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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines
Granulats, in das ein Medikament zur pharmazeutischen Verwendung
eingebaut ist.
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Hintergrund der Erfindung
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Granulate
sind eine geeignete Form für
Medikamente, die oral verabreicht werden sollen. Eine Dosis eines
Medikaments in Form eines Granulats kann durch Einarbeiten in ein
Sachet oder durch Verwenden eines Löffels abgemessen und verabreicht
werden oder in eine Kapsel eingearbeitet werden oder zu einer zu
schluckenden Tablette formuliert werden. Es ist bevorzugt, dass
ein derartiges Granulat eine reguläre Form besitzt und im wesentlichen
kugelförmig
ist, um eine gute Fließfähigkeit
zu liefern, wodurch ein Dispensieren und Kapsel-füllen oder
Tablettieren erleichtert wird sowie für ein ästhetisches Gefallen. Kugelförmiges Granulat
lässt sich
auch leichter mit den Geschmack-maskierenden, enterischen/schützenden
und für
eine Langzeitfreisetzung sorgenden Beschichtungsmaterialien beschichten.
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Gegenwärtig gibt
es zwei Verfahren zur Herstellung von kugelförmigen Granulaten. Eines besteht
darin, zylindrische Granulatkörnchen
unter Verwendung einer Granuliervorrichtung vom „Auspress"-Typ zu extrudieren und anschließend durch
Verwendung eines Marumerisers, einer Vorrichtung, die „die Kanten" der zylindrischen
Form „abschneidet", in eine kugelförmige Form
zu bringen. Dieses Verfahren umfasst schwierige Herstellungsbedingungen
und ist zeitraubend, was eine Routineverwendung dieses Verfahrens
ausschließt.
Das andere verwendete Verfahren besteht darin, ein Kernteilchen,
beispielsweise granulierten Zucker, unter Verwendung eines Granulators
vom Zentrifugalströmungstyp
nach und nach zu beschichten, dieses Verfahren ist jedoch ein zeitraubender
Prozess und nicht allgemein bei einer breiten Vielzahl von Medikamenten,
wo der Volumenanteil des Medikaments im Granulat hoch ist (20% oder
höher),
anwendbar.
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Das
effizienteste Verfahren zur Herstellung eines Granulats besteht
darin, eine Hochgeschwindigkeitsrührgranuliervorrichtung zu verwenden,
die in einem Arbeitsgang unter Verwendung von zwei rotierenden Flügeln (ein
Hauptflügel
mit einer horizontalen Rotationsebene und ein Zerhackerflügel darüber mit
einer vertikalen Rotationsebene (Kreuzflügel)) mischt und granuliert.
Das Medikament und die Streckmittel werden vorher in die Vorrichtung
eingebracht und anschließend
wird Bindemittellösung
von oben in die Vorrichtung eingegossen oder eingesprüht, während die
Flügel
rotieren. Nach diesem Verfahren kann Granulat rasch und einfach hergestellt
werden, der Nachteil besteht jedoch darin, dass das erhaltene Granulat
eine irreguläre
und nicht kugelförmige
Form aufweist und nicht die mit einem kugelförmigen Granulat verbundenen
Vorteile aufweist.
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Der
Artikel „Production
of Pseudoephedrins HCl Pellets in a High Shear Mixer – Granulator", Europ. J. Pharm.
And Biopharm., Band 40/1, Feb. 1994 (Stuttgart), offenbart die Granulation
des frei löslichen
Arzneimittels Pseudoephedrin zu einem kugelförmigen Granulat.
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Überraschenderweise
haben wir ein Verfahren zur Herstellung eines im wesentlichen kugelförmigen Granulats
unter Verwendung einer Hochgeschwindigkeitsrührgranuliervorrichtung gefunden,
wodurch die Notwendigkeit der Verwendung des „Auspress"- und Marumeriser-Verfahrens vermieden
wird.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist ein Hochgeschwindigkeitsrührgranulierverfahren
zur Herstellung von im wesentlichen kugelförmigen Granulatkörnchen zur
pharmazeutischen Verwendung, das ein Medikament zur pharmazeutischen
Verwendung umfasst, wobei das Medikament eine Löslichkeit in Wasser von 0,01
bis 0,30 g/ml aufweist, wobei das Verfahren ein Einführen eines
Gemisches des Medikaments und von Streckmitteln, das mindestens
5% kristalline Cellulose umfasst, in den Granulator und ein Aufsprühen von Wasser
oder einem Gemisch aus Ethanol und Wasser als Bindemittellösung umfasst.
