DE2058434A1

DE2058434A1 - Freifliessende,leicht benetzbare Acetylsalicylsaeure enthaltende Teilchen

Info

Publication number: DE2058434A1
Application number: DE19702058434
Authority: DE
Inventors: Boncey Graham Arthur; Hedge Marice John; Henderson James Rae
Original assignee: Aspro Nicholas Ltd
Current assignee: Aspro Nicholas Ltd
Priority date: 1969-11-28
Filing date: 1970-11-27
Publication date: 1971-06-03
Also published as: ES385974A1; BE759520A; FR2073431B1; DK130453B; GB1287475A; NL165928B; DE2058434B2; JPS516727B1; DK130453C; IN129401B; CA948108A; ZA707915B; IE34756L; AT302533B; FR2073431A1; ZM13470A1; US3882228A; DE2058434C3; NL165928C; MX3244E

Description

Ann el/¹ er : ASPRO-TTICTIOLAS LTD. ,

_... 225 Bath Road, Slouch, Buckinghamshire,

London, ^VJ. 1. , IDn^land.

ffreifließende, leicht benetzbare, Acetylsalioylsäure

enthaltende -Teilchen

Die Erfindung betrifft Aeetylsalicylsäure-Zubereitungen, insbesondere Zubereitungen von Acetylsalicylsäure (Aspirin), die leicht und vollständig in Wasser löslich, sind.

Zum Auflösen in Wasser bestimmte Acetylsalioylsäure-Zubereltungen wurden bisher in zwei verschiedenen Formen angeboten, nämlich in der sogenannten "löslichen¹¹ und der "brausenden" Form. Grundsätzlich basieren beide dieser Formen auf dem Lösen von Acetylsalicylsäure durch Ausbildung eines wasserlöslichen Salzes der Acetylsalioylsäure, wenn die Zubereitung in Wasser dispergiert wird. Beide Formen unterscheiden eich jedoch in der Methode, nach der die Dispersion in Wasser erzielt wird.

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Die "lösliche" Form enthält gewöhnlich Acetylsalicylsäure, Calciumcarbonat, Citronensäure und ein Zerfallhilfsmittel, wie Stärke· Bei der Zugabe zu Wasser, reagieren Calciumcarbonat und Citronensäure unter Bildung von Calciumcitrat, welches dann mit der Acetylsalicylsäure unter Bildung von löslichem Calcium-acetylsalicylat reagiert. Die Anteile an Cai'ciumcarbonat und Citronensäure reichen nur aus, um die Acetylsalicylsäure in Calcium-acetylsalicylat zu überfüh-

»ren und es tritt nur ein schwaches Brausen ein, das nicht ausreicht, um die Tablette rasch zerfallen zu lassen. Dies wird durch das Zerfallhilfsmittel bewirkt, das nicht wasserlöslich ist und daher zur Bildung einer trüben Dispersion führt. Diese "löslichen" Tabletten sind gewöhnlich nicht viel größer als konventionelle, nicht-lösliche Acetylsali-r cylsäure-Tabletten und wiegen etwa 600 mg.

Die "brausende" Form enthält gewöhnlich Acetylsalicylsäure, Natriumbicarbonat und Citronensäure und das Gewicht der ^ Tablette beträgt gewöhnlich etwa 3 g, obwohl sie nur den gleichen Anteil an Acetylsalicylsäure enthält, wie die "lösliche" Form. Dieses stark erhöhte Gewicht ist fast vollständig auf die Anwesenheit einer solchen Menge an Natriumbicarbonat und Citronensäure zurückzuführen, die ausreicht, um bei der Zugabe zu Wasser heftiges Brausen zu erzeugen, so daß die Tablette zerfällt und die Acetylsalicyleäure in ihr lösliches Natriumsalz übergeführt wird.

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"Brausende" Tabletten "bilden eine völlig klare Lösung, die stark carbonathaltig ist und eine hohe Konzentration an Natriumionen aufweist.

