JPS63222112A

JPS63222112A - 徐放性顆粒

Info

Publication number: JPS63222112A
Application number: JP5436487A
Authority: JP
Inventors: Hiromi Maruyama; 広美丸山; Tetsuya Kato; 哲也加藤; Hiroshi Harada; 博原田
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1987-03-10
Filing date: 1987-03-10
Publication date: 1988-09-16

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、薬物を含有する顆粒に係り、さらに詳しくは
、エタノール不溶性の水溶性高分子物質とエタノール可
溶性の水溶性高分子物質とを基剤とする薬物の放出が長
時間持続する徐放性顆粒に関する。

本発明の徐放性顆粒は、顆粒からの薬物の放出が長時間
持続することから、徐放性の医薬製側として好適である
。

〔従来の技術〕

薬物徐放性の顆粒は、薬物を含有する芯物質を徐放性を
付与するフィルムで被覆したものが、一般的である。

フィルム形成剤として水に不溶性のエチルセルロースや
カルバナロウ、パラフィン等のワックス類を用い、薬物
としてマレイン酸クロルフェニラミンを含有する芯物質
をパンコーティング法により被覆した徐放性顆粒、およ
びフィルム形成剤としてセラック、セルロースアセテー
トフタレート等を用い芯物質を、噴霧乾燥法により被覆
した徐放性顆粒が、「コントロールリリースの実際技術
」（シーエムシー、（１９８５））に開示されている。

また、前記水不溶性のフィルム形成剤を、流動層コーテ
ィング、遠心流動コーティングなどの手段により芯物質
に被覆した徐放性顆粒もよく知られている。

さらに、フィルム形成剤としてゼラチンを用い、単純相
分離法により薬物をマイクロカプセル化した徐放性マイ
クロカプセルが、「マイクロカプセル化の新技術とその
用途開発・応用実例」　（経営開発センター出版部、　
（昭和５３年））に開示されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

現在、医療分野では、患者の負担を取り除くために、少
ない投与回数で長時間薬効があり、バイオアベイラビリ
ティを向上させる錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤などの
徐放性製剤が要望されており、これらの徐放性製剤製造
用の原料としての徐放性顆粒が種々検討されている。

前記引用したフィルム形成剤としてエチルセルロースや
ワックス類を使用した顆粒においては、フィルム形成剤
が水に不溶性であるため、好適な薬物の放出速度を得る
ためのフィルム厚さのコントロールが掻めて難しい、ま
た、その製造に際し、フィルム形成剤のコーテイング液
を調製するために、人体に有害な有機溶媒を使用する必
要がある。

また、フィルム形成剤に七ラックやセルロースアセテー
トフタレートを用いた顆粒においては、これらがｐＨ依
存性の腸溶性基剤であるため、胃内での薬物の放出は期
待できず、薬物の使用が制限されるばかりでなく、消化
液のｐＨは食事、体調などにより変化するので、期待通
りのＩｌｌ溶性を示さない恐れもある。

さらに、ゼラチン等によるマイクロカプセル化は、高度
のテクニックを要し製造が困難であるばかりでなく、使
用可能な薬物およびフィルム形成剤にも制限がある。

本発明は、薬物の徐放性の優れた、各種製剤の原料とし
ても好適な徐放性顆粒を提供することを、その目的とす
る。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者等は、前記目的を達成すべく鋭意研究した結果
、薬物とエタノール不溶性の水溶性高分子物質との混合
物を、エタノール可溶性の水溶性高分子物質を結合剤に
用いて製造した顆粒が、薬物徐放性に優れており、かつ
、比較的に簡単な方法で製造でき、錠剤等の各種製剤用
の原料としても好適であることを見出し、本発明を完成
した。

本発明は、薬物、エタノール不溶性の水溶性高分子物質
およびエタノール可溶性の水溶性高分子物質を含有する
ことを特徴とする徐放性顆粒である。

本発明において、薬物は、徐放性を期待するものであれ
ば、特に制限はなく、たとえば、水酸化アルミニウム、
シメチジン等の制酸剤、インドメタシン、イブプロフェ
ン、ジクロフェナックナトリウム、プレドニゾロン等の
消炎剤、ジフェニルビラリン、マレイン酸クロルフェニ
ラミン等の抗ヒスタミン剤、三硝酸グリセリン、四硼酸
ペンタエリスリトール等の血管拡張剤、アスコルビン酸
。

