CN1331583A - 球状含药细粒的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种可供生产易吞服控释制剂的球状含药细粒的有效制备方法,此方法的特征在于将粘合剂溶液加入到含有溶剂保留赋形剂粉末(优选其长轴的平均直径为40微米或更小)和药物粉末(优选其长轴的平均直径为50微米或更小)的混合物中,高速旋转造粒制得球状含药细粒(平均粒度为60－200微米)。

Description

球状含药细粒的制备方法
技术领域
本发明涉及一种可用于生产易吞服控释制剂的球状含药细粒的制备方法。
背景技术
已经有各种类型的用来使患者在口服用药治疗的情况下减少用药次数和降低毒副作用之控释制剂的研究，这些制剂在临床上也广为使用。
然而由于现有技术生产的控释制剂基本上是以片剂、颗粒、胶囊等形式使用，存在一个问题就是针对那些吞咽能力较差的婴幼儿、老年人、重病患者等在治疗时往往吞咽困难，因此更有必要发展改进的易于吞服的控释制剂。
为解决上述问题，人们已经提出了含有控释细粒的口服快速崩解片剂和悬浮剂等。但是这些制剂最好是粒度为200微米或更小以避免在服用时口感不佳(参见International Journal of Pharmaceutics109，271-281(1994))，或者有必要提高控释颗粒中药物的含量来减少服用量。
相应地，当生产易吞服控释制剂时，需要有一种能够有效地生产出具有粒芯中药物含量高、粒度小、粒度分布宽度窄、高度球状且有易于包衣的平滑表面的颗粒的方法。
作为已有的造粒技术的例子，虽然日本待审专利公开第6-56700号描述了通过造粒将细粉包芯的方法，但是包芯中药物含量为5％或更少且平均粒度为270微米或更大。
另外日本待审专利公开第5-229961号在实施例2中描述了通过将水加至乳糖和结晶纤维素中然后用离心流化造粒所制得的颗粒为球形且80％的颗粒其粒度在150-250微米范围内。然而这只涉及了生产用于不含药物的赋形剂颗粒的方法。
搅拌造粒通常被认为难于有效地生产粒度为200微米或更小的颗粒(参见7th Eudragit Seminar，1997，39-54页)。
本发明公开
本发明提供了一种有效生产在生产易吞服控释制剂所需的具有药物含量高、粒度小、高度球状、平滑表面且容易包衣的颗粒的方法。
经过各种研究后本发明人发现用于易吞服控释制剂的球状含药细粒可以通过简单的方法有效地制得，此方法包括在含有药物粉末和有溶剂保留性的赋形剂的混合物中加入粘合剂溶液，再高速混合造粒来完成本发明。
亦即本发明涉及一种平均粒度为200微米或更小的球状含药细粒的制备方法，其包括：在含有药物粉末和有溶剂保留性的赋形剂的混合物中加入粘合剂溶液，再高速混合造粒。
下边先说明用于本发明方法的材料。
[1]用于本发明方法的赋形剂具有溶剂保留性(简称溶剂保留赋形剂)，此赋形剂具有溶剂的非键合吸收特性和可形成细粒的性质。这类赋形剂可根据药物和溶剂等的类型合适地选择。这类赋形剂的溶剂保留率优选的为其干重的2-50％，特别优选的为其干重的5-30％。
再者此处溶剂保留率是指在室温和常压下赋形剂内存在的溶剂最大量与保留有溶剂的赋形剂重量(即包括溶剂的重量)之百分比。这可以通过测定赋形剂中溶剂的最大保留量和溶剂被完全除去时的重量来计算。
优选的溶剂保留赋形剂为水保留型赋形剂，特别例子有纤维素类如微晶纤维素、甲基纤维素、sodium carmelose、calcium carmelose、和低取代羟丙基纤维素，淀粉类如小麦淀粉、大米淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉钠、α-环糊精和β-环糊精。最优选的溶剂保留赋形剂为微晶纤维素和玉米淀粉。