Es ist Ziel der Erfindung, eine Acetylsalicylsäure-Zubereitung zu schaffen, die sich leicht in Wasser unter Bildung einer klaren Lösung verteilt, die carbonathaltig und daher wohlschmeckender ist,· als konventionelle, lösliche Acetylsalicylsäure-Tabletten. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin eine Acetylsalicylsäure-Zubereitung, die eine derartige klare Lösung bildet, ohne daß es erforderlich "

ist, eine große Menge eines gasentwickelnden Stoffpaares zu verwenden, wie bei konventionellen Brausetabletten, wodurch die gebildete klare Lösung einen verminderten Natriumgehalt aufweist und damit verbunden den Vorteil besitzt, daß die Grenze der Tagesdosis einer geringeren Beschränkung unterliegt. Es ist außerdem Ziel der Erfindung, eine lösliche Acetylsaücyleäure-Zubereitung zu erzielen, die zu kleineren Tabletten verformt werden kann, als konventionelle Brausetabletten oder die in einer Tablette mit (| einem Gewicht, das nicht größer ist als das einer solchen konventionellen Brausetablette, eine etark erhöhte terapeutische Dosis enthalten kann. Nach einem weiteren Ziel der Erfindung wird eine freifließende, leicht benetzbare Acetylsalicylsäure-Zubereitung geschaffen, die zur Verwendung in tfasser-dispergierbaren Aspirin-Rezepturen geeignet ist, in denen sie ggfs. mit einem gasentwickelnden Stoffpaar kombiniert sein kann.

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Gegenstand der Erfindung sind daher freifließende, leicht benetzbare Teilchen von Acetylsalicylsäure, die einen Kern aus Acetylsalicylsäure aufweisen, der im wesentlichen umschlossen ist von einer Schicht aus einem wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen tiberzugsmaterial mit einem Schmelzpunkt von mindestens 105° C, das einen oder mehrere der folgenden Stoffe enthält oder aus diesen "besteht: niedermolekulare Aminosäuren, Zucker, Zuckeralkohole oder Gemische davon.

Zu bevorzugten Überzugsmittein, die das Überzugsmaterial bilden oder in diesem enthalten sind, gehören Zuckeralkohole, Mannit, Inosit und Sorbit, die Aminosäuren Glycin und Methionin, die Zucker,Saccharose und Lactose sowie polymere Zucker, wie das unter dem Warenzeichen "Stractan" vertriebene Arabino-Galactan-Polymere, und Gemische solcher Überzugsmittel. Das Überzugsmaterial hat vorteilhaft einen Schmelzpunkt von mehr als 150° C. Bevorzugte Überzugsmittel sind Mannit, Inosit und Glycin.

Das Gewichtsverhältnis von Acetylsalicylsäure zu dem Überzugsmaterial in den erfindungsgemäßen Teilchen kann bis 9 : 1 betragen, bevorzugte Gewichtsverhältnisse von Acetylsalicylsäure zu Überzugsmaterial betragen jedoch etwa 7 : 1 bis 1 : 1. Es können jedoch auch niedrige Verhältnisse bis 1 : 10 angewendet werden, beispielsweise bei der Herstellung von dispergierbaren Acetylsalicylsäure-

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Teilchen zur Verabreichung an Kinder, es iat jedoch leicht verständlich, daß diese niedrigen Verhältnisse von Acetylsalicylsäure zu inaktivem Überzugsmaterial notwendigerweise weniger wirtschaftlich sind, als Gewiehtsverhältnisse, die innerhalb des bevorzugten Bereiches liegen· Um die gute Dispergierbarkeit der erfindungsgemäßen Aeetylsalieylsäure-Teilchen zu gewährleisten, sollten die Teilchen eine solche Größe aufweisen, daß mindestens 95 Gewichtsprozent 150 Mikron oder weniger, vorzugsweise 105 Mikron oder weniger, betragen. i

Zusätzlich zu den bereits genannten Bestandteilen, enthalten die erfindungsgemäßen Acetylsalicylsäure-Teilchen vorzugsweise ein pharmazeutisch verträgliches Netzmittel und/ oder ein wasserlösliches filmbildendes Mittel, welches zur Ausbildung dieser Teilchen beiträgt und deren Dispergierbarkeit in Wasser verbessert.

Netzmittel, die in Mengen bis zu etwa 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise jedoch unter 1 Gewichtsprozent, bezogen auf " das Gesamtgewicht des Teilchens, vorliegen können, können dem kationischen, anionischen oder nicht-ionischen Typ angehören. Beispielhaft für den kationischen Typ sind quaternäre Ammoniumhalogenide, wie Benzalkoniumchlorid, beispielhaft für den nicht-ionischen Typ sind Polyoxyäthylen- und Polyoxyäthylensorbitan-monooleate,

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-monolaurate und -monopalmitate. Beispiele für den anionischen Typ sind Alkyl- und Alkylaryl-sulfate, -sulfonate und -sulfosuecinate, wie Natriumdioctyl-sulfosuccinat, Natriumlaurylsulfat und Dodecylbenzolsulfonat.