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Geeignete
Medikamente umfassen Koffein, das eine Löslichkeit in Wasser von 0,02
g/ml aufweist, Pyridoxinhydrochlorid, das eine Löslichkeit in Wasser von 0,22
g/ml aufweist, und insbesondere die oral verabreichten antiviralen
Verbindungen Famciclovir und Acyclovir, die eine Löslichkeit
in Wasser von mehr als 0,25 g/ml aufweisen. Im allgemeinen beträgt der Anteil
des Medikaments, bezogen auf die Streckmittel in der Zusammensetzung
des Granulats, bis zu 25%, beispielsweise bis zu 5%, 10%, 20%, obwohl
in Betracht gezogen wird, dass bis zu 55% Medikament eingearbeitet
werden können.
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Das
Gemisch aus Medikament und Streckmitteln umfasst mindestens 5% kristalline
Cellulose, beispielsweise bis zu 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%,
80% und 90%. Weitere geeignete zusätzliche Streckmittel umfassen
Lactose, obwohl die höchste
Ausbeute an kugelförmigem
Granulat erhalten wird, wenn das Gemisch kristalline Cellulose als
das alleinige Streckmittel enthält,
beispielsweise wenn die Zusammensetzung 25% Medikament und 75% kristalline
Cellulose enthält.
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Die
Bindemittellösung
kann aus bis zu 75% Ethanol bestehen und es wurde festgestellt,
dass die Kugelförmigkeit
des Granulats höher
ist, wenn die Ethanolkonzentration höher ist, obwohl unter dem Gesichtspunkt
der Herstellungsumgebung und zur Vermeidung beliebiger Probleme
infolge von restlichem organischen Lösemittel, es bevorzugt sein
kann, reines Wasser als die Bindemittellösung zu verwenden. Eine lineare
Beziehung zwischen der Granulatgröße und der Menge der Bindemittellösung wurde
beobachtet, sodass die Granulatgröße durch dieses Verfahren gesteuert
werden kann (je größer die
Menge der Bindemittellösung
ist, desto größer ist
das Granulat). Das zur Verabreichung mittels Löffel geeignete Granulat besitzt
im allgemeinen einen Durchmesser von mehr als 500 μm, günstigerweise
von mehr als 700 μm
bis zu 1.500 μm,
günstigerweise bis
zu 1.000 μm.
Für Kapseln
oder Tabletten geeignete Granulatkörnchen besitzen üblicherweise
einen Durchmesser von weniger als 500 μm.
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Das
Granulat wird geeigneterweise in dem Granulator nach Aufsprühen der
Bindemittellösung
gerührt, um
die kugelförmige
Form und die Glattheit der Oberfläche der Granulatkörnchen zu
verbessern. Die Rührzeit hängt von
der Größe der Granulatkörnchen und
der Zusammensetzung des Granulats zusammen mit der Größe des Granulators
und der Rotationsgeschwindigkeit des Hauptflügels und des Kreuzflügels ab.
Die Rührzeiten
liegen im allgemeinen in einem Bereich von 2 bis 30 min.
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Gegenstand
eines Aspekts der vorliegenden Erfindung ist ein im wesentlichen
kugelförmiges
Granulat zur pharmazeutischen Verwendung, das Famciclovir und 5%
oder mehr kristalline Cellulose umfasst, zusammen mit einem optionalen Überzug.
In einem bevorzugten Aspekt liefert die vorliegende Erfindung ein
derartiges, Famciclovir und kristalline Cellulose als das alleinige
Streckmittel umfassendes Granulat, beispielsweise ein 25% Famciclovir
und 75% Cellulose enthaltendes Granulat.
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Die
folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren.
Die begleitenden Figuren und Tabellen veranschaulichen das folgende
bezüglich
Pyridoxingranulat:
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Kurze Beschreibung
der Figuren
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1 zeigt
Fotografien eines Granulats, die durch ein Mikroskop (× 5) aufgenommen
wurden. (A) ist der Fall, dass die Bindemittellösung Wasser ist und (B) ist
der Fall, dass die Bindemittellösung
70% Ethanol ist.
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2 zeigt
Fotografien eines Granulats, die durch ein Mikroskop (× 5) aufgenommen
wurden. (A) steht für
einen Fall mit 20% kristalliner Cellulose und (B) steht für einen
Fall mit 75% kristalliner Cellulose.
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3 zeigt
in graphischer Darstellung die Beziehung zwischen der Menge der
Bindemittellösung
und der Größe des Granulats.
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4 zeigt
in graphischer Darstellung die Beziehung zwischen der Rührzeit des
Hauptflügels
und des Kreuzflügels
hinsichtlich des Formfaktors des Granulats.
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5(A), (B-1) und (C) zeigen Fotografien eines Granulats,
die durch ein Mikroskop (× 5)
aufgenommen wurden, wobei die Rührzeiten
0, 14 bzw. 30 min betrugen. 5(B-2) zeigt
eine Fotografie eines Granulats, die durch ein Mikroskop (15) aufgenommen
wurde, wobei die Rührzeit
14 min betrug.