溶剂保留赋形剂通常以粉末的形式使用，其长轴的平均长度为40微米或更小，优选的为1-30微米的赋形剂以及优选比下边提及的药物颗粒的长轴平均长度更小的赋形剂。
虽然溶剂保留赋形剂的用量根据溶剂中药物的溶解性、溶剂的种类、溶剂的数量等等而变化，但通常为药物的3-50％(重量)，优选为药物的5-30％(重量)。
[2]用于本发明方法的药物溶于溶剂而且可形成细粒。使用的药物在25℃时的溶解度为1升溶剂溶解1克，优选为1升溶剂溶解10克或更多。
药物的特殊例子如下所列。
(1)退热药、止痛药和消炎药如吲哚美辛、阿司匹林、双氯芬酸钠、酮洛芬、布洛芬、甲芬那酸、甘葡环烃、非那西丁、异丙基安替比林、对乙酰氨基酚、benzadac、保泰松、氟芬那酸、水杨酸钠、水杨酸酰胺、sazapyrine和依托度酸，(2)甾族抗炎药如地塞米松、氢化可的松、泼尼松龙和曲安西龙，(3)抗溃疡药如依卡倍特钠、恩前列素、舒必利、西曲酸酯盐酸盐、吉法酯、马来酸伊索拉定、西米替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁和罗沙替丁乙酸盐酸盐，(4)冠脉扩张药如硝苯地平、二硝酸异山梨酯、地尔硫盐酸盐、曲匹地尔、双嘧达莫、盐酸地拉、维拉帕米、盐酸尼卡地平和盐酸维拉帕米，(5)周围血管扩张药如艾芬地尔酒石酸盐、cinepacide马来酸盐、ciclandelate、cynnaridine和己酮可可碱，(6)抗生素如氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、琥乙红霉素、盐酸vacampicillin、盐酸米诺环素、氯霉素、四环素、红霉素、头孢他啶、头孢呋辛钠、阿扑西林和lichipenam acoxyl hydrate，(7)合成抗茵药如萘啶酸、吡咯米酸、吡哌酸三水合物、依诺沙星、西诺沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、盐酸环丙沙星和磺胺甲噁唑三甲氧苄啶，(8)抗病毒药如阿昔洛韦和更昔洛韦，(9)解痉药如溴丙胺太林、硫酸阿托品、氧托溴铵、噻哌溴铵、丁溴东莨菪碱、曲司氯铵、布托溴铵、甲硫酸N-甲基东莨菪碱和溴甲辛托品，(10)镇咳药如双噻哌啶、盐酸甲基麻黄碱、磷酸可待因、曲尼司特、氢溴酸右美沙芬、磷酸二甲啡烷、盐酸氯丁替诺、盐酸福米诺苯、磷酸苯丙哌林、盐酸依普拉酮、盐酸氯丙胺丙醇、盐酸麻黄碱、那可丁、枸橼酸喷托维林、枸橼酸奥昔拉定和isoaminyl枸橼酸酯，(11)祛痰药如盐酸溴己新、羧甲司坦、盐酸半胱氨酸乙酯和盐酸半胱氨酸甲酯，(12)支气管扩张药如茶碱、氨茶碱、色甘酸钠、盐酸丙卡特罗、盐酸喘速宁、二羟丙茶碱、硫酸沙丁胺醇、盐酸氯丙那林、福莫特罗富马酸盐、硫酸奥西那林、pilbuterolhydrochloride、硫酸海索那林比托特罗甲磺酸盐、盐酸克仑特罗、硫酸特布他林、盐酸malbuterol、氢溴酸非诺特罗和盐酸甲氧那明，(13)强心药如盐酸多巴胺、盐酸多巴酚丁胺、多卡巴胺、地诺帕明、咖啡因、地高辛、洋地黄毒甙和泛癸地酮，(14)利尿药如呋噻米、乙酰唑胺、三氯噻嗪、甲氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、乙噻嗪、环戊噻嗪、螺内酯、氨苯喋啶、氟噻嗪、pretanide、美夫西特、依他尼酸、阿佐塞米和氯非那胺