 wurden vor der Verwendung entsprechend dem folgenden Verfahren vorbehandelt.

Vorbehandlung

Amberlite IRP-69 wurde in eine wäßrige Lösung von 2M Natriumhydroxid eingetragen und für eine Stunde gerührt. Das vorbehandelte Harz wurde durch einen Büchner-Trichter abfiltriert, mehrfach mit einem Aliquot destilliertem Wasser gewaschen und dann bis zur Gewichtskonstanz bei 60ºC getrocknet. [Restwassergehalt = 4,76%].

Harzherstellung

1(a) 1 00g Amberlite IRP-69 wurden durch ein 50um Sieb gesiebt. 42g Harzteilchen unter 50um wurden gesammelt.
1(b) 20g des Harzes aus Beispiel 1(a) wurden durch ein 35um Sieb gesiebt. 9,2g Harzteilchen unter 35um wurden gesammelt.
1(c) 2kg Amberlite IRP-69 wurden in einer Strahlmühle bearbeitet und ergaben 1,6kg Mahlgut.
1(d) 500g Harz aus Beispiel 1(c) wurden durch ein 50um Sieb gesiebt. 455g Harzteilchen unter 50um wurden gesammelt.
1(e) 20g Harz aus Beispiel 1(d) wurden durch ein 35um Sieb gesiebt. 9,2g Harzteilchen unter 35pm wurden gesammelt.
1(f) 20kg Amberlite IRP-69 wurden in einer Strahlmühle bearbeitet und ergaben 18kg Mahlgut.
1(g) 10kg Harz aus Beispiel 1(f) wurden durch ein 63um Sieb gesiebt. 9,2kg Harzteilchen unter 63um wurden gesammelt.
1(h) 20g Harz aus Beispiel 1(g) wurden durch ein 35um Sieb gesiebt. 7,5g Harzteilchen unter 35um wurden gesammelt.

Beispiel 2

Herstellung von Dextromethorohan-Amberlite IRP-69 Harzteilchen

2(a) 0,5kg Dextromethorphan-hydrobromid wurden bei 35ºC in 15 Liter Wasser aufgelöst. 2kg Amberlite IRP-69 (entsprechen 1,9kg feuchtigkeitsfreiem Harz) hergestellt gemäß Beispiel 1(d) wurden in die Lösung eingetragen. Nach 2- stündigem Rühren wurde das Harz durch einen Büchner-Trichter abfiltriert, mehrfach mit Aliquots destilliertem Wasser gewaschen. Die Harzteilchen wurden unter vermindertem Druck bei 50ºC getrocknet und ergaben 2,35kg Dextromethorphan-Amberlite IRP-69 Harzteilchen unter 50um.
2(b) Das vorgenannte Verfahren wurde mit 2kg Amberlite IRP-69 (entsprechen 1,9kg feuchtigkeitsfreiem Harz) wie vom Hersteller erhalten, wiederholt. Die resultierenden getrockneten Harzteilchen wurden durch ein 50um Sieb gesiebt und ergaben 0,9kg Dextromethorphan-Amberlite IRP-69 Harzteilchen unter 50um. Harzteilchen unter 50um wurden für Auflösungsanalysen zurückbehalten.
2(c) Gemäß Beispiel 2(b) hergestellte Dextromethorphan-Amberlite IRP-69 Harzteilchen unter 50um wurden durch ein 35um Sieb gesiebt.
2(d) Dextromethorphan-Amberlite IRP-69 Harzteilchen hergestellt aus 0,5kg Dextromethorphan HBr und 2kg Ionenaustauscherharz (entsprechen 1,9kg feuchtigkeitsfreiem Harz) wie vom Hersteller erhalten, wurden mit einer Strahlmühle bearbeitet und ergaben 0,8kg Mahlgut. Das isolierte Material wurde nachfolgend durch ein 50um Sieb gesiebt und ergab 0,74kg Harzteilchen unter 50um.
2(e) 50g Dextromethorphan-hydrobromid wurden bei 35ºC in 1,5 Liter Wasser aufgelöst. 210g Amberlite IRP-69 (entsprechen 200g feuchtigkeitsfreiem Harz) hergestellt gemäß Beispiel 1(g), wurden in die Lösung eingetragen. Nach 1- stündigem Rühren des Gemisches wurde die Harzteilchen durch einen Büchner-Trichter abfiltriert, mehrfach mit Aliquots destilliertem Wasser gewaschen. Die Harzteilchen wurden bei 50ºC unter vermindertem Druck getrocknet und ergaben 230g Dextromethorphan-Amberlite IRP-69 Harzteilchen unter 63um.