チアミン等のビタミン類、その他刺激剤、下痢防止剤、
高血圧防止剤、解熱側、喘息防止剤、せき止めなどを対
象とすることができる。

エタノール不溶性の水溶性高分子物質としては、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）。

メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）等のセルロース誘導体、
ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール（Ｐ
ＶＡ）等の合成水溶性高分子、アルギン酸ナトリウム、
グアーガム等の天然水溶性高分子などが例示でき、特に
ＨＰＭＣ，ＭＣおよびＰＶＡが、好ましく使用される。

エタノール可溶性の水溶性高分子物質としては、ヒドロ
キシプロピルセルロース（ＲＰＣ）、　ポリビニルピロ
リドンなどが使用される。

エタノール不溶性の水溶性高分子物質とエタノール可溶
性の水溶性高分子物質との使用比率は、エタノール不溶
性の水溶性高分子物質１００重量部に対し、エタノール
可溶性の水溶性高分子物質１〜５０重量部、好ましくは
２〜３５重量部である。エタノール可溶性の水溶性高分
子物質の使用量が過少な場合、充分な強度を持った顆粒
が得られ難く、また、過大な場合には、造粒後の顆粒の
粒径分布が広くなり、収率が低下する。

本発明の徐放性顆粒は、ｆａ）　　薬物、エタノール不溶性の水溶性高分子物質
およびエタノール可溶性の水溶性高分子物質のそれぞれ
の所定量をニーダ−等を用いて均一に混合し、エタノー
ルを添加して均一に湿潤した後、押出し造粒する方法、（ｂｌ　　攪拌造粒装置、たとえば、ハイスピードミキ
サー（深江工業■製）、ヘンシェルミキサー（三井三池
化工機特製）などを用い、薬物およびエタノール不溶性
の水溶性高分子物質のそれぞれの所定量を均一に混合し
、さらに攪拌を続けながらエタノール可溶性の水溶性高
分子物質の所定量を含有するエタノール溶液を添加し造
粒する方法、などにより製造することができる。

本発明の徐放性顆粒には、所望により乳糖、結晶セルロ
ース、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形
剤、界面活性剤、色素などを添加してもよい。

本発明の徐放性顆粒は、そのままで顆粒剤として、また
、カプセル剤、錠剤、丸剤、坐剤などの各種製剤の製造
用原料として使用することができる。

〔作　　　用〕

本発明の徐放性顆粒は、薬物の担体としてエタノール不
溶性の水溶性高分子物質とエタノール可溶性の水溶性高
分子物質とを使用することを特徴とする。

水溶性高分子物質は、エタノール不溶性、可溶性の如何
を問わず薬物放出遅延性の薬物担体物質として、また、
エタノール可溶性の水溶性高分子物質は結合剤として作
用する。

エタノール可溶性の水溶性高分子物質を結合剤として使
用した結果、水を使用することなく少量の溶媒（エタノ
ール）の使用で顆粒が製造できるので、乾燥エネルギー
が低減する。

〔実　施　例〕

本発明を実施例により、さらに詳細に説明する。

ただし、本発明の範囲は、以下の実施例により何等限定
されるものではない。

なお、以下の例中において、「％」および「部」は重量
基準であり、また、粘度は２０℃における２％水溶液の
粘度である。

ｆｉｌ　　顆粒の調製ｌａｌ　　試料（Ａ−１）メトキシル基２２．４％およびヒドロキシプロポキシル
基９．１％を含有する粘度４．１）０ｃｐのＨＰＭＣ（
エタノール不溶性水溶性高分子）６０部、ヒドロキシプ
ロポキシル基６３．６％を含有する粘度３．４００　ｃ
　ｐのＨＰＣ（エタノール可溶性水溶性高分子）２０部
およびマレイン酸クロルフェニラミン２０部をニーダー
を用いて混合し、さらにエタノール７０部を加えて混合
し均一に湿潤させた。ついで、この混合物を押出し造粒
し、乾燥して顆粒（Ａ−１）を調製した。