，(15)肌肉松弛剂如氨甲酸氯苯甘油醚、盐酸甲哌酮、盐酸乙哌立松、盐酸替扎尼定、美芬新、氯唑沙宗、苯丙氨酯、美索巴莫、氯美扎酮、普立地诺甲磺酸盐、氟喹酮、巴氯芬和丹曲林钠，(16)脑代谢改善药如尼麦角林、盐酸甲氯酚酯和Tartireline，(17)弱安定药如恶唑仑、地西泮、氯噻西泮、美达西泮、羟基安定、氟地西泮、甲丙氨酯、硝西泮和氯氮，(18)强安定药如舒必利、盐酸氯卡帕明、佐替平、氯丙嗪和氟哌啶醇，(19)β—受体阻滞药如富马酸比索洛尔、吲哚洛尔、盐酸普萘洛尔、盐酸卡替洛尔、美托洛尔酒石酸盐、盐酸拉贝洛尔、盐酸醋丁洛尔、盐酸布非洛尔、盐酸阿普洛尔、盐酸阿罗洛尔、盐酸氧烯洛尔、纳多洛尔、盐酸bucumorol、盐酸茚诺洛尔、马来酸噻吗洛尔、盐酸苯呋洛尔和盐酸布拉洛尔，(20)抗心律失常药如盐酸普鲁卡因胺、磷酸丙吡胺、琥珀酸西苯唑啉、阿义马林、硫酸奎尼丁、盐酸安搏律定、盐酸普罗帕酮、盐酸美西律和盐酸ajmilide，(21)抗痛风药如别嘌醇、丙磺舒、多粘菌素E、磺吡酮、苯溴马隆和布司隆，(22)抗凝药如盐酸噻氯匹定、双香豆素、华法令和(2R，3R)-3-乙酸基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-8-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，5-benzothiazepin-4(5H)-酮马来酸)，(23)血栓溶解药如甲基(2E，3Z)-3-亚苄基-4-(3，5-二甲氧基-α-甲基亚苄基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)琥珀酸酯盐酸盐)，(24)肝病药如(±γ-5-羟甲基-t-7-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢苯并[b]呋喃-c-6-羧内酯)，(25)抗癫痫药如苯妥英、丙戊酸钠、metalbital和卡马西平，(26)抗组胺药如马来酸氯苯那敏、富马酸氯马斯汀、美喹他嗪、异丁嗪酒石酸盐、盐酸赛庚啶和bepotastin besilate，(27)止吐药如盐酸地芬尼多、甲氧氯普胺、多潘立酮、甲磺酸倍他司汀和马来酸曲美布汀，(28)抑制药如二甲氨基乙基利舍匹林(reserpilinate)二盐酸盐、瑞西那明、甲基多巴、盐酸哌唑嗪、盐酸布那唑嗪、盐酸可乐定、布屈嗪、乌拉地尔和N-[6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]—5-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)苯磺酰钠，(29)降血脂药如普伐他汀钠和氟伐他汀钠，(30)交感神经兴奋药如双氢麦角胺甲磺酸盐、盐酸异丙肾上腺素、盐酸依替福林，(31)口服糖尿病治疗药物如格列苯脲、甲苯磺丁脲和格列米丁钠，(32)口服抗癌药如marimastat，(33)生物碱麻醉剂如吗啡、可待因和可卡因，(34)维生素类如维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C和叶酸，(35)治尿失禁药如盐酸黄酮哌酯、奥昔布丁盐酸盐和盐酸特罗地林，(36)血管紧张素转化酶抑制剂如盐酸咪哒普利、马来酸依那普利、阿拉普利和盐酸地拉普利。
优选的例子包括盐酸地尔硫、茶碱、醋氨酚、阿司匹林、布洛芬、氢溴酸右美沙芬和盐酸丙吡胺。