Filmbildende Mittel, die in Anteilen Ms etwa 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise jedoch unter 1 Gewichtsprozent, be-

zogen auf das Gesamtgewicht des Teilchens, vorliegen können, umfassen Cellulosederivate, wie Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose sowie natürliche und synthetische Gummis, wie lösliche Stärken, Dextrin, Dextran, Akaziengummi, Tragacanth-Gummi und Polyvinylpyrrolidon.

Nach einer Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen von freifließenden Teilchen des oben beschriebenen Typs zugänglich gemacht, das folgende Verfahrensstufen umfaßt: Herstellen einer Suspension von Acetylsalicylsäure in einer wässrigen Lösung, die das Überzugsmaterial und gegebenenfalls das Netzmittel und/oder filmbildende Mittel, und Sprühtrocknen der Suspension, wobei die Bestandteile in einem solchen gegenseitigen Mengenverhältnis in die Suspension eingesetzt werden, das3 in der Stufe des Sprühtrocknens Teilchen gebildet werden, die einen Kern aus Acetylsalicylsäure enthalten, der im wesentlichen durch eine Schicht des Überzugsmaterials * enthält

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umschlossen ist. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Acetylsalicylsäure in einer wässrigen Lösung des Netzmittels suspendiert und die erzielte Suspension durch Zugabe eines ersten Anteils einer bestimmten Menge einer wässrigen Lösung des Überzugsmaterials und des filmbildenden Mittels in eine weiche Paste übergeführt. Der Rest dieses LÖsungsanteile wird dieser Paste unter Bildung der Suspension zugegeben und die erzielte Suspension unter ständigem Rühren einer *

Sprühtrocken-Vorrichtung zugeführt. Die bei der Herstellung der Acetylsalicyleäure-Suspension verwendete Wassermenge ist nicht kritisch, sie muß jedoch ausreichen, um das Zuführen der Suspension zu dem Sprühtrockner zu ermöglichen. Da das gesamte Wasser in dem Sprühtrockner entfernt werden muß, ist ersichtlich, daß ein unnötig hoher Anteil an Wasser ebenfalls vermieden werden sollte. Xm allgemeinen wurde daher gefunden, daß das erfindungsgemäße Verfahren in zufriedenstellender Weise durchgeführt werden kann, wenn das zur Herstellung der Suspension von Acetylsalicylsäure ™ verwendete Wasser in einer Gewichtsmenge vorliegt, die etwa das 1- bis 5-fache des Gewichts des Gesamtfeststoffgehaltes der Suspension beträgt.

Der verwendete Sprühtrockner kann dem konventionellen Typ angehören, der mit einem geeigneten Zentrifugalzerstäuber

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oder einer geeigneten Düse ausgestattet ist, welche die Fähigkeit besitzen, Sröpfehen dtr _ Suspension in einen Strom eines heißen Gases, gewöhnlich Luft, zu sprühen. Die Eintrittstemperatur des Sprühtrockners kann in einem Bereich von etwa 125 bis 500° C liegen und beträgt vorzugsweise von etwa 150 bis 300° G, in Abhängigkeit von dem in der Suspension vorliegenden Überzugsmittel, während die Austrittstemperatur gewöhnlich etwa 50 bis 180° C beträgt. TJa die geeignetste Suspension für das Sprühtrocknen zu erhalten, wird bevorzugt, daß die in dieser Suspension zu verwendende Acetylsalicylsäure eine Teilchengröße von 10 bis 300 Mikron aufweist und insbesondere sollten 70 Gewichtsprozent der Acetylsalicylsäure eine Teilchengröße von weniger als 75 Mikron besitzen.