山）　試料（Ａ−２）試料（Ａ−１）の調製において、ＨＰＭＣ６０部の内、
８部をラウリル硫酸ナトリウムに代えた以外には、試料
（Ａ−１）と同一の処方とし、同様の方法で顆粒（Ａ−
２）を調製した。

（Ｃ）　　試料（Ａ−３）試料（Ａ−１）の調製において、ＨＰＭＣ６０部に代え
て、メトキシル基２９．５％を含有する粘度１．４５０
ｃｐのＭＣ（エタノール不溶性水溶性高分子）６０部を
使用した以外には、試料（Ａ−１）と同一の処方とし、
同様の方法で顆粒（八−３）を調製した。

（ｄｌ　　試料（Ａ−４）試料（Ａ−１）の調製に用いたものと同一仕様のＨＰＭ
Ｃ５２，５部、マレイン酸クロルフェニラミン２０部お
よび炭酸カルシウム２５部をヘンシェルミキサーを用い
、回転数３００〜５００ｒｐｍで攪拌、混合しながら、
試料（Ａ−１）の調製に用いたものと同一仕様のＨＰＣ
の２％エタノール溶液１２５部を添加し、造粒、乾燥し
て顆粒（Ａ−４）を調製した。

＋８１　　試料（Ａ−５）試料（Ａ−１）のｆｉｌ製に用いたものと同一仕様のＨ
ＰＭＣ５７，５部、マレイン酸クロルフェニラミン１７
部、結晶セルロース３部およびリン酸カルシウム２０部
をニーグーを用いて混合し、さらに試料（Ａ−１）の調
整に用いたものと同一仕様のＲＰＣの２％エタノール溶
液１２５部を添加して均一に混合、湿潤させた。この混
合物を押出し造粒し、得られた造粒物をマルメライザ−
（不ニパウダルー製）を用いて球形化、乾燥し、直径約
２ｍｍの球形顆粒（Ａ−５）を調整した。

（ｆｌ　　比較試料（Ｃ−１）乳１）７５部、マレイン酸クロルフェニラミン２０部お
よびヒドロキシプロポキシルａｔ　６４．１％を含有す
る粘度９ｃｐのＲＰＣ５部からなる混合物を押出し造粒
し、芯物質となる顆粒を得た。

この顆粒に、エトキシル基４８．５％を含存するエチル
セルロース（２５℃における５％トルエン−エタノール
溶液の粘度７．２ＣＰ）を流動層コーティングにより被
覆し、比較のための顆粒（Ｃ−１）を調製した。

得られた顆粒の組成は、乳糖７３．２％、マレイン酸ク
ロルフェニラミン１９．５％、ＲＰＣ４，９％およびエ
チルセルロース２．４％であった。

（幻　比較試料（Ｃ−２）比較試料（Ｃ−１）の調製において、被覆するエチルセ
ルロースの量を代えて、乳ｔＪ！６２．５％。

マレイン酸クロルフェニラミン１６．７％、ＲＰＣ４，
１％およびエチルセルロース１６．７％の組成を有する
顆粒（Ｃ−２）を調製した。

ｆｈ）　　比較試料（Ｃ−３）比較試料（Ｃ−１）の調製において、エチルセルロース
に代えて、セルロースフタレートアセテート（フタリル
基３３．５％、アセチル基２０．６％、２０℃における
１５％アセトン溶液の粘度６３ｃｐ）を使用した以外に
は、比較試料（Ｃ−１）と同一の処方で同様に処理し、
乳＄１５９．３％、マレイン酸りロルフェ、ニラミン１
６．２％、ＲＰＣ４゜４％およびセルロースフタレート
アセテート２０゜１％の組成を有する顆粒（Ｃ−３）を
調製した。

（１）　　参考試料前記第（１）項で調製した試料（Ａ−１）および（Ａ−
４）を、圧力３ＱＯｋｇ／−で打錠し、重さ３００ｍｇ
のレンズ型ｔｔＩ１）（Ｂ−１）および（Ｂ−４）を製
造した。