所用的药粉其长轴的平均长度为50微米或更小，优选为20-40微米。造粒之前可将药物粉碎成所要的粒度。虽然可以用常规的方法如细碎机来粉碎，但最好避免不要有超细颗粒(其长轴的平均长度为1微米或更小)。
用到的药物量为颗粒产品的97％(重量)或更小，优选为40-90％(重量)，特别优选为颗粒产品的50-70％(重量)的范围内。
[3]本发明方法中所用的粘合剂可以溶于溶剂且可以粘合药物颗粒和溶剂保留赋形剂颗粒，可根据溶剂、药物和溶剂保留赋形剂的种类、数量等等来选择合适的粘合剂。
优选的粘合剂在25℃时其溶解度为1升溶剂中溶解10克或更多，特别优选的为1升溶剂中溶解20克或更多。另外在含水溶剂的情况下，优选的粘合剂其溶解度为在25℃下溶剂中每1升水溶解10克或更多，优选的20克或更多。
特别例子包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素类(如羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯)、聚乙烯醇、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、阿拉伯树胶、明胶和琼脂。
优选的例子包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，最优选的为羟丙基纤维素。
虽然粘合剂用量根据药物颗粒和溶剂保留赋形剂粉末的数量、粘合剂的粒度、粘合强度、粘合剂溶液的粘度等等而变化，但通常用量为药物的0.1-10％(重量)，优选的为药物的0.5-5％(重量)。
[4]本发明方法中所用的粘合剂溶剂既可以溶解粘合剂又可以保留在溶剂保留赋形剂中，优选的是可溶解药物但不与药物起反应的溶剂。
这类溶剂可根据药物、溶剂保留赋形剂和粘合剂的种类等等在制药行业常用的溶剂中适当地选择。
特别的例子包括水、醇类溶剂(如取代的或未取代的低级链烷醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、2-甲氧基乙醇和2-乙氧基乙醇)、酮类溶剂(指低烷基酮如丙酮和甲基乙基酮)、酯类溶剂(指乙酸的低烷基酯如乙酸乙酯)以及它们的混合溶剂。优选的溶剂包括水和含水的溶剂，最优选的是水和含水溶剂(诸如含水乙醇类的含水低烷醇)。
虽然溶剂用量根据药物和粘合剂的溶解度、溶剂保留赋形剂的溶剂吸收率等等而变化，但通常用量为1克药物用0.1-3ml，优选0.3-1.5ml。
[5]尽管在生产本发明要求保护的球形细粒时可根据需要加入其它辅料，但为了使制得颗粒的药物含量高，这类助剂的用量最好较低。其用量可根据药物、溶剂保留赋形剂、粘合剂和溶剂的种类作合适的调整。
当药物在溶剂中溶解度较低的情况下，在此溶剂中具有高溶解度的辅料是有效的。当用含水溶剂作为溶剂时，就可以常规使用水溶性的辅料如水溶性糖类，优选乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇。
在制得的颗粒会出现附聚的情况下，可以添加辅料来防止颗粒附聚。在使用含水溶剂时，可防止所得颗粒附聚的辅料的例子包括碱土金属磷酸盐(磷酸钙)、碱土金属硅酸盐(合成硅酸钙)、碱土金属硬脂酸盐(硬脂酸钙和硬脂酸镁)及滑石粉。
另外，细滑石粉、二氧化钛和其它表面改良剂可用于使制得的颗粒表面平整。
下面解释本发明的方法。
按照本发明，将上述溶剂加入保留赋形剂粉末、药物粉末的混合物中并根据需要加入其它的辅料，再通过高速混合造粒制得球状细粒。