Beispiel 3

Herstellung von pharmazeutischem Sirup enthaltend Dextromethorphan- Amberlite IRP-69 Harzteilchen

3(a) Ein Ausgangssirup wurde aus Sorbitol, Keltrol, Natriumbenzoat, Propylenglykol, Natriumcitrat, Zitronensäure, Geschmacks- und Farbstoffen und Wasser hergestellt.
3(b) 900ml des Ausgangssirups aus Beispiel 3(a) wurden mit 19g Harzteilchen aus Beispiel 2(d) und entsprechend Wasser gemischt, so daß sich 1 Liter Sirup mit entsprechend 40mg Dextromethorphan HBr pro 10ml ergibt.
3(c) 4g Dextromethorphan-hydrobromid wurden in 900ml Sirup aus Beispiel 3(a) aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 16g Harzteilchen (entsprechen 15,24g feuchtigkeitsfreiem Harz) aus Beispiel 1(d) und soviel Wasser gemischt, daß sich 1 Liter Sirup mit entsprechend 40mg Dextromethorphan HBr pro 10ml ergibt.
3(d) 4g Dextromethorphan-hydrobromid wurden in 900ml Sirup aus Beispiel 3(a) aufgelöst. Der resultierende Sirup wurde mit 16,8g Harzteilchen (entsprechen 16,0g feuchtigkeitsfreiem Harz) aus Beispiel 1(g) und soviel Wasser gemischt, daß sich 1 Liter Sirup mit entsprechend 40mg Dextromethorphan HBr pro 10ml ergibt.
3(e) 3g Dextromethorphan-hydrobromid wurden in 900ml Sirup aus Beispiel 3(a) aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 12,6g Harzteilchen (entsprechen 12,0g feuchtigkeitsfreiem Harz) aus Beispiel 1(g) und soviel Wasser gemischt, daß sich 1 Liter Sirup mit entsprechend 30mg Dextromethorphan HBr pro 10ml ergibt.
3(f) 4g Dextromethorphan-hydrobromid und 0,8g Chlorpheniraminmaleat wurden in 900ml Sirup aus Beispiel 3(a) aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 1 6,0g Harzteilchen (entsprechen 15,2g feuchtigkeitsfreiem Harz) aus Beispiel 1(d) und soviel Wasser gemischt, daß sich 1 Liter Sirup mit entsprechend 40mg Dextromethorphan HBr pro 10ml und 8mg Chlorpheniraminmaleat pro 10ml ergeben.

Beispiel 4

In-vitro Auflösungsprofil von Dextromethorphan-Amberlite IRP-69 Harzteilchen

Dextromethorphan-Amberlite IRP-69 Harzteilchen werden gemäß Beispiel 2 hergestellt. Das in vitro Auflösungsprofil von 4 Proben, wobei jede ein Arzneistoff zu Harzverhältnis von 1:3,8 (berechnet auf einer feuchtigkeitsfreien Basis) und eine unterschiedliche Teilchengrößenverteilung hat, wurde durch Durchflußanalyse unter Verwendung einer Langenbacher Durchflußküvette erstellt.
Proben von Harzteilchen (190mg; entspricht 40mg Dextromethorphan HBr) wurden mit 0,15M Natriumchlorid bei 4ml/min. eluiert. Der Prozentsatz der Arzneistoffabgabe pro Intervall wurde über eine 8-stündige Zeitdauer durch UV- Analyse bestimmt.
Probe A: Teilchengrößenverteilung wie vom Hersteller erhalten.
Probe B: Teilchengröße > 50um.
Probe C: Teilchengröße < 50um; (mindestens 20% der Teilchen unter 35um).
Probe D: Teilchengröße < 35um. Ergebnisse: % Arzneistoffabgabe Proben
Die Ergebnisse zeigen, daß bei den Proben A und B weniger als 40% der Dosis in der ersten Stunde abgegeben wird. Im Gegensatz dazu haben die Proben C und D, die kleine Harzteilchen umfassen, ungefähr 50% bzw. 55% des beladenen Arzneistoffes in einer Stunde abgegeben. Dieses zeigt die gesteigerte anfängliche Verfügbarkeit des Arzneistoffes.