Das nach dem beschriebenen Verfahren erhaltene, freifließende, leicht benetzbare Pulver kann zur Herstellung von in Wasser dispergierbarem oder "löslichenf-Acetylsalicylsäurepulver oder -tabletten verwendet werden. Es eignet sich jedoch besonders gut zum Kombinieren mit einem gasentwickelnden Stoffpaar unter Bildung eines Brausepulvers oder von Brausetabletten. Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Acetylsalicylsäure-Teilchen enthalten solche Brause-Zubereitungen gewöhnlich die Hälfte oder weniger als die Hälfte der Menge des brausenden Stoffpaares, das in konventionellen Acetylsalicylsäure-Brausetabletten verwendet wird

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oder sie können das Doppelte oder mehr als das Doppelte des Gewichts an aktiver Substanz enthalten, ohne mehr zu wiegen, als konventionelle Aeetylsallcylsäure-Brausetabletten. Gegenstand der Erfindung sind demnach auch brausende Zubereitungen, vorzugsweise Tabletten, welche die erfindungsgemäßen, freifließenden, leicht "benetzbaren Acetylsalicylsäure-Teilchen und ein gasentwickelndes Stoffpaar enthalten, wobei das Gewichtsverhältnis von Acetylsalicylsäure zum Gesamtgewicht der Zubereitung größer als 1 : 8 ist und vorzugsweise zwischen 1 : 6 und 1 : 3 liegt. Da in konventionellen Aeetylsalicylsäure-Brausetabletten dieses Verhältnis 1 : 10 oder sogar weniger beträgt, ist leicht verständlich, daß durch Verwendung der erfindungsgemäßen, beschichteten Aspirinteilchen eine beträchtliche Kostenersparnis nicht nur im Hinblick auf die Ersparnisse aufgrund der verringerten Menge des gasbildenden Stoffpaares, sondern auch im Hinblick auf die durch eine geringere Tablettengröße geringeren Verpackungskosten erzielt werden kann, die aus der Verwendung dieser beschichteten Teilchen resultiert. Eine konventionelle Acetylsalicylsäure-Brausetablette, die 300 mg Acetylsalicylsäure enthält, wiegt.zum Beispiel gewöhnlich etwa 3 bis 3.6 g, während eine erfindungsgemäße Acetylsalicylsäure-Brausetablette, die überzogene Aspirinteilchen entsprechend 300 mg Aspirin enthält, ein geringes Gewicht bis etwa 1,1 bis 1,3 g aufweisen kann. Ein weiterer

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Vorteil der Verwendung der erfindungsgemäßen beschichteten Teilchen in Brause-Zubereitungen liegt darin, daß die Beschichtung eine gegenseitige Einwirkung von Acetylsalicylsäure und der alkalischen Komponente des Stoffpaares vor dem Dispergieren in Wasser verhindert. Diese Brause-Zubereitungen sind daher stabiler als konventionelle Brause-Zubereitungen.

Das brausende beziehungsweise gasentwickelnde Stoffpaar umfaßt ein G-emisch aus einer pharmakologisch verträglichen Säure und einem Alkali, die bei der Berührung mit Wasser unter Freisetzen von Kohlendioxyd reagieren und auf diese Weise Gasentwicklung und daher das Auflösen der Zubereitung in dem Wasser und eine Anreicherung der resultierenden Lösung mit Kohlensäure beziehungsweise Carbonat bewirken. Zu geeigneten Säuren, die für sich oder in Kombination verwendet werden können, gehören insbesondere Citronensäure, Fumarsäure, Adipinsäure, Apfelsäure und Weinsäure sowie deren Monoalkalisalze. Zu geeigneten Alkalien gehören insbesondere die Carbonate und Bicarbonate von Ammonium, Alkalimetallen und Erdalkalimetallen und Gemische davon, insbesondere Natrium- und Kaliumcarbonat oder -bicarbonat.

Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind die Eigenschaften eines Teils oder aller Teilchen einer

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sauren Komponente des gasentwickelnden Stoffpaaree durch Ausbildung eines wasserlöslichen Überzugs auf der Oberfläche dieser Teilchen modifiziert, so daß die beschichteten Säureteilchen in Gegenwart einer Alkalikomponente des gasentwickelnden Stoffpaares im wesentlichen solange stabil sind, bis die Zubereitung in Wasser dispergiert wird, worauf die Überzugsschicht unter Freisetzen der Säure gelöst wird, die dann mit der Alkalikomponente reagieren kann. Zu geeigneten Überzügen gehören wasserlösliche Materialien, wie pharmazeutisch verträgliche natürliche oder synthetische Gummis, Zucker oder Zuckeralkohole, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Lactose oder Mannit, sowie Überzüge, die ein Alkali- oder Erdalkalimetallsair der Säure enthalten·