可用于高速混合成粒的成粒机包括带有搅拌器(如转片、搅拌器或搅拌叶片)的搅拌式成粒机[例如超级混合机(Kawada Seisakusho)、亨舍尔混合机(Mitsui-Miike Seisakusho)、GRAL(Fuji Paudal Co.，Ltd.)、立式成粒机(Fuji Sangyo)、Pharmamatrix(Nara KikaiSeisakusho)、高速混合机(Fukae Kogyo)、Agromaster(Hosokawa Micron)和Newgramachine(Seishin Enterprise)]。另外，搅拌式成粒机可以带有粉碎器(如切碎机、左右交叉螺纹或lamp breaker)，该粉碎器的转动轴垂直于搅拌机的转动轴。其中尤其优选的是带有搅拌叶片的搅拌式成粒机如Agromaster或Newgramachine。
搅拌式成粒机中搅拌器的转速为：所制得的颗粒之优选旋转线速度为200-2000米/分钟，特别优选为300-1000米/分钟。
尽管对成粒温度(外部温度)并不需要作特别的规定，但考虑到药物的稳定性成粒过程可在冷却时进行。
溶剂保留赋形剂和其它固体成分可以在未混合前或混合之后装入成粒机中。
成粒过程中加入粘合剂溶液可以在加完药物、溶媒保留赋形剂和其他固体成分后进行，可以一次性全部加入，也可分批加入或以固定速度加入。粘合剂溶液可根据药物和溶剂保留赋形剂等的种类、溶剂、粘合剂溶液的粘度等等来合适地选择。还可根据需要采用喷雾或滴加的方式加入粘合剂溶液。
成粒时间可以根据溶剂保留赋形剂等的种类、溶剂的种类和数量、粘合剂溶液的粘度等等来合适地选择。通常，成粒过程的终点可以通过监测成粒过程的粉末消耗量来确定(参见PharmacologyJournal 107(5)，377-383页(1987))。成粒时间通常为0.1-5小时，优选为0.4-3小时。
颗粒的干燥温度可以根据药物的稳定性和溶解的种类来合适的选择。干燥温度通常为70℃或更低，优选为0-50℃。压力也可根据需要降低。干燥时间可以通过提高温度和/或降低压力来缩短。通常干燥时间为1-24小时，优选为3-16小时。可采用的常规干燥方法有流化干燥和盘架干燥等等。
按照本发明的方法，具有平均粒度为200微米或更小的球状细粒收率为供成粒用的固体成分的90％(重量)或更高。另外，根据生产条件具有平均粒度为200微米或更小的球状细粒的生产收率为固体成分的95％(重量)或更高。通常随着生产规模的增加和成粒机器增大，因成粒过程中溅出成粒机外的原料量减少从而收率提高。
形成的球状细粒平均粒度为200微米，通常为60-200微米。优选的球状细粒粒度为60-150微米。
此类粒子的粒度分布为：测出的40微米或更小的粒子总计为10％(重量)或更少，测出的200微米或以上的粒子总计为10％(重量)或更少。优选的粒度分布为：测出的60微米或更小的粒子总计为20％(重量)或更少，测出的150微米或以上的粒子总计为20％(重量)或更少。另外，此粒子具有较高的球形度，平均长宽比(长轴/短轴)为1-1.5，优选的为1-1.2。
尽管形成的球状细粒的表面通常是平滑的，但当药物在溶剂中溶解度很高时粒子趋向于变得更平滑。
从这个意义上来说，由于本发明方法生产的含药物且具有平均粒度为200微米或更小的球状细粒不仅具有小的平均粒度，而且具有窄的粒度分布宽度(粒度变化小)和小的平均长宽比(高度球状)以及平滑表面，因此这些球状细粒的表面容易包衣。
可以将上述方法制得的球状含药细粒采用现有的细粒包衣技术包衣而生产出包衣球状细粒。
此类包衣方法包括保护性包衣、胃溶性(gastrosoluble)包衣、肠包衣和缓释包衣。
