ES2224175T3 - Granulos farmaceuticos. - Google Patents

Abstract

SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO GRANULADOR DE AGITACION A ELEVADA VELOCIDAD PARA PREPARAR UN GRANULO FUNDAMENTALMENTE ESFERICO PARA UN USO FARMACEUTICO, QUE INCLUYE UN MEDICAMENTO PARA UN USO FARMACEUTICO, PRESENTANDO EL MEDICAMENTO UNA SOLUBILIDAD ACUOSA DE 0,01 A 0,30 G/ML, INCLUYENDO DICHO PROCEDIMIENTO INTRODUCIR EN EL GRANULADOR UNA MEZCLA DE MEDICAMENTO Y EXCIPIENTES COMPUESTOS POR AL MENOS UN 5 % DE CELULOSA CRISTALINA, Y PULVERIZANDO SOBRE ESTA AGUA O UNA MEZCLA DE ETANOL Y AGUA COMO SOLUCION LIGANTE; UN GRANULO FUNDAMENTALMENTE ESFERICO PARA UN USO FARMACEUTICO QUE INCLUYE FAMCICLOVIR Y UN 5 % O MAS DE CELULOSA CRISTALINA, JUNTO CON UN REVESTIMIENTO OPCIONAL; Y UN SOBRE QUE CONTIENE UNA UNIDAD DE DOSIS DE FAMCICLOVIR EN FORMA DE DICHOS GRANULOS.

Description

Gránulos farmacéuticos.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a un método de preparación de gránulos que incorporan un medicamento para uso farmacéutico.

Antecedentes de la invención

Los gránulos son una forma adecuada para medicamentos que han de administrarse por vía oral. Una dosis de medicamento en forma de gránulos puede ser medida y administrada mediante su incorporación en un saquito o empleando una cucharilla, o bien se puede incorporar en una cápsula o formularse como un comprimido que ha de ser ingerido. Es preferible que tales gránulos sean de configuración regular y sustancialmente esféricos para lograr una buena fluidez que facilite la dispensación y el llenado de cápsulas o la formación de comprimidos, así como por apariencia estética. Los gránulos esféricos son también más fáciles de revestir con materiales de revestimiento enmascarantes del sabor, entéricos/protectores y de liberación sostenida.

En la actualidad, existen dos métodos de preparación de gránulos esféricos. Uno de ellos consiste en extruir un gránulo cilíndrico empleando una máquina de granulación del tipo de "exprimido" y luego dotarlo de una configuración esférica mediante el uso de un marumerizador, una máquina que "recorta los bordes" de la forma cilíndrica. Este método implica condiciones difíciles de fabricación y es de larga duración, lo cual impide su uso generalizado. El otro método empleado consiste en revestir gradualmente una partícula de núcleo, tal como azúcar granulado, empleando un granulador del tipo de flujo centrífugo, pero este es un procedimiento de larga duración y en general no aplicable a una amplia variedad de medicamentos en donde la proporción del volumen del medicamento en los gránulos es alta (20% o mayor).

El método más eficaz para la preparación de gránulos consiste en utilizar una máquina granuladora con agitación a elevada velocidad, la cual mezcla y granula en una sola operación empleando dos paletas rotativas, una paleta principal con un plano de rotación horizontal y una paleta cortadora por encima de la misma con un plano de rotación vertical (paleta transversal). El medicamento y los excipientes se introducen en la máquina previamente y luego se vierte o se pulveriza una solución aglutinante en la máquina desde la parte superior, al tiempo que giran las paletas. Según este método, los gránulos pueden ser preparados rápida y fácilmente, pero el inconveniente es que los gránulos resultantes son de configuración irregular y no esféricos y no presentan las ventajas asociadas con los gránulos esféricos.

El artículo "Production of Pseudoephedrins HCl Pellets in a High Shear Mixer-Granulator", Europ. J. Pharm. and Biopharm., ud. 40/1, Feb. 1994 (Stuttgart) describe la granulación del fármaco libremente soluble pseudoefedrina para preparar gránulos esféricos.

Se ha descubierto ahora de manera sorprendente un método de preparación de gránulos sustancialmente esféricos utilizando una máquina granuladora con agitación a elevada velocidad, evitando así la necesidad de utilizar el método de "exprimido" y del marumerizador.

Descripción detallada de la invención

En consecuencia, la presente invención proporciona un método en granulador con agitación a elevada velocidad para la preparación de un gránulo sustancialmente esférico para uso farmacéutico que comprende un medicamento para uso farmacéutico, en donde el medicamento tiene una solubilidad acuosa de 0,01 a 0,30 g/ml, cuyo método comprende introducir, en el granulador, una mezcla del medicamento y de los excipientes que comprenden al menos 5% de celulosa cristalina, y pulverizar agua o una mezcla de etanol y agua como solución aglutinante.

