JP2000504309A - 医薬用顆粒 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、医薬用の薬剤を含む医薬用の実質的に球形の顆粒を調製する高速攪拌造粒方法であって、その薬剤が０.０１ないし０.３０ｇ／ｍｌの水溶解度を有し、少なくとも５％の結晶セルロースを有してなる薬剤と賦形剤の混合物を造粒機に入れ、結合剤溶液として水またはエタノールと水の混合物を噴霧することからなる方法；ファムシクロビルと、５％またはそれ以上の結晶セルロースと、任意のコーティング剤とからなる、医薬用の実質的に球形の顆粒；および単位用量のファムシクロビルをそのような顆粒形にて含有するサッシェを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬用顆粒 発明の分野 本発明は医薬用薬剤配合の顆粒の製法に関する。 発明の背景 経口投与されるべき薬剤の場合、顆粒が適当な形態である。顆粒形の薬剤の一 用量を測定し、サッシェに配合するか、またはスプーンを用いることで投与する か、あるいはカプセルに配合するか、または舌下錠に処方してもよい。かかる顆 粒は定型の、実質的に球状であり、分散およびカプセル充填または錠剤化を容易 にするために流動性に優れ、ならびに美観に訴えるものであることが好ましい。 球形顆粒はまた、風味マスキング剤、腸溶性／保護剤および徐放性コーティング 剤で被覆することも容易である。 現在、球形顆粒を製造するのに２つの方法がある。１の方法は 「スクイーズ− アウト」型造粒装置を用いて円筒形顆粒を押し出し、ついでそれをマルメライザ ー（円筒形の縁を切断する機械）を用いて形状を球形にするものである。この方 法は、その慣用的な使用の妨げとなり、時間のかかる困難な製造条件を伴う。使 用されるもう一つの方法は、遠心流式造粒機を用いて細粒状としたショ糖などの コア粒子を徐々に被覆するものであるが、この方法は時間がかかり、一般に、顆 粒中の薬剤の容量割合が高い(２０％またはそれ以上）広範囲の薬剤には適しな い。 造粒するのに最も効果的な方法は、２枚の回転ブレード、すなわち、水平な回 転面を有するメインブレードと、その上にある垂直な回転面を有するチョッパー ブレード（クロスブレード）を用いて、一の操作にて混合と造粒を行う高速攪拌 造粒機を用いることである。薬剤と賦形剤を予め該造粒機に入れ、ついでブレー ドを回転させながら、結合剤溶液を上部から該造粒機に注入するか、または噴霧 する。この方法によれば、顆粒を迅速かつ容易に調製できるが、その欠点は、得 られた顆粒はその形状が不規則で球形でなく、球形顆粒に付随する利点が無いこ とである。 この度、意外にも、本発明者らは、このような「スクイーズアウト」およびマ ルメラーザー法の使用を回避する、高速攪拌造粒機を用いて実質的に球形の顆粒 を調製する方法を見出した。 発明の詳細な記載 したがって、本発明は、医薬用の薬剤を含む医薬用の実質的に球形の顆粒を調 製する高速攪拌造粒方法であって、その薬剤が０.０１ないし０.３０ｇ／ｍｌの 水溶解度を有し、少なくとも５％の結晶セルロースを有してなる薬剤と賦形剤の 混合物を造粒機に導入し、結合剤溶液として水またはエタノールと水の混合物を 噴霧することからなる方法を提供する。 適当な薬剤として、水溶解度が０.０２ｇ／ｍｌのカフェイン、水溶解度が０. ２２ｇ／ｍｌの塩酸ピリドキシンおよび水溶解度が０.２５ｇ／ｍｌ以上の、特 に経口投与用抗ウイルス性化合物である、ファムシクロビル（famciclovir）お よびアシクロビル（acydovir）が挙げられる。顆粒組成物中の薬剤の賦形剤に対 する割合は、５５％までの薬剤を配合することもできると考えられるが、一般に 、２５％まで、例えば、５％、１０％、２０％までである。 薬剤と賦形剤の混合物は、少なくとも５％、例えば、１０％、２０％、３０％ 、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％および９０％までの結晶セルロース を有する。他の適当な添加賦形剤としてラクトースが挙げられるが、球形顆粒の 収率は、その混合物が単一賦形剤として結晶セルロースを含有する場合、例えば 、組成物が２５％の薬剤と７５％の結晶セルロースを含有する場合に最も高収率 である。 