至于这些包衣方法和所用的包衣原料，可参考《成粒手册》(日本粉末工业技术协会编，Ohm出版)第515-527页所描述的方法和原料，可根据具体目的来适当地选择。另外，考虑到球状含药细粒中的药物性质等按照Chem.Pharm.Bull.35，2949(1987)，Chem.Pharm.Bull.36，1491(1988)，Chem.Pharm.Bull.36，3070(1988)，Chem.Pharm.Bull.36，4927(1988)，Pharm.Tech JapanVol.9，No.7，55(811)(1993)等所描述的方法通过适当的改变来生产球状包衣细粒。
下边列出了特殊的包衣技术，本发明要求保护的球状含药细粒可按这些方法包衣。
特殊技术的例子包括日本待审专利公开第4-235123号(用一种含有碱土金属硬脂酸盐-三甲基乙基铵的水不溶性和水不渗透性丙烯酸树脂聚合物包衣)、日本待审专利公开第2-1405号(用一种由疏水性聚合物基材或由疏水性聚合物基材和亲水性聚合物基材组成的孔隙率约为0.4-0.9的多孔膜包衣)、日本发明申请第10-211677号(用一种含疏水性有机化合物-水溶性聚合物的混合物的多层膜包衣，此多层膜的相邻层互相不同)、日本待审专利公开第2-121918号(用一种可控制对pH变化不敏感的药物的释放的包衣材料包衣，此包衣材料由交替的亲水层和疏水层构成)、日本待审专利公开第8-26977号(用一种肠包衣剂和水不溶性包衣剂的混合物包衣)、日本发明申请第10-211678号(用一种疏水性有机化合物与肠溶性聚合物的混合物包衣)以及一项与本申请日期相同的发明申请(用硬脂酸和乙基纤维素的乙醇溶液喷雾包衣)。
用这些方法可将球状含药细粒制成易于吞服的控释制剂。
易吞服控释制剂的例子包括供口服的快速崩解制剂、悬浮剂和粉末(细粒)。
例如，一种供口服的快速崩解制剂可按下列的已知方法制得。
这类方法的例子包括日本发明申请第9-107991号(将含有低密度的药物和制剂辅料的药物制剂成分压模，然后用乙醇润湿，随后除去乙醇)、日本待审专利公开第5-271054号(用含药物、糖类和水的混合物制成片剂)、日本待审专利公开第8-291051号(将含药物、水溶性粘合剂和水溶性赋形剂的混合物制成片剂然后用水蒸气湿润并干燥)、WO93/15724(将含有只溶于水的辅料、药物和水的混合物压片，干燥之后上光)、WO93/12769(将药物和糖类在琼脂水溶液中悬浮，使之固化成凝胶然后干燥)、以及WO第95/20380号(将药物和低模压加工性能的糖类与高模压加工性能的糖类成粒然后压制颗粒产品)。
另外，悬浮液的例子包括在《Japanese Pharmacopeia》(第12版)A-110至A-115描述的糖浆(包括干糖浆)，可根据这些描述来生产。
再者，包衣球状含药细粒也可用于生产常规使用的制剂如胶囊和片剂。
图表简述图1所示为在改变包衣率的情况下药物洗脱试验的结果。
本发明的最佳实施方式
下边通过实施例来详细解释本发明。但应当解释的是本发明并不局限于这些实施例。
实施例1
将80份事先经锤磨机(Fuji Paudal Co.，Ltd.)研磨的盐酸地尔硫(平均粒度为大约25微米)和19份微晶纤维素(平均粒度为大约25微米，商品名为Avicel PH-M25(Asahi Chemical Industry))装入带有直径为20cm的离心成粒机Newgramachine NC-200(Seishin Enterprise)中并混合均匀。在30℃和转速700rpm的连续搅拌下，加入由1份羟丙基纤维素(商品名为HPC-SL(Nippon Soda))溶解于79份乙醇和20份水的混合液中所形成的溶液，然后造粒25分钟。成粒后将颗粒置干燥盘架上在45℃下干燥3小时得到球状细粒。