Los medicamentos adecuados incluyen cafeína que tiene una solubilidad acuosa de 0,02 g/ml, hidrocloruro de piridoxina que tiene una solubilidad acuosa de 0,22 g/ml y en particular los compuestos antivíricos administrables por vía oral, famciclovir y acyclovir, que tienen una solubilidad acuosa mayor de 0,25 g/ml. En general, la proporción de medicamento con respecto a los excipientes en la composición del gránulo es de hasta 25%, tal como hasta 5%, 10%, 20%, aunque queda contemplado la incorporación de hasta 55% de medicamento.

La mezcla de medicamento y excipientes comprende al menos 5% de celulosa cristalina, por ejemplo hasta 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% y 90%. Otros excipientes adicionales adecuados incluyen lactosa, aunque se obtiene la producción más alta de gránulos esféricos cuando la mezcla contiene celulosa cristalina como único excipiente, por ejemplo cuando la composición contiene 25% de medicamento y 75% de celulosa cristalina.

La solución aglutinante puede consistir en hasta 55% de etanol y se ha comprobado que la esfericidad de los gránulos es mayor cuando la concentración de etanol es más alta, aunque desde el punto de vista del entorno de fabricación y para evitar cualquier problema resultante de la presencia de disolvente orgánico residual, puede ser preferible utilizar agua pura como la solución aglutinante. Se observó una relación lineal entre el tamaño del gránulo y la cantidad de solución aglutinante, de manera que el tamaño del gránulo puede ser regulado por este método (cuanto mayor es la cantidad de solución aglutinante, más grande es el gránulo). Los gránulos adecuados para su administración mediante una cucharilla tienen en general un diámetro mayor de 500 \mum, convenientemente mayor de 700 \mum, hasta 1.500 \mum, convenientemente hasta 1.000 \mum. Los gránulos adecuados para cápsulas o comprimidos son normalmente más pequeños de 500 \mum.

Los gránulos se agitan adecuadamente en el granulador después de la pulverización de la solución aglutinante, para mejorar la configuración esférica y uniformizar la superficie de los gránulos. El tiempo de agitación dependerá del tamaño de los gránulos y de la composición de los mismos, junto con el tamaño del granulador y la velocidad de rotación de la paleta principal y de la paleta transversal. Los tiempos de agitación son en general de 2 a 30 minutos.

La invención proporciona, según un aspecto, un gránulo sustancialmente esférico para uso farmacéutico que comprende famciclovir y 5% o más de celulosa cristalina, junto con un revestimiento opcional. En un aspecto preferido, la invención proporciona dicho gránulo que comprende famciclovir y celulosa cristalina como único excipiente, por ejemplo un gránulo que contiene 25% de famciclovir y 75% de celulosa.

Los siguientes ejemplos ilustran el procedimiento de la invención. Las figuras y tablas adjuntas ilustran lo siguiente con respecto a gránulos de piridoxina:

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra fotografías de gránulos tomadas por medio de un microscopio (x5). (A) es cuando la solución aglutinante consiste en agua y (B) es cuando la solución aglutinante consiste en 70% de etanol.

La figura 2 muestra fotografías de gránulos tomadas por medio de un microscopio (x5). (A) es con 20% de celulosa cristalina y (B) es con 75% de celulosa cristalina.

La figura 3 es un gráfico que muestra la relación existente entre la cantidad de solución aglutinante y el tamaño de los gránulos.

La figura 4 es un gráfico que muestra la relación existente entre el tiempo de agitación de las paletas principal y transversal con respecto al Factor de Forma de los gránulos.

Las figuras 5(A), (B-1) y (C) muestran fotografías de los gránulos tomadas por medio de un microscopio (x5) en donde los tiempos de agitación son de 0, 14 y 30 minutos respectivamente. La figura 5(B-2) muestra una fotografía de gránulos tomada por medio de un microscopio (15) en donde el tiempo de agitación es de 14 minutos.

La figura 6 es un gráfico que muestra la curva de disolución de los gránulos.

La figura 7 muestra una fotografía de gránulos tomada por medio de un microscopio (x10) después del ensayo de disolución.

La tabla I muestra las diversas composiciones de los gránulos con respecto al contenido en celulosa cristalina.

La tabla II muestra el efecto de la concentración de etanol en la solución aglutinante sobre el Factor de Forma y rendimiento de gránulos.

La tabla III muestra el efecto de la concentración de celulosa microcristalina sobre el Factor de Forma y rendimiento de gránulos.