結合剤溶液は７５％までのエタノールであってもよく、エタノール濃度が高い ほど顆粒の球形度が高いことが判明したが、製造環境の見地から、残った有機溶 媒に由来するいずれの問題も回避するために、結合剤溶液として純水を使用する ことが望ましい。顆粒の大きさと結合剤溶液の配合量の間に線状の関係が観察さ れ、その結果、顆粒の大きさはこの方法により制御できる (結合剤溶液の配合量 が多いほど、顆粒は大きくなる)。スプーンで投与するのに適する顆粒は、一般 に、粒径が５００μｍ以上、有利には７００μｍ以上で、１５００μｍまで、有 利には１０００μｍまでである。カプセルまたは錠剤に適する顆粒は、通常、５ ００μｍよりも小さい。 顆粒は、結合剤溶液を噴霧した後、適宜、造粒機中で攪拌し、その球形を改良 し、顆粒の表面を滑らかにする。攪拌時間は、造粒機の大きさおよびメインブレ ードおよびクロスブレードの回転速度と共に、顆粒の大きさおよび顆粒の組成に 依存するであろう。攪拌時間は、一般に、２ないし３０分の範囲にある。 本発明は、一の態様にて、ファムシクロビルと、５％またはそれ以上の結晶セ ルロースと、任意のコーティング剤とからなる、医薬用の実質的に球形の顆粒を 提供するものである。好ましい態様において、本発明は、ファムシクロビルおよ び単一賦形剤として結晶セルロースとからなる顆粒、例えば、２５％のファムシ クロビルおよび７５％のセルロースを含有する顆粒を提供する。 以下の実施例は本発明の方法を説明するものである。以下の添付図面および表 は、ピリドキシン顆粒に関して説明するものである。 図面の簡単な記載 図１は顕微鏡を介して撮影した顆粒の写真（ｘ５）である。（Ａ）は結合剤溶 液が水の場合であり、（Ｂ）は結合剤溶液が７０％エタノールの場合である。 図２は顕微鏡を介して撮影した顆粒の写真（ｘ５）である。（Ａ）は２０％結 晶セルロースを用いており、（Ｂ）は７５％結晶セルロースを用いる。 図３は結合剤溶液の配合量と顆粒の大きさの間の関係を示すグラフである。 図４は、顆粒の形状関数に関して、メインブレードとクロスブレードの攪拌時 間の関係を示すグラフである。 図５（Ａ）、（B-1）および（Ｃ）は、攪拌時間が、各々、０、１４および３ ０分である、顕微鏡を介して撮影した顆粒の写真（ｘ５）を示す。図５（B-2） は、攪拌時間が１４分である、顕微鏡を介して撮影した顆粒の写真（ｘ１５）を 示す。 図６は顆粒の溶解曲線を示すグラフである。 図７は溶解試験後の顕微鏡を介して撮影した顆粒の写真（ｘ１０）を示す。 表Ｉは結晶セルロース含量に関する種々の顆粒の組成を示す。 表ＩＩは結合剤溶液中のエタノール濃度の形状関数および顆粒収率に対する効 果を示す。 表ＩＩＩは微結晶セルロース濃度の形状関数および顆粒収率に対する効果を示 す。 表ＩＶは２５％ピリドキシン顆粒の粒径分布に対する結合剤溶液の配合量の効 果を示す。 表Ｖは２５％ピリドキシン顆粒の形状関数の再現性を示す。 表ＶＩは２５％ピリドキシン顆粒の粒径分布および収率の再現性を示す。 実施例 調製例１（１０％カフェイン球形顆粒） この調製例において、以下の組成を有する混合物（７００ｇ）をまず攪拌式造 粒機（タイプＶＧ−５、Powlex Corp.製、日本）に充填し、ついで結合剤液とし て２０％エタノール−水の溶液（１８０ｍｌ）を、造粒機中にある混合物上に、 該造粒機のメインブレードおよびクロスブレードを、各々、６００および３００ ０ｒｐｍで回転させながら、１００ｍｌ／分の速度で噴霧した。噴霧終了後、造 粒操作をさらに２分間続けた。得られた細粒を対流式乾燥オーブンを用いて５０ ℃で１２時間乾燥させて球形顆粒を得た。 混合物の組成 カフェイン １０部 ラクトース ８２部 結晶セルロース ８部 この得られた球形顆粒の粒径は５００−８５０μｍであり、収率８５.５％で あった。 調製例２（２５％カフェイン球形顆粒） この調製例において、以下の組成を有する混合物（７０９ｇ）をまず攪拌式造 粒機（タイプＶＧ−５、Powlex Corp.製、日本）に充填し、ついで結合剤液とし て７０％エタノール−水の溶液（３７０ｍｌ）を、造粒機中にある混合物上に、 該造粒機のメインブレードおよびクロスブレードを、各々、６００および３００ ０ｒｐｍで回転させながら、１００ｍｌ／分の速度で噴霧した。