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6 zeigt
in graphischer Darstellung die Auflösungskurve des Granulats.
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7 zeigt
eine Fotografie eines Granulats, die durch ein Mikroskop (× 10) aufgenommen
wurde, nach dem Auflösungstest.
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Tabelle
1 zeigt die verschiedenen Zusammensetzungen des Granulats bezüglich des
Gehalts an kristalliner Cellulose.
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Tabelle
II zeigt die Wirkung der Ethanolkonzentration in der Bindemittellösung auf
den Formfaktor und die Ausbeute des Granulats.
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Tabelle
III zeigt die Wirkung der Konzentration an mikrokristalliner Cellulose
auf den Formfaktor und die Ausbeute an Granulat.
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Tabelle
IV zeigt die Wirkung der Menge der Bindemittellösung auf die Teilchengrößenverteilung
eines 25% Pyridoxin enthaltenden Granulats.
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Tabelle
V zeigt die Reproduzierbarkeit des Formfaktors eines 25% Pyridoxin
enthaltenden Granulats.
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Tabelle
VI zeigt die Reproduzierbarkeit der Teilchengrößenverteilung und die Ausbeute
eines 25% Pyridoxin enthaltenden Granulats.
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Beispiele
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Herstellungsbeispiel 1
(kugelförmiges
Granulat mit 10% Koffein)
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In
diesem Beispiel wurden zuerst 700 g eines Gemisches mit der nachfolgend
angegebenen Zusammensetzung in einen Rührgranulator (Typ VG-5, hergestellt
von Powlex Corp., Japan) eingetragen und anschließend wurden
180 ml einer 20% Ethanol-Wasser-Lösung als Bindemittelflüssigkeit
in einer Rate von 100 ml/min auf das Gemisch in dem Granulator aufgesprüht, während der
Hauptflügel
und der Kreuzflügel
des Granulators mit Geschwindigkeiten von 600 bzw. 3.000 1/min rotierten.
Nach Beendigung des Aufsprühens
wurde der Granuliervorgang weitere 2 min fortgesetzt. Die erhaltenen
Körner
wurden anschließend
12 h unter Verwendung eines Heißluftstromtrocknungsofens
getrocknet, wobei das kugelförmige
Granulat erhalten wurde. Zusammensetzung
des Gemisches
| Koffein | 10
Teile |
| Lactose | 82
Teile |
| Kristalline
Cellulose | 8
Teile |
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Die
Teilchengröße dieses
erhaltenen kugelförmigen
Granulats betrug 500 bis 850 μm
bei einer Ausbeute von 85,5%.
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Herstellungsbeispiel 2
(kugelförmiges
Granulat mit 25% Koffein)
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In
diesem Beispiel wurden zuerst 700 g eines Gemisches mit der nachfolgend
angegebenen Zusammensetzung in einen Rührgranulator (Typ VG-5, hergestellt
von Powlex Corp., Japan) eingetragen und anschließend wurden
370 ml einer 70% Ethanol-Wasser-Lösung als Bindemittelflüssigkeit
in einer Rate von 100 ml/min auf das Gemisch in dem Granulator aufgesprüht, während der
Hauptflügel
und der Kreuzflügel
des Granulators mit Geschwindigkeiten von 600 bzw. 3.000 1/min rotierten.
Nach Beendigung des Aufsprühens
wurde der Granuliervorgang weitere 5 min unter Rotierenlassen des
Hauptflügels
und des Kreuzflügels
mit 300 bzw. 1.000 1/min fortgesetzt. Die erhaltenen Körnchen wurden
anschließend
12 h bei 50°C
unter Verwendung eines Heißluftstromtrocknungsofens
getrocknet, wobei das kugel förmige
Granulat erhalten wurde. Zusammensetzung
des Gemisches
| Koffein | 25
Teile |
| Lactose | 55
Teile |
| Kristalline
Cellulose | 20
Teile |
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Die
Teilchengröße dieses
erhaltenen kugelförmigen
Granulats betrug 710 bis 1.180 μm
bei einer Ausbeute von 77,7%.
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Herstellungsbeispiel 3
(kugelförmiges
Granulat mit 25% Pyridoxinhydrochlorid)
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In
diesem Beispiel wurden zuerst 500 g eines Gemisches mit der nachfolgend
angegebenen Zusammensetzung in einen Rührgranulator (Typ VG-5, hergestellt
von Powlex Corp., Japan) eingetragen und anschließend wurden
350 ml Wasser als Bindemittelflüssigkeit
in einer Rate von 100 ml/min auf das Gemisch in dem Granulator aufgesprüht, während der
Hauptflügel
und der Kreuzflügel
des Granulators mit Geschwindigkeiten von 600 bzw. 3.000 1/min rotierten.