Beispiel 5

Herstellung von Noscapin-Amberlite IRP-69 Harzteilchen

(Arzneistoff zu Harzverhältnis 1:3,8, berechnet auf einer feuchtigkeitsfreien Basis unter Verwendung von Amberlite IRP-69 mit einem Restfeuchtegehalt von 4,76%.)
5(a) 5g Noscapin-HCl wurden bei 25ºC in 200ml Wasser aufgelöst. 20g Amberlite IRP-69 (entsprechen 19g wasserfreiem Harz), wie vom Hersteller erhalten, wurden in die Lösung eingetragen. Nach 2-stündigem Rühren wurden die Harzteilchen durch einen Büchner-Trichter abfiltriert, mehrfach mit Aliquots destilliertem Wassers gewaschen. Die Harzteilchen wurden bei 50ºC unter vermindertem Druck getrocknet und ergaben 23g Noscapin-Amberlite IRP-69 Harzteilchen.
5(b) 10g Noscapin-Amberlite IRP-69 Harzteilchen aus Beispiel 5(a) wurden durch ein 50um Sieb gesiebt. 4g Harzteilchen unter 50um wurden gesammelt.

Beispiel 6

In-vitro Auflösungsprofil von Noscapin-Amberlite IRP-69 Harzteilchen

5 Noscapin-Amberlite IRP-69 Harzteilchen wurden gemäß den Beispielen 5(a) und 5(b) hergestellt. Das in vitro Auflösungsprofil der zwei Proben, die eine unterschiedliche Teilchengrößenverteilung haben, wurde durch Durchflußanalyse unter Verwendung einer Langenbacher Durchflußküvette bestimmt. Proben von Harzteilchen (190mg, entsprechen 40mg Noscapinhydrochlorid) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 4 eluiert.
Probe A: Teilchengrößenverteilung wie vom Hersteller erhalten.
Probe B: Teilchengröße < 50um (mindestens 20% der Teilchen unter 35um). Ergebnisse: % Arzneistoffabgabe Proben

Beispiel 7

Herstellung von Phenylpropanolamin-Amberlite IRP-69 Harzteilchen

(Arzneistoff zu Harzverhältnis 1:28,5, berechnet auf einer feuchtigkeitsfreien Basis unter Verwendung von Amberlite IRP-69 mit einem Restfeuchtegehalt von 4,76%.)
7(a) 3g Phenylpropanolamin-HCl wurden bei 25ºC in 200ml Wasser aufgelöst. 90g Amberlite IRP-69 wie vom Hersteller erhalten (entsprechen 85,5g feuchtigkeitsfreiem Harz) wurden in die Lösung eingetragen. Nach 2-stündigem Rühren wurden die Harzteilchen durch einen Büchner-Trichter abfiltriert, mehrfach mit Aliquots gereinigtem Wasser gewaschen. Die Harzteilchen wurden bei 50ºC unter vermindertem Druck getrocknet und ergaben 91g Phenylpropanolamin-Amberlite IRP-69 Harzteilchen.
7(b) 10g Phenylpropanolamin-Amberlite IRP-69 Harzteilchen aus Beispiel 7(a) wurden durch ein 50um Sieb gesiebt. 4g Harzteilchen unter 50um wurden gesammelt.
7(c) Das in Beispiel 7(a) beschriebene Verfahren wurde mit gemahlenen und gesiebten Amberlite IRP-69 Harzteilchen aus Beispiel 1(d) anstelle des Standardtyps Amberlite IRP-69 wiederholt. 91 g Phenylpropanolamin-Amberlite IRP-69 Harzteilchen unter 50um wurden erhalten.