噴霧終了後、メ インブレードおよびクロスブレードを、各々、３００および１０００ｒｐｍで回 転させながら、その造粒操作をさらに５分間続けた。得られた細粒を対流式乾燥 オーブンを用いて５０℃で１２時間乾燥させて球形顆粒を得た。 混合物の組成 カフェイン ２５部 ラクトース ５５部 結晶セルロース ２０部 この得られた球形顆粒の粒径は７１０−１１８０μｍであり、収率７７.７％ であった。 調製例３（２５％塩酸ピリドキシン球形顆粒） この調製例において、以下の組成を有する混合物（５００ｇ）をまず攪拌式造 粒機（タイプＶＧ−５、Powlex Corp.製、日本）に充填し、ついで結合剤液とし て水（３５０ｍｌ）を、造粒機中にある混合物上に、該造粒機のメインブレード およびクロスブレードを、各々、６００および３０００ｒｐｍで回転させながら 、１００ｍｌ／分の速度で噴霧した。噴霧終了後、メインブレードおよびクロス ブレードを、各々、３００および１０００ｒｐｍで回転させながら、その造粒操 作をさらに１４分間続けた。得られた細粒を対流式乾燥オーブンを用いて５０℃ で１２時間乾燥させて球形顆粒を得た。 混合物の組成 塩酸ピリドキシン ２５部 結晶セルロース ７５部 この得られた球形顆粒の粒径は７１０−１１８０μｍであり、収率９６.４％ であった。 調製例４（２５％ファムシクロビル球形顆粒） この調製例において、以下の組成を有する混合物（５００ｇ）をまず攪拌式造 粒機（タイプＶＧ−５、Powlex Corp.製、日本）に充填し、ついで結合剤液とし て４５８または４５９ｍｌの水を、造粒機中にある混合物上に、該造粒機のメ インブレードおよびクロスブレードを、各々、６００および３０００ｒｐｍで回 転させながら、６５ｍｌ／分の速度で噴霧した。噴霧終了後、メインブレードお よびクロスブレードを、各々、３００および１０００ｒｐｍで回転させながら、 その造粒操作をさらに３０分間続けた。得られた細粒を対流式乾燥オーブンを用 いて５０℃で１２時間乾燥させて球形顆粒を得た。 混合物の組成 ファムシクロビル ２５部 結晶セルロース ７５部 ４５８ｍｌの結合剤液を用いると、得られた球形顆粒の粒径は、６００−８５ ０μｍであり、収率９７.１％であった。４５９ｍｌの結合剤液を用いると、得 られた球形顆粒の粒径は、７１０−１０００μｍであり、収率９７.０％であっ た。 調製例５（２５％塩酸ピリドキシン球形顆粒） この調製例において、以下の組成を有する混合物（５００ｇ）をまず攪拌式造 粒機（タイプＶＧ−５、Powlex Corp.製、日本）に充填し、ついで結合剤液とし て３２６ｍｌの水を、造粒機中にある混合物上に、該造粒機のメインブレードお よびクロスブレードを、各々、６００および３０００ｒｐｍで回転させながら、 ８０ｍｌ／分の速度で噴霧した。噴霧終了後、メインブレードおよびクロスブレ ードを、各々、４００および２０００ｒｐｍで回転させながら、その造粒操作を さらに３０分間続けた。得られた細粒を対流式乾燥オーブンを用いて５０℃で１ ２時間乾燥させて球形顆粒を得た。 混合物の組成 塩酸ピリドキシン ２５部 結晶セルロース ７５部 得られたこの球形顆粒の粒径は３００−５００μ ｍであり、収率９０.７％であった。 表Ｉ．ピリドキシン球形顆粒の処方（％） 処方番号 PSG-1 PSG-2 PSG-3 PSG-4 PSG-5 PSG-6 PSG-7 PSG-8 塩酸ピリドキシン 25 25 25 25 25 25 25 25 微結晶セルロース 10 20 30 40 50 60 70 75ラクトース 65 55 45 35 25 15 5 0 表ＩＩ． 結合剤溶液中のエタノール濃度のピリドキシン球形顆粒の形状関数お よび収率に対する効果 エタノール 形状関数 収率（％） 濃度（％） ＳＦ１ ＳＦ２ ０ １２４.４ １１１.１ ８８.９ １０ １２０.３ １１１.３ ８５.３ ３０ １１９.５ １１０.３ ８５.６ ５０ １１８.６ １０９.７ ８９.４ ７０ １１７.１ １０９.０ ８５.０ 表ＩＩＩ． 微結晶セルロース濃度のピリドキシン球形顆粒の形状関数および収 率に対する効果 微結晶セルロース 形状関数 収率（％） 濃度（％） ＳＦ１ ＳＦ２ １０ １２０.６ １１１.１ ７０.３ ２０ １１９.５ １０９.８ ７９.３ ３０ １１９.７ １１０.