Nach Beendigung des Aufsprühens
wurde der Granuliervorgang weitere 14 min unter Rotierenlassen des
Hauptflügels
und des Kreuzflügels
mit 300 bzw. 1.000 1/min fortgesetzt. Die erhaltenen Körnchen wurden
anschließend
12 h bei 50°C
unter Verwendung eines Heißluftstromtrocknungsofens
getrocknet, wobei das kugelförmige
Granulat erhalten wurde. Zusammensetzung
des Gemisches
| Pyridoxinhydrochlorid | 25
Teile |
| Kristalline
Cellulose | 75
Teile |
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Die
Teilchengröße dieses
erhaltenen kugelförmigen
Granulats betrug 710 bis 1.180 μm
bei einer Ausbeute von 96,4%.
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Herstellungsbeispiel 4
(kugelförmiges
Granulat mit 25% Famciclovir)
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In
diesem Beispiel wurden zuerst 500 g eines Gemisches mit der nachfolgend
angegebenen Zusammensetzung in einen Rührgranulator (Typ VG-5, hergestellt
von Powlex Corp., Japan) eingetragen und anschließend wurden
458 oder 459 ml Wasser als Bindemittelflüssigkeit in einer Rate von
65 ml/min auf das Gemisch in dem Granulator aufgesprüht, während der
Hauptfügel
und der Kreuzflügel
des Granulators mit Geschwindigkeiten von 600 bzw. 3.000 1/min rotierten.
Nach Beendigung des Aufsprühens
wurde der Granuliervorgang weitere 30 min unter Rotierenlassen des
Hauptflügels
und des Kreuzflügels
mit 300 bzw. 1.000 1/min fortgesetzt. Die erhaltenen Körnchen wurden
anschließend
12 h bei 50°C
unter Verwendung eines Heißluftstromtrocknungsofens
getrocknet, wobei das kugelförmige
Granulat erhalten wurde. Zusammensetzung
des Gemisches
| Famciclovir | 25
Teile |
| Kristalline
Cellulose | 75
Teile |
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Unter
Verwendung von 458 ml der Bindemittellösung betrug die Teilchengröße des erhaltenen
kugelförmigen
Granulats 600 bis 850 μm
bei einer Ausbeute von 97,1%. Unter Verwendung von 459 ml Bindemittellösung betrug
die Teilchengröße des erhaltenen
kugelförmigen
Granulats 710 bis 1.000 μm
bei einer Ausbeute von 97,0%.
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Herstellungsbeispiel 5
(kugelförmiges
Granulat mit 25% Pyridoxinhydrochlorid)
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In
diesem Beispiel wurden zuerst 500 g eines Gemisches mit der nachfolgend
angegebenen Zusammensetzung in einen Rührgranulator (Typ VG-5, hergestellt
von Powlex Corp., Japan) eingetragen und anschließend wurden
326 ml Wasser als Bindemittelflüssigkeit
in einer Rate von 80 ml/min auf das Gemisch in dem Granulator aufgesprüht, während der
Hauptflügel
und der Kreuzflügel
des Granulators mit Geschwindigkeiten von 600 bzw. 3.000 1/min rotierten.
Nach Beendigung des Aufsprühens
wurde der Granuliervorgang weitere 30 min unter Rotierenlassen des
Hauptflügels
und des Kreuzflügels
mit 400 bzw. 2.000 1/min fortgesetzt. Die erhaltenen Körnchen wurden
anschließend
12 h bei 50°C
unter Verwendung eines Heißluftstromtrocknungsofens
getrocknet, wobei das kugelförmige
Granulat erhalten wurde. Zusammensetzung
des Gemisches
| Pyridoxinhydrochlorid | 25
Teile |
| Kristalline
Cellulose | 75
Teile |
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Die
Teilchengröße dieses
erhaltenen kugelförmigen
Granulats betrug 300 bis 500 μm
bei einer Ausbeute von 90,7%.
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Tabelle
1: Rezepturen des kugelförmigen
Pyridoxingranulats (%)
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Tabelle
II: Wirkung der Ethanolkonzentration in der Bindemittellösung auf
den Formfaktor und die Ausbeute des kugelförmigen Pyridoxingranulats
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Tabelle
III: Wirkung der Konzentration an mikrokristalliner Cellulose auf
den Formfaktor und die Ausbeute des kugelförmigen Pyridoxingranulats
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Tabelle
IV: Wirkung der Menge der Bindemittellösung auf die Teilchengrößenverteilung
eines kugelförmigen Granulats
mit 25% Pyridoxin
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Tabelle
V: Reproduzierbarkeit des Formfaktors eines kugelförmigen Granulats
mit 25% Pyridoxin
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Tabelle
VI: Reproduzierbarkeit der Teilchengrößenverteilung und der Ausbeute
eines kugelförmigen
Granulats mit 25% Pyridoxin