Beispiel 8

In-vitro Auflösungsprofil von Phenylpropanolamin-Amberlite IRP-69 Harzteilchen

Phenylpropanolamin-Amberlite IRP69 Harzteilchen wurden wie in Beispiel 7 hergestellt.
Proben von Harzteilchen (1540mg, entsprechen 540mg Phenylpropanolaminhydrochlorid) wurden gemäß Beispiel 4 eluiert.
Probe A: Teilchengrößenverteilung wie vom Hersteller erhalten.
Probe B: Teilchengröße > 50um.
Probe C: Teilchengröße < 50um; (mindestens 20% der Teilchen unter 35um). Ergebnisse: % Arzneistoffabgabe Proben

Beispiel 9

Herstellung von Pseudoephedrin-Amberlite IRP-69 Harzteilchen

(Arzneistoff zu Harzverhältnis 1:14,2, berechnet auf einer feuchtigkeitsfreien Basis unter Verwendung von Amberlite IRP-69 mit einem Restfeuchtegehalt von 4,76%.)
9(a) 3g Pseudoephedrin-hydrochlorid wurden bei 25ºC in 200ml Wasser aufgelöst. 42,8g Amberlite IRP-69 wie vom Hersteller erhalten (entsprechen 42,8g feuchtigkeitsfreiem Harz) wurden in die Lösung eingetragen. Nach 2- stündigem Rühren wurden die Harzteilchen durch einen Büchner-Trichter abfiltriert, mehrfach mit Aliquots destiliertem Wasser gewaschen. Die Harzteilchen wurden bei 50ºC unter vermindertem Druck getrocknet und ergaben 47g Pseudoephedrin-Amberlite IRP-69 Harzteilchen.
9(b) 10g Pseudoephedrin-Amberlite IRP-69 Harzteilchen aus Beispiel 9(a) wurden durch ein 50um Sieb gesiebt. 4,1g Harzteilchen unter 50um wurden gesammelt.
9(c) Das Verfahren aus Beispiel 9(a) wurde mit gemahlenem Amberlite IRP-69 aus Beispiel 1(d) anstelle des Standardmaterials wiederholt. 47g Pseudoephedrin-Amberlite IRP-69 Harzteilchen unter 50um wurden gesammelt.

Beispiel 10

In-vitro Auflösungsprofil von Pseudoephedrin-Amberlite IRP-69 Harzteilchen

Pseudoephedrin-Amberlite IRP-69 Harzteilchen wurden gemäß Beispiel 9 hergestellt.
Proben von Harzteilchen (1910mg, entsprechen 120mg Pseudoephedrinhydrochlorid) wurden gemäß Beispiel 4 eluiert.
Probe A: Teilchengrößenverteilung wie vom Hersteller erhalten.
Probe B: Teilchengröße > 50um.
Probe C: Teilchengröße < 50um; (mindestens 20% der Teilchen unter 35um). Ergebnisse: % Arzneistoffabgabe Proben

Beispiel 11

In-vitro Auflösungsprofil von Dextromethorphan-Amberlite IRP-69 Harzteilchen

Dextromethorphan-Amberlite IRP-69 Harzteilchen wurden gemäß Beispiel 2(e) hergestellt. Das in-vitro Auflösungsprofil von zwei Proben mit unterschiedlicher Arzneistoffbeladung wurde durch Durchflußanalyse mit einer Langenbacher Durchflußküvette bestimmt.
Die Proben der Harzteilchen wurden gemäß Beispiel 4 eluiert.
Probe A: 148mg, entsprechen 30mg Dextromethorphan HBr. Teilchengröße < 63um (mindestens 20% der Teilchen unter 35um)
Probe B: 197mg, entsprechen 40 mg Dextromethorphan HBr Teilchengröße < 63um (mindestens 20% der Teilchen unter 35um) Ergebnisse: % Arzneistoffabgabe Proben

Beispiel 12

In-vitro Auflösungsprofil von Dextromethorphan-Chlorpheniramin-Amberlite IRP-69 Harzteilchen

Eine Probe von Dextromethorphan-Amberlite IRP-69 Teilchen gemäß Beispiel 2(b) (190mg, entsprechen 40mg von Dextromethorphan HBr) mit einer Teilchengröße unter 50um (mindestens 20 Gew.-% unter 35um) wurden mit 8mg Chlorpheniraminmaleatpuder und 5ml Wasser gemischt. Das Gemisch wurde vor dem Auflösen gemäß dem Verfahren aus Beispiel 4 zur effektiven Beladung des Chlorpheniramins auf die Harzteilchen stehengelassen. Ergebnisse: % Arzneistoffabgabe Arzneistoff Dextromethorphan Chlorpheniraminmaleat