Überzüge mit einem pharmakologisch verträglichen wasserlöslichen Material können nach konventionellen Methoden erzeugt werden. Der aus dem Salz bestehende Überzug kann durch Umsetzen der Säure im halbtrockenen Zustand mit einem geeigneten Alkali- oder Erdalkaliaetallsalz gebildet werden, wobei die Säure mit einem weniger als stöchiometrischen Anteil des Salzes umgesetzt wird, und durch anschließendes Trocknen des erzielten Produkts· Nach einer anderen Ausführungsform kann die Überzugsschicht gebildet werden, indem die Säure in halb gelöster Form mit einer wässrigen Salzmasse vermischt wird, die durch Umsetzen der Säure mit einem weniger als stöchiometrischen Anteil eines geeigneten Alkali- oder Erdalkalimetallealzes erhalten wurde, und

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das erhaltene Produkt danach getrocknet wird. Die Alkalikomponente des gasentwickelnden Stoffpaares kann ganz oder zum Teil in entsprechender Weise behandelt werden. Wie bereits erwähnt, können die beschichteten Acetylsalicylsäure-Teilchen der Erfindung zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, insbesondere solchen, die in Wasser dispergiert werden sollen, verwendet werden. Diese Zubereitungen enthalten normalerweise die freifließenden, leicht benetzbaren Acetylsalicylsäure-Teilchen und einen pharmazeutisch geeigneten Träger für diese Teilchen. Der Träger kann als Trägermaterial oder Verdünnungsmittel für diese Teilchen dienen und kann fest, halbfest oder flüssig sein. Beispielhaft für als Trägermaterial für die Acetylsalicylsäure-Teilchen wirkende Träger sind Beutel (Sachets) und Kapseln. Beispielhafte Verdünnungsmittel sind Stärke, Lactose, Mannit, Sorbit, Saccharose, Sirup B.P., Akaziengummi, Tragacanth-Gummi, Stearate, Talkum, Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoat und Süßmittel. Die bereits erwähnten gasentwickelnden Stoffpaare werden ebenfalls mit dem Ausdruck "Verdünnungsmittel¹¹ bezeichnet. In Brause-Zubereitungen werden gewöhnlich nur wasserlösliche Verdünnungsmittel verwendet und üblicherweise sind in solchen Zubereitungen die einzigen Verdünnungsmittel ein gasentwickelndes Stoffpaar und ein Süßmittel, insbesondere ein oder mehrere der Stoffe Saccharin, Cyclohexylaminsulfonsäure oder ein Alkalimetallsalz davon.

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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.

Beispiel 1

Freifließende, beschichtete Acetylsalicylsäure-Ieilchen wurden aus folgenden Bestandteilen in folgender Weise hergestellt:

Mannit 1000 g

Acetylsalicylsäure (Aspirin) 3000 g

Polyvinylpyrrolidon 6,5 g

Natrium-di(2-äthylhexyl)sulfosucoinat 0.5 g

destilliertes Wasser q..s.

Das Mannit wurde in 6 1 Wasser gelöst. Polyvinylpyrrolidon und Sulfosucoinat wurden jeweils in 100 ml heißem Wasser gelöst. Die lösungen von Mannit und Polyvinylpyrrolidon wurden miteinander vermischt und mit Waseer auf 10 1 verdünnt. Die Acetylsalicylsäure wurde durch ein B.S.S.-Sieb mit 40 Maschen gesiebt, um harte Aggregate zu entfernen (75 Gewichtsprozent des gesiebten Materials hatten eine Teilchengröße von weniger als 70 Mikron) und wurde danach mit der SuIfoauecinatlösung und 2 1 der Mannit-Polyvinylpyrrolidon-Lösung unter Bildung einer weichen Paste vermischt. Die Paste wurde dann gründlich mit dem Rest der Mannitlösung gemischt und unter, stan- . digem Rühren in einen Sprühtrockner gepumpt, der mit

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einem zentralen Zerstäuber ausgestattet war, welcher mit einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 24000 U.p.m. rotierte. Die Acetylsalicylsäure-Lösung wurde in einen durch den Trockner fließenden Heißluftstrom zerstäubt. Die Eintrittstemperatur der luft betrug 200° C und ihre Austrittstemperatur 100° C. 98 Gewichtsprozent der erzielten trockenen, freifließenden, beschichteten Aspirinteilchen passierten ein B.S.S.-Sieb mit 100 Maschen, das heißt, diese Teilchen hatten eine Größe von weniger als 150 Mikron. Die Analyse der gesiebten Teilchen zeigte, daß etwa 99 Gewichtsprozent eine Größe von weniger als 105 Mikron und etwa 93 Gewichtsprozent eine Größe von weniger als 75 Mikron hatten.