收率[细粒/(盐酸地尔硫＋微晶纤维素＋羟丙基纤维素)×100]为95％。
实施例2
将60份事先经锤磨机(Fuji Paudal Co.，Ltd.)研磨的茶碱(平均粒度为大约30微米)和24份甘露醇及14份微晶纤维素(平均粒度为大约25微米，商品名为Avicel PH-M25(Asahi Chemical Industry))装入带有直径为20cm的离心成粒机Newgramachine NC-200(SeishinEnterprise)中并混合均匀。在35℃和转速550rpm的连续搅拌下，加入由2份羟丙基纤维素(商品名为HPC-SL(Nippon Soda))溶解于68份乙醇和30份水的混合液中所形成的溶液，然后造粒54分钟。成粒后将颗粒置干燥盘架上在45℃下干燥3小时得到球状细粒。
收率[细粒/(茶碱＋微晶纤维素＋甘露醇＋羟丙基纤维素)×100]为97％。
实施例3
将90份事先经锤磨机(Fuji Paudal Co.，Ltd.)研磨的盐酸地尔硫(平均粒度大约为25微米)和18份玉米淀粉(平均粒度大约为10微米)装入带有直径为20cm的离心成粒机Agromaster LABO2(HosokawaMicron)中并混合均匀。在23℃和转速350rpm的连续搅拌下，加入由2份羟丙基纤维素(商品名为HPC-SL(Nippon Soda))溶解于78份乙醇和20份水的混合液中所形成的溶液，然后造粒28分钟。成粒后将颗粒置干燥盘架上在45℃下干燥3小时得到球状细粒。
收率[细粒/(盐酸地尔硫＋玉米淀粉＋羟丙基纤维素)×100]为97％。
上述从实施例1至实施例3制得的细粒制剂各自的粒度分布和平均粒度可用摇筛机来测定，其结果见表1和表2。
表1
 40微米或以下 40-200微米或以下 200微米或以上
实施例1  1.7％(重量/重量) 97.2％ 1.1％
实施例2  3.4％ 94.8％ 1.8％
实施例3  6.8％ 87.6％ 5.6％
表1中粒度分布的测定是：将10克的成粒产品作为样品，用筛孔尺寸为40微米及200微米的筛子摇动3分钟，分别测定筛出的成粒产品的重量，再计算重量百分比。
从粒度分布的测定结果可清楚地看到，根据本发明的方法制得的细粒其平均粒度大约为100微米，且85％的这些颗粒其粒度在40-200微米的范围内。另外用扫描电子显微镜观测到的颗粒产品的形状均为球形。
表2
  实施例1     79微米
  实施例2    119微米
  实施例3    108微米
表2中平均粒度的测定是：将用不同筛孔尺寸的筛子(筛孔尺寸：350、250、177、149、125、105、74、40和0微米)层叠起来，加入10克成粒产品的样品并摇动3分钟然后测定留在每个筛子上的成粒产品重量，留在每个筛子上的成粒产品被假定为有一在该筛子和其上边直接相连的筛子的筛孔尺寸之间的中间值的直径，用重量相乘得到加权平均数。
实施例4
将实施例1制得的球状含药细粒用筛孔尺寸为150微米的筛子摇动来获得通过该筛子的含药的球状细粒。收率为96.6％。实施例5
将含有2.5％的硬脂酸(Kao)和2.5％的乙基纤维素#10(NisshinKasei)和乙醇(95％)的溶液用Wurster流化床包衣机(GPCC-1型，Glatt)对实施例4制得的100克球状含药细粒进行包衣，然后干燥使包衣产品的温度达到40℃而得到包衣细粒。