Beispiel 13

Herstellung von Dextromethorphan-Amberlite XE-625 Harzteilchen

250g Amberlite XE-625 wurden mit einer Apex* Kommutator-Mühle gemahlen. Das resultierende Pulver wurde durch ein 50um Sieb gesiebt. 70g der Harzteilchen unter 50um wurden gesammelt. Die weitere Siebanalyse der 50um Siebfraktion zeigte, daß 32 Gew.-% der Teilchen unter 35um waren.
Eine 10g Probe der 50um Siebfraktion wurde mit Natriumhydroxidlösung gemäß Beispiel 1 behandelt. 4g des resultierenden Harzes (entsprechen 3,8g feuchtigkeitsfreiem Harz) wurden mit 1g Dextromethorphan HBr in 100ml Wasser gemäß Beispiel 2(a) behandelt.

Beispiel 14

In-vitro Auflösungsprofil von Dextromethorphan-Amberlite XE-625 Harzteilchen

Eine Probe der Harzteilchen aus Beispiel 13 (190mg, entsprechen 40mg Dextromethorphan HBr) wurden gemäß Beispiel 4 eluiert. Ergebnisse: % Arzneistoffabgabe

Beispiel 15

Teilchengrößenverteilung (Gew.) von Ionenaustauscherharzen durch Siebanalyse

Claims

1. Zusammensetzung zur geregelten Abgabe und Langzeitwirkung eines pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffs, umfassend einen Arzneistoff- Harz-Komplex, gebildet aus einem Ionenaustauscherharz und einem pharmakologisch wirksamen Arzneistoff, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 20 Gew.-% der Harzteilchen eine Teilchengröße unter 35 um haben.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei mindestens 40 Gew.-% der Harzteilchen eine Teilchengröße unter 35 um haben.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei mindestens 50 Gew.- % der Harzteilchen eine Teilchengröße unter 50 um haben.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der pharmakologisch wirksame Arzneistoff basischen Charakter besitzt.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei der pharmakologisch wirksame Arzneistoff Dextromethorphan, Phenylpropanolamin, Noscapin, Pseudoephedrin oder Chlorpheniramin, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder 4, wobei das lonenaustauscherharz ein stark kationisches Harz ist, mit Sulfonsäuregruppen auf einer Polystyrol-Polymer-Matrix.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das kationische Harz vernetzt ist mit 1 bis 20 Gew.-% einer Divinyl- oder Polyvinylverbindung.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das kationische Harz vernetzt ist mit 7 bis 9 Gew.-% Divinylbenzol.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das Gewichtsverhältnis von Arzneistoff zu Harz im Bereich von 1:2 bis 1:12 liegt, berechnet auf einer feuchtigkeitsfreien Basis.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, umfassend Dextromethorphan oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz als pharmakologisch wirksamen Arzneistoff, wobei das Gewichtsverhältnis von Arzneistoff zu Harz im Bereich von 1:3 bis 1:5 liegt, berechnet auf einer feuchtigkeitsfreien Basis, und die Teilchengrößenverteilung 30 bis 50 Gew.-% Teilchen unterhalb 35 um und 60 bis 100 Gew.-% Teilchen unterhalb 50 um umfaßt.

11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, umfassend ferner einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, zur oralen Verabfolgung in flüssiger Form.

13. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, umfassend das Vermischen eines Ionenaustauscherharzes, eines pharmakologisch wirksamen Arzneistoffs und eines geeigneten Lösungsmittels.

14. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 12, umfassend die Zugabe eines Ionenaustauscherharzes nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zu einem Gemisch eines pharmakologisch wirksamen Arzneistoffs nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Träger.

15. Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend einen Arzneistoff-Harz- Komplex, gebildet aus einem Ionenaustauscherharz und einem pharmakologisch wirksamen Arzneistoff nach einem der Ansprüche 1 bis 12, zur Herstellung eines Arzneimittels zur beschleunigten Einstellung und Aufrechterhaltung therapeutisch wirksamer Arzneistoffspiegel nach einer Einzeldosis.