La tabla IV muestra el efecto de la cantidad de solución aglutinante sobre la Distribución del Tamaño de Partícula de gránulos de 25% de piridoxina.

La tabla V muestra la reproducibilidad del Factor de Forma de gránulos de 25% de piridoxina.

La tabla VI muestra la reproducibilidad de la Distribución del Tamaño de Partícula y rendimiento de gránulos de 25% de piridoxina.

Ejemplos

Ejemplo de preparación 1

Gránulo esférico de 10% de cafeína

En este ejemplo, se introdujeron primeramente 700 g de una mezcla que tiene la composición mostrada a continuación en un granulador con agitación (Tipo VG-5, fabricado por Powlex Corp., Japón) y luego se pulverizaron 180 ml de una solución de 20% de etanol-agua como líquido aglutinante, a una velocidad de 100 ml/min, sobre la mezcla del granulador mientras se hacían girar la paleta principal y la paleta transversal del granulador a 600 y 3.000 rpm, respectivamente. Finalizada la pulverización, se continuó la operación de granulación durante otros 2 minutos. El grano resultante se secó entonces a 50ºC durante 12 horas empleando un horno de secado por convección, para obtener el gránulo esférico.

\underline{Composición \ de \ la \ mezcla:}
Cafeína	10 partes
Lactosa	82 partes
Celulosa cristalina	8 partes

El tamaño de partícula de este gránulo esférico así obtenido fue de 500-850 \mum con un rendimiento de 85,5%.

Ejemplo de preparación 2

Gránulo esférico de 25% de cafeína

En este ejemplo, se introdujeron primeramente 700 g de una mezcla que tiene la composición mostrada a continuación en un granulador con agitación (Tipo VG-5, fabricado por Powlex Corp., Japón) y luego se pulverizaron 370 ml de una solución de 70% de etanol-agua como líquido aglutinante, a una velocidad de 100 ml/min, sobre la mezcla del granulador mientras se hacían girar la paleta principal y la paleta transversal del granulador a 600 y 3.000 rpm, respectivamente. Finalizada la pulverización, la operación de granulación se continuó durante otros 5 minutos mientras se hacían girar la paleta principal y la paleta transversal a 300 y 1.000 rpm, respectivamente. El grano resultante se secó entonces a 50ºC durante 12 horas empleando un horno de secado por convección, para obtener el gránulo esférico.

\underline{Composición \ de \ la \ mezcla:}
Cafeína	25 partes
Lactosa	55 partes
Celulosa cristalina	20 partes

El tamaño de partícula de este gránulo esférico así obtenido fue de 710-1.180 \mum con un rendimiento de 77,7%.

Ejemplo de preparación 3

Gránulo esférico de 25% de hidrocloruro de piridoxina

En este ejemplo, se introdujeron primeramente 500 g de una mezcla que tiene la composición mostrada a continuación en un granulador con agitación (Tipo VG-5, fabricado por Powlex Corp., Japón) y luego se pulverizaron 350 ml de agua como líquido aglutinante, a una velocidad de 100 ml/min, sobre la mezcla del granulador mientras se hacían girar la paleta principal y la paleta transversal del granulador a 600 y 3.000 rpm, respectivamente. Finalizada la pulverización, la operación de granulación se continuó durante otros 14 minutos mientras se hacían girar la paleta principal y la paleta transversal a 300 y 1.000 rpm, respectivamente. El grano resultante se secó entonces a 50ºC durante 12 horas empleando un horno de secado por convección, para obtener el gránulo esférico.

\underline{Composición \ de \ la \ mezcla:}
Hidrocloruro de piridoxina	25 partes
Celulosa cristalina	75 partes

El tamaño de partícula de este gránulo esférico así obtenido fue de 710-1.180 \mum con un rendimiento de 96,4%.

Ejemplo de preparación 4

Gránulo esférico de 25% de famciclovir

En este ejemplo, se introdujeron primeramente 500 g de una mezcla que tiene la composición mostrada a continuación en un granulador con agitación (Tipo VG-5, fabricado por Powlex Corp., Japón) y luego se pulverizaron 458 ó 459 ml de agua como líquido aglutinante, a una velocidad de 65 ml/min, sobre la mezcla del granulador mientras se hacían girar la paleta principal y la paleta transversal del granulador a 600 y 3.000 rpm, respectivamente. Finalizada la pulverización, la operación de granulación se continuó durante otros 30 minutos mientras se hacían girar la paleta principal y la paleta transversal a 300 y 1.000 rpm, respectivamente. El grano resultante se secó entonces a 50ºC durante 12 horas empleando un horno de secado por convección, para obtener el gránulo esférico.