（２）薬物溶出試験前記第（１）項で製造した各試料からの薬物の溶出率を
、日本薬局方パドル法に準拠した溶出試験法により、日
本薬局方第１液１）を溶出液に用い、３７℃、パドルス
ピードＩＱＯｒｐｍの条件で測定した。

また、試料（Ａ−１）および比較試料（Ｃ−３）につい
ては、日本薬局方第２ｉを溶出液として使用した場合の
溶出率も測定した。

局方第１液を塩化ナトリウム２．０ｇに希塩酸２４、　
Ｏｍ　Ｉ！および水を加えて１．　ＯＯＯｍｌとしたｉ
）　Ｈ１，２の無色透明液局方第２　Ｗｌ　：　０．２
　ｍ　ｏ　Ｉｔリン酸二水素カリウム試液２５　Ｏｍｌ
に０．２Ｎ水酸化ナトリウム試ｆｉｌ１８ｍＪ！および
水を加えて１．ＱＯＯｍＪ！とじたｐＨ６，８の無色透
明液なお、各試料共、マレイン酸クロルフェニラミンの重量
を６０ｍｇに統一し、溶出試験試料とした。

薬物の溶出量は、溶出液の吸光度法（波長：２６５ｎｍ
）により分析した。

顆粒の溶出試験結果を、第１表および第１図（第１液）
ならびに第２図（第２液）に示す。

また、参考例の錠剤の溶出試験結果を、第２表および第
３図に示す。

〔発明の効果〕

前記実施例の結果から明らかなように、比較試料を用い
た系では、薬物の徐放性が全く得られないか（比較例１
、第１図（ｆｌ参照）または薬物の溶出が極端に遅くな
る（比較例２および３、第１図（１および（ｈ）参照）
、これに対し本発明の試料を用いた系では、初期溶出速
度は若干速いものの、初期溶出後は徐放性を示し、全溶
出時間は４０〜１５０分となっている（第１図（ａｌ〜
（ａｌ参照）。

また、溶出液に第２液を用いた場合においては、第１液
を用いた場合に極めて溶出速度の遅かった比較試料（Ｃ
−３）を用いた系では、薬物の徐放性を示さない（比較
例４、第２図（ｈｌ参照）のに対し、本発明の試料を用
いた系では、第１液を用いた場合と同様の薬物の徐放性
を示す（実施例６、第２図ｔａ＞参照）。

さらに、本発明の顆粒を打錠成形した製剤においては、
単位時間当たりの薬物の放出速度がほぼ一定となる、い
わゆる０次放出に近い薬物の溶出速度を示す（参考例１
および２、第３図ｔａｌおよび（ｄｌ参照）。

したがって、本発明の徐放性顆粒は、顆粒剤として、ま
た、徐放製網製造用の原料として好適に使用することが
できる。

本発明は、薬物の徐放性の極めて優れた顆粒剤および各
種投薬フオームを持つ徐放性製剤製造原料として好適な
徐放性顆粒を提供するものであり、その医療上の、また
、産業上の意義は極めて大きい。

【図面の簡単な説明】

第１図　第１液を使用した場合の顆粒からの薬物溶出曲
線第２図　第２液を使用した場合の顆粒からの薬物溶出曲
線第３図　第１液を使用した場合の錠剤からの薬物溶出曲
線縦　軸：薬物溶出率（％）横　軸；溶出時間　（第１図、第２図；　ｗｉｎ第３図
；　ｈｒ）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）薬物、エタノール不溶性の水溶性高分子物質およ
びエタノール可溶性の水溶性高分子物質を含有すること
を特徴とする徐放性顆粒
（２）エタノール不溶性の水溶性高分子物質が、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸
ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリ
ウムおよびグアーガムよりなる群から選ばれた１種また
は２種以上である特許請求の範囲第（１）項記載の徐放
性顆粒
（３）エタノール可溶性の水溶性高分子物質が、ヒドロ
キシプロピルセルロースおよび／またはポリビニルピロ
リドンである特許請求の範囲第（１）項記載の徐放性顆
粒