Beispiel 2

Preifließende überzogene Acetylsalicylsäure-Teilchen wurden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung der folgenden Bestandteile, hergestellt:

Acetylsalicylsäure 3000 g

Glycin 3000 g

Natriumcarboxymethylcelluloae 25 g Polyoxyäthylen-sorbitan-monolaurat 5 g destilliertes Wasser 12 1

Die erhaltenen Teilchen hatten eine ähnliche Korngrößenverteilung, wie sie in Beispiel 1 erzielt wurde,

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Beispiel 3

Freifließende, "beschichtete Aeetylsalioylsäure-Teilchen wurden aus folgenden Bestandteilen in nachstehend beschriebener Weise hergestellt:

Acetylsalicylsaure 4500 g

Inosit 500 g

Akaziengummi 50 g

Natriumlaurylsulfat 15 g

destilliertes Wasser q..s.

Inosit, Akaziengummi und Natriumlaurylsulfat wurden in 5 1 Wasser gelöst· Die Acetylsalicylsaure (Teilchengröße 10 bis 150 Mikron) wurde unter heftigem Rühren der erzielten lösung zugesetzt und die Lösung wurde dann mit Wasser auf 10 1 verdünnt. Unter ständigem Rühren wurde die Acetylsalicylsäure-Suspension der mit 30000 U.p.m. rotierenden Zerstäuberscheibe eines Sprühtrockners zugepumpt. Die Eintrittstemperatur des Sprühtrockners betrug 230° 0, die Austrittstemperatur 120° C. Nach dem anfänglichen Sieben der beschichteten Teilchen durch ein B.S.S.-Sieb mit 100 Maschen wurde festge- * stellt, daß 98 Gewichtsprozent der Teilchen eine Größe von weniger als 90 Mikron hatten.

Beispiel 4

Acetylsalicylsäure-Teilchen wurden wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß Mannit durch Sorbit (700 g) und Lactose (300 g) ersetzt wurde.

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- 16 Beispiel 5

Brausetabletten wurden nach der folgenden Rezeptur durch konventionelle Methoden hergestellt:

mg/Tabl.

Acetylsalicylsäure-Teilchen* (aus Beispiel 1) 400 mg

Citronensäure 450 mg

Natriumbicarbonat 495 mg

Natriumsaccharin 2 mg

Gesamtmenge 1347 mg

♦Die Acetylsalicylsäure-Teilchen aus Beispiel 1 wurden analysiert. Es wurde festgestellt, daß sie 300 mg Acetylsalicylsäure in einem Gesamt-Teilchengewicht von knapp unter 400 mg enthielten. Aus Gründen der Bequemlichkeit wurde das Gewicht durch Zugabe von Mannit auf 400 mg gebracht. Der erhöhte prozentuale Anteil an Acetylsalicylsäure in den beschichteten Teilchen über den Anteil, der theoretisch vorliegen könnte, ist auf einen geringen Verlust an Oberzugsmittel durch Haften an den Wänden des Sprühtrockners zurückzuführen.

Di· Auflösungsdauer der in diesem Beispiel hergestellten AcetylsalicylBäure-Braueetabletten in Wasser betrug zwischen 60 und 90 Sekunden, das ist dieselbe Dauer, wie bei konventionellen Brausetabletten, die 300 mg Acetylsalicylsäure enthalten. Die letztgenannten Tabletten wiegen jedoch gewöhnlich mindestens 3 g und sind daher