\underline{Composición \ de \ la \ mezcla:}
Famciclovir	25 partes
Celulosa cristalina	75 partes

Empleando 458 ml de solución aglutinante, el tamaño de partícula del gránulo esférico obtenido fue de 600-850 \mum con un rendimiento de 97,1%. Empleando 459 ml de solución aglutinante, el tamaño de partícula del gránulo esférico obtenido fue de 710-1.000 \mum con un rendimiento de 87%.

Ejemplo de preparación 5

Gránulo esférico de 25% de hidrocloruro de piridoxina

En este ejemplo, se introdujeron primeramente 500 g de una mezcla que tiene la composición mostrada a continuación en un granulador con agitación (Tipo VG-5, fabricado por Powlex Corp., Japón) y luego se pulverizaron 326 ml de agua como líquido aglutinante, a una velocidad de 80 ml/min, sobre la mezcla del granulador mientras se hacían girar la paleta principal y la paleta transversal del granulador a 600 y 3.000 rpm, respectivamente. Finalizada la pulverización, la operación de granulación se continuó durante otros 30 minutos mientras se hacían girar la paleta principal y la paleta transversal a 400 y 2.000 rpm, respectivamente. El grano resultante se secó entonces a 50ºC durante 12 horas empleando un horno de secado por convección, para obtener el gránulo esférico.

\underline{Composición \ de \ la \ mezcla:}
Hidrocloruro de piridoxina	25 partes
Celulosa cristalina	75 partes

El tamaño de partícula de este gránulo esférico así obtenido fue de 300-500 \mum con un rendimiento de 90,7%.

TABLA I Fórmulas de gránulos esféricos de piridoxina (%)

1

TABLA II Efecto de la concentración de etanol en la solución aglutinante sobre el Factor de Forma y Rendimiento de Gránulos Esféricos de Piridoxina

2

TABLA III Efecto de la concentración de celulosa microcristalina sobre el Factor de Forma y Rendimiento de Gránulos Esféricos de Piridoxina

3

TABLA IV Efecto de la cantidad de solución aglutinante sobre la Distribución del Tamaño de Partícula de Gránulos Esféricos de 25% de Piridoxina

4

TABLA V Reproducibilidad del Factor de Forma de gránulos esféricos de 25% de piridoxina

5

TABLA VI Reproducibilidad de la Distribución del Tamaño de partícula y rendimiento de gránulos esféricos de 25% de piridoxina

6

Claims (14)

1. Un método en granulador con agitación a elevada velocidad para la preparación de un gránulo sustancialmente esférico para uso farmacéutico que comprende un medicamento para uso farmacéutico, en donde el medicamento tiene una solubilidad acuosa de 0,01 a 0,30 g/ml, cuyo método comprende introducir, en el granulador, una mezcla del medicamento y de los excipientes que comprenden al menos 5% de celulosa cristalina, y pulverizar agua o una mezcla de etanol y agua como solución aglutinante.

2. Un método según la reivindicación 1, en donde el medicamento es cafeína que tiene una solubilidad acuosa de 0,02 g/ml, hidrocloruro de piridoxina que tiene una solubilidad acuosa de 0,22 g/ml o famciclovir y acyclovir que tienen una solubilidad acuosa mayor de 0,25 g/ml.

3. Un método según la reivindicación 2, en donde el medicamento es famciclovir.

4. Un método según la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde la proporción de medicamento con respecto a los excipientes en la composición del gránulo es de hasta 25%.

5. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde la mezcla de medicamento y excipientes comprende al menos 5% de celulosa cristalina como único excipiente.

6. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la cantidad de solución aglutinante se regula de manera que los gránulos son adecuados para su administración mediante una cucharilla y en general son de un diámetro mayor de 500 \mum.

7. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde los gránulos se agitan en el granulador después de pulverizar la solución aglutinante, para mejorar la configuración esférica y la uniformidad de la superficie de los gránulos.

8. Un método según la reivindicación 1, sustancialmente como se ha descrito aquí con referencia a cualquiera de los ejemplos.

9. Un gránulo sustancialmente esférico para uso farmacéutico que comprende famciclovir y 5% o más de celulosa cristalina, junto con un revestimiento opcional.

10. Un gránulo según la reivindicación 9, que comprende famciclovir y celulosa cristalina como único excipiente.

11. Un gránulo según la reivindicación 10, que contiene aproximadamente 25% de famciclovir y aproximadamente 75% de celulosa.

12. Un gránulo según la reivindicación 9, sustancialmente como se ha descrito aquí con referencia a cualquiera de los ejemplos.

13. Un gránulo según la reivindicación 11, que tiene un diámetro de 500 a 1.500 \mum.

14. Un saquito que contiene una dosis unitaria de famciclovir en forma de gránulos como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13.