１ ８３.７ ４０ １１９.４ １０９.６ ８４.５ ５０ １１９.１ １１１.８ ８８.９ ６０ １１７.３ １０９.４ ９４.３ ７０ １１５.９ １０９.９ ９５.８ ７５ １１５.６ １０９.５ ９６.６ 表ＩＶ． 結合剤溶液の２５％ピリドキシン球形顆粒の粒径分布に対する効果 粒径 結合剤溶液の配合量（ｍｌ） （μｍ） ４９０ ５００ ５１０ ５２０ 1400-1700 ０.３％ ０.５％ ０.９％ １.５％ 1180-1400 ０.５ １.５ ４９.０ ８２.４ 1000-1180 １.１ １１.９ ４２.５ １２.３ 850-1000 １.９ ７４.０ ５.９ ２.５ 710-850 ７.５ １０.６ １.１ ０.６ 500-710 ８７.７ １.３ ０.４ ０.３ 355-500 ０.８ ０.１ ０.１ ０.１ 0-355 ０.２ ０.１ ０.１ ０.１ Ｄ５０％ ６１７μｍ ８７５μｍ １１８０μｍ １２７０ｐｍ 表Ｖ． ２５％ピリドキシン球形顆粒の形状関数の再現性 番号 ＳＦ１ ＳＦ２ １ １１４.１ １０８.２ ２ １１４.３ １０８.０ ３ １１４.２ １０７.９ ４ １１４.４ １０８.２ 表ＶＩ． ２５％ピリドキシン球形顆粒の粒径分布および収率の再現性 粒径 番号 （μｍ） Ｎo.１ Ｎo.２ Ｎo.３ Ｎo.４ 1400-1700 ０.９ ０.２ ０.２ ０.４ 1180-1400 １.８ １.０ １.０ １.６ 1000-1180 ５.８ ４.１ ３.４ ３.５ 850-1000 ６１.７ ６７.４ ６１.５ ６６.３ 710-850 ２７.７ ２４.９ ３０.８ ２５.７ 500-710 ２.１ ２.１ ２.９ ２.１ 355-500 ０.０ ０.２ ０,１ ０.４ 0-355 ０.０ ０.０ ０.１ ０.０ 収率（710-1180）９５.２ ９６.４ ９５.７ ９５.５

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 上野 高志 群馬県高崎市大八木町168番地 スミスク ライン・ビーチャム製薬株式会社 高崎研 究所

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．医薬用の薬剤を含む医薬用の実質的に球形の顆粒を調製する高速攪拌造粒 方法であって、その薬剤が０.０１ないし０.３０ｇ／ｍｌの水溶解度を有し、少 なくとも５％の結晶セルロースを有してなる薬剤と賦形剤の混合物を造粒機に入 れ、結合剤溶液として水またはエタノールと水の混合物を噴霧することからなる 方法。 ２．薬剤が０.０２ｇ／ｍｌの水溶解度を有するカフェイン、０.２２ｇ／ｍｌ の水溶解度を有する塩酸ピリドキシンまたは０.２５ｇ／ｍｌ以上の水溶解度を 有するファムシクロビルおよびアシクロビルである請求項１記載の方法。 ３．薬剤がファムシクロビルである請求項２記載の方法。 ４．顆粒の組成における薬剤の賦形剤に対する割合が２５％までである請求項 １、２または３のいずれか１つに記載の方法。 ５．薬剤と賦形剤の混合物が単一賦形剤として少なくとも５％の結晶セルロー スを有してなる請求項２ないし４のいずれか１つに記載の方法。 ６．顆粒がスプーンによる投与に適し、粒径が略５００μｍ以上であるように 結合剤溶液の配合量を調節する請求項１ないし５のいずれか１つに記載の方法。 ７．顆粒を、結合剤溶液を噴霧した後、造粒機中で攪拌し、その球形を改良し 、顆粒の表面を滑らかにすることからなる請求項１ないし５のいずれか１つに記 載の方法。 ８．実施例のいずれか１つに関して実質的に本明細書中に記載されている請求 項１記載の方法。 ９．ファムシクロビルと、５％またはそれ以上の結晶セルロースと、任意のコ ーティング剤とからなる、医薬用の実質的に球形の顆粒。 １０．ファムシクロビルと、単一賦形剤としての結晶セルロースとからなる請 求項９記載の顆粒。 １１．約２５％のファムシクロビルおよび約７５％のセルロースを含有する請 求項１０記載の顆粒。 １２．実施例のいずれか１つに関して実質的に本明細書中に記載されている請 求項９記載の顆粒。 １３．５００ないし１５００μｍの粒径を有する請求項１１記載の顆粒。 １４．単位用量のファムシクロビルを請求項９ないし１３のいずれか１つに記 載の顆粒形にて含有するサッシェ。