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weit größer als die Tabletten dieses Beispiels. Durch Verwendung der erfindungsgemäßen Acetylsalicylsäure-Teilchen können bedeutende Ersparnisse im Hinblick auf Verpackungskosten und auch unter Berücksichtigung der Herstellungskosten der Acetylsalicylsäure-Teilchen, im Hinblick auf Rohmaterialkosten erzielt werden. Da die Tagesdosis von Acetylsalicylsäure-Brausetabletten gewöhnlich in der Weise beschränkt ist, daß die Aufnahme an Natrium« ionen etwa 200 Milliäquivalent nicht überschreitet (10 λ konventionelle Tabletten enthalten insgesamt 3.0 g Acetylsalicylsäure), kann mit Hilfe der in diesem Beispiel hergestellten Tabletten eine erhöhte Tagesdosis an Aspirin erzielt werden, da der Gehalt an Hatriumionen knapp über 8 MilliäcLuivalent liegt. Das bedeutet, daß bis zu 24 Tabletten mit einem Gehalt an 7*2 g Acetylsalicylsäure täglich verabreicht werden können, was eine bedeutende Erhöhung der Dosierung über die Menge darstellt, die bisher mit konventionellen Acetylsalioylsäure-Braueetabletten erreichbar war·

Beispiel 6

Brausetabletten wurden duroh konventionelle Methoden nach folgender Rezeptur hergestellt:

ag/Tabletter

1) Acetyleallcylsäure-Teilohtn 600 ag (aus Beispiel 2)

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mg/Tablette

2) Apfelsäure (beschichtet 500 mg

3) Natriumbicarbonat 510 mg

4) Natriumcarbonat (behandelt) 35 mg

5) Natriumsaccharin 5 mg

Gesamtmenge 1650 mg

Der Bestandteil (1) wurde erhalten, indem ein Gewichtsanteil an Acetylsalicylsäure-Teilohen verwendet wurde, deif entsprechend der Analyse 300 mg Acetylsalicylsaure enthielt und dieser Anteil durch Zugabe von Glycin auf 600 mg ergänzt wurde.

Der Bestandteil (2) wurde durch Vermischen von 10 Kilo Apfelsäure in halbgelöster Form mit einer Natriummalat-Masse in Wasser, die aus 8 Kilo Apfelsäure und 2 Kilo Natriumhydroxyd erhalten wurde, hergestellt. Das Vermischen wurde 5 Minuten fortgesetzt und das Gemisch getrocknet, wobei Apfelsäure erzielt wurde, die eine feine Überzugsschicht aus Natriummalat aufwies.

Der Bestandteil (4) wurde durch Erhitzen von wasserfreiem Natriumcarbonat während 3 Stunden unter Vakuum auf 170° C erhalten.

In den beschriebenen Beispielen 5 und 6 stellen die überzogenen Acetylsalioylsäure-Teilohen gemäß der Erfindung

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den einzigen therapeutischen Bestandteil dar. Die erfindungsgemäßen Acetylsalicylsäure-Teilchen können jedoch in anderen Typen von Acetylsalieylsäure-Zubereltungen verwendet werden, um unbehandelte Acetylsalicylsäure ganz oder teilweise zu ersetzen. Dazu gehören Zubereitungen, die außer Acetylsalicylsäure andere therapeutische Bestandteile enthalten, wie Codein, Coffein, Phenacetin, Paracetamol, Phenylephrin, Chlorpheniramin, Amphetamin, Dexamphetamin, Allobarbiton, Amylobarbiton, Butobarbiton, Phenobarbiton, Meprobamat, Phenolphthaiein, Methocarbamol, Vitamin C, Vitamin K und Dihydrocodein.

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Claims

Patentansprüche

1. Freifließende, leicht benetzbare, Aeetylsalicylsäure enthaltende Teilchen, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Kern aus Aeetylsalicylsäure aufweisen, der im wesentlichen umschlossen ist von einer Schicht aus einem wasserlöslichen,pharmazeutisch verträglichen Überzugsaat erial mit einem Schmelzpunkt von mindestens 105° 0, das ganz oder teilweise aus einem oder mehreren der folgenden Stoffe besteht: niedermolekulare Aminosäuren, Zucker, Zuckeralkohole oder Gemische davon.

2. Aeetylsalicylsäure enthaltende Teilchen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Überzugsmaterial Mannit und/oder Inosit und/oder Sorbit enthält.

3. Acetylsalicylsäure enthaltende Teilchen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Überzugsmaterial Glycin und/oder Methionin enthält.

4. Acetylsalicylsäure enthaltende Teilchen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Überzugsmaterial Saccharose und/oder Lactose und/oder ein Arabino-Galactan-Zuckerpolymeres enthält·

5. Acetylsalicylsäure enthaltende Teilchen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Überzugsmaterial

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einen Schmelzpunkt oberhalb 150° 0 aufweist.