按此方法，得到的包衣细粒其包衣率[(包衣细粒的重量-球状含药细粒的重量)/包衣细粒重量×100]分别为20％、30％、40％、50％和60％。试验实施例1
由实施例5得到的具有不同包衣率的包衣细粒其溶出试验可按Japanese Pharmacopeia第13版所描述的方法进行[测试流体：JP第二种流体(PH6.8)900ml，温度：37℃，桨叶转速：100rpm]，然后用高效液相色谱测定随时间洗脱入测试流体中的盐酸地尔硫量，之后，从测试结果中计算出溶出速率(球状含药细粒中盐酸地尔硫的量定为100％)。结果见图1。
工业应用
按照本发明的方法，药物含量高且平均粒度为200微米或更小的球状细粒可以用简单的方法以高收率制得。
另外，由于本发明方法生产的球状含药细粒具有高球形度和平滑表面，且具有窄的粒度分布，因此在用各种包衣材料包衣时不会影响包衣的均匀性且无须使用额外的包衣剂，从而减少包衣时间。
再者，使用本发明方法生产的球状含药细粒可以生产出在口服时易于吞服且口感好的控释制剂。

Claims (16)

1.一种平均粒度为200微米或更小的球状含药细粒的制备方法，包括：在含有溶剂保留性赋形剂粉末和药物粉末的混合物中加入粘合剂溶液，和高速混合造粒。
2.按照权利要求1制备球状细粒的方法，其中制备球状细粒的收率为用于成粒的固体成分的90％(重量)或更高。
3.按照权利要求1制备球状细粒的方法，其中所述球状细粒的药物含量为40-90％(重量)。
4.按照权利要求1制备球状细粒的方法，其中高速混合成粒是用带有搅拌叶片的搅拌成粒机来进行。
5.按照权利要求4制备球状细粒的方法，其中高速混合成粒是以时间为0.1-5小时搅拌叶片旋转线速度为200-2000米/分钟进行。
6.按照权利要求1制备球状细粒的方法，其中溶剂保留赋形剂粉末其长轴的平均长度为40微米或更小，药粉其长轴的平均长度为50微米或更小，球状细粒的平均粒度为60至200微米。
7.按照权利要求1制备球状细粒的方法，其中溶剂保留赋形剂粉末其长轴的平均长度为1-30微米，药粉其长轴的平均长度为20-40微米，球状细粒平均粒度为60至150微米。
8.按照权利要求1至7中任一项制备球状细粒的方法，其中球状细粒的平均长宽比(长轴/短轴)为1-1.5。
9.按照权利要求1制备球状细粒的方法，其中粒度为40微米或更小的球状细粒为10％(重量)或更少，粒度为200微米或以上的球状细粒为10％(重量)或更少。
10.按照权利要求1至8中任一项制备球状细粒的方法，其中溶剂保留赋形剂为水保留型赋形剂，粘合剂溶液为含水的粘合剂溶液。
11.按照权利要求10制备球状细粒的方法，其中水保留型赋形剂的水保留率为5-30％(重量)。
12.按照权利要求10或11制备球状细粒的方法，其中在25℃时药物在水中的溶解度为1克/升或更多。
13.按照权利要求10至12中任一项制备球状细粒的方法，其中水保留型赋形剂选自纤维素和淀粉，粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、阿拉伯树胶、明胶和琼脂，粘合剂溶液选自粘合剂水溶液和粘合剂的含水乙醇溶液。
14.一种包衣球状细粒的制备方法，包括：采用权利要求1至13中任一项所描述的方法对球状含药细粒进行包衣。
15.一种制备粉末、悬浮体或口服快速崩解片剂的方法，采用权利要求14的方法和包衣球状细粒进行制备。
16.按照权利要求1至13中任一项描述的方法生产的具有平均粒度为60至200微米的球状含药细粒。
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