6. Acetylsalicylsäure enthaltende Teilchen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß ihr Gewichtsverhältnis von Acetylsalicylsäure zu Überzugsmaterial etwa 7 : 1 bis etwa 1 : 1 beträgt.

7. Acetylsalicylsäure enthaltende Teilchen nach Anspruch 1 bis 6, gekennzeichnet durch den Gehalt eines pharmazeutisch verträglichen Netzmittels und/oder wasserlöslichen filmbildenden Mittels.

8. Stoffzusammensetzung mit einem Gehalt der Acetylsalicylsäure enthaltenden Teilchen nach Anspruch 1 bis 7_f dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 95 Gewichtsprozent der Teilchen eine Korngröße von 105 Mikron oder weniger aufweisen,

9. Verfahren zum Herstellen von freifließenden, leicht benetzbaren, Acetylsalicylsäure enthaltenden Teilchen nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Suspension von Acetylsalicylsäure in einer das Überzugsmaterial enthaltenden wässrigen Lösung erzeugt und diese Suspension dem Sprühtrocknen unterwirft, und die Bestandteile der Suspension in einem solchen gegenseitigen Mengenverhältnis einsetzt, daß in der Stufe

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des Sprühtrocknens Teilchen gebildet werden, die einen aus Acetylsalicylsaure bestehenden Kern enthalten, der im wesentlichen von einer Schicht aus dem Überzugsmaterial umschlossen ist.

10» Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man der Suspension ein Netzmittel und/oder ein filmbildendes Mittel zusetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Suspension die Acetylsalicylsaure in einer wässrigen Lösung des Netzmittels suspendiert, die erzielte Suspension durch Zugabe eines ersten Anteils einer wässrigen Lösung des Überzugsmaterials und des fUmbildenden Mittels in eine glatte Paste überführt, den restlichen Anteil dieser Lösung dieser Paste unter Bildung der Suspension zusetzt und daß man die erhaltene Suspension unter ständigem Rühren einer Sprühtrocken-Vorrichtung zuführt.

12. Verfahren nach Anspruch 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Suspension von Acetylsalioylsäure eine Wassermenge verwendet, deren Gewicht etwa dem 1- bis 5-fachen des Gewichts des Gesamtfeststoffgehalts der Suspension entspricht.

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13. Verfahren nach inspruch 9 "biß 12, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Suspension Acetylealicylsäure verwendet, die eu 70 Gewichtsprozent eine Korngröße von weniger als 75 Mikron aufweist.

14. Verfahren nach Anspruch 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Eintrittstemperatur der Sprühtrocken-Vorrichtung zw ischen 150 und 300 ⁰O hält.

15. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff freifliessende, leicht benetzbare, Acetylsalicylsäure enthaltende Teilchen gemäß Ansprüchen 1 bis 14 neben pharmazeutisch verträglichen !Trägern für diese Teilchen enthält.

16. Pharmazeutisches Mittel, gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es als Träger eine Kapsel oder Sachet aufweist, die als Trägermaterial für die Acetylsalicylsäure-Teilchen wirkt.

17. "Pharmazeutisches Mittel gemäß Ansprüchen 15 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein gasentwickelndes St off paar ist*-

18. Pharmazeutisches Mittel gemäß Ansprüchen 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Süßmittel enthält.

19. Pharmazeutisches Mittel gemäß Ansprüchen 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich eine weitere therapeutisch wirksame Substanz enthält.

20. Pharmazeutisches Mittel gemäß Ansprüchen 15 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß es ein gasentwickelndes Stoffpaar enthält, wobei das (Jewichtsverhältnis von Acetylsalicylsäure zu dem Gesamtgewicht der Zubereitung me.hr als 1 : 8 beträgt«

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21. Pharmazeutisches Mittel gemäß Ansprüchen 15 "bis 20, dadurch gekennzeichnet, dai3 das G-ev/ichtsverhllltnis von Acetylsalicylsäure zu dem Gesamtgewicht der Zubereitung .zwischen 1 : 6 und 1 : 3 liegt.

22. Pharmazeutisches Mittel gemäß Ansprüchen 15 "bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß es in 'üablettenforiu vorliegt.

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