JP3219787B2 - 球形粒子の製造方法 - Google Patents

球形粒子の製造方法

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【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品や食品の賦形剤
として有用な球形粒子に関し、詳しくは、共に医薬品や
食品の添加物として許容しうる水溶性物質と水不溶性物
質との混合物からなる球形粒子の製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】近年、医薬品における溶出制御技術(徐
放化、腸溶化など)の進歩は目覚ましいが、その一つの
手法として、粒度の揃った球形粒子の表面に薬剤層と溶
出制御層とをコーティングし、必要に応じてかかるコー
ティング粒子の何種類かを同一カプセル中に収容する方
法が広く実用化されている。
【0003】この方法に用いられる球形粒子は、通常、
蔗糖または蔗糖と澱粉との混合物を球形に造粒したもの
であって、その造粒方法は、遠心流動造粒装置に蔗糖結
晶の核を仕込み、蔗糖の水溶液(または蔗糖と澱粉との
混合水溶液)を結合剤として噴霧しつつ、蔗糖(または
蔗糖と澱粉)の微粉末を撒布して核の上にコーティング
し、球形に造粒するものである。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、蔗糖
(または蔗糖と澱粉との混合物)からなる従来の球形粒
子およびその製造方法には、次のような欠点があった。
【0005】(イ)水に対する蔗糖の溶解度が大きすぎ
るため、球形粒子の表面に薬剤層や溶出制御層をコーテ
ィングする際に水系の液を用いると、粒子どうしが凝集
したり、造粒装置の器壁に付着したりすることがある。
【0006】(ロ)この方法で製した医薬品を服用する
と、水の浸透によって蔗糖が溶出して保形性が悪くな
り、徐放性能が維持できなくなることがある。
【0007】(ハ)蔗糖の有するカロリーが糖尿病患者
にとって不都合であるとして問題視されることがある。
【0008】(ニ)造粒に際して蔗糖結晶の核を用いな
ければならないので、直径0.25mm以下の微細な球形粒
子を得ることが極めて困難である。
【0009】一方、これらの欠点を改良するため、結晶
セルロースを単独で球形粒子としたものを前記用途に用
いることが提案されている(「第7回 製剤と粒子設計
シンポジウム講演要旨集(1990年10月24日・
25日)」P89)。
【0010】ところが、この結晶セルロースからなる球
形粒子は、蔗糖(または蔗糖と澱粉との混合物)からな
る球形粒子の前述した欠点を解消するものではあった
が、その反面、水に対して不溶性であるために崩壊に長
時間を要し、溶出制御層が不適当であると、薬剤の完全
溶出を期せないことがあったり、球形粒子が消化されず
にそのまま排泄され、患者に薬効についての疑念を持た
れることがあったりするなど、新たな問題点が生じた。
【0011】そこで本発明の目的は、前記蔗糖(または
蔗糖と澱粉との混合物)や結晶セルロースからなる球形
粒子の欠点を解消した新規な球形粒子ならびにその製造
技術を提供することにある。
【0012】
【課題を解決するための手段】本発明の製造方法では、
共に医薬品の添加物として、あるいは共に食品の添加物
として許容しうる水溶性物質と水不溶性物質との混合物
からなる直径0.1〜1mm、好ましくは直径0.1〜
0.5mmの球形粒子を製造することができる。
【0013】球形粒子は、上記水溶性物質や水不溶性物
質の種類ならびにそれらの混合比を変えることにより、
所望の崩壊時間を得ることができる。また、水溶性物質
や水不溶性物質の種類を適宜選択することにより、蔗糖
(または蔗糖と澱粉との混合物)や結晶セルーロースか
らなる従来の球形粒子の前述した欠点をすべて解消する
ことができる。特に、このような物質の組合せとして、
乳糖と結晶セルロースとの組合せが好適であることが本
発明者らによって見い出された。
【0014】なお、乳糖と結晶セルロースとからなる球
形粒子は、押出し造粒装置を用いて得られた円柱粒子
を、表面に凹凸のある回転皿(商品名=マルメライザ
ー)を用いて整粒する方法によっても得られるが、この
方法では、本発明の球形粒子のように粒径の小さいもの
を得ることはできない。
【0015】球形粒子は、その直径が0.1〜1mm、好
ましくは0.1〜0.5mmであることが必要である。
【0016】これは、球形粒子を利用した溶出制御薬
剤は、通常カプセルに充填される、中心粒子の径が小
さいほど、中心粒子に対する主薬の比率を大きくするこ
とができる、粒子の径が小さいほど、すなわち粒子数
が多いほどコーティングのばらつきの影響を低減するこ
とができる、などの理由により、粒子の径は小さいほど
好ましく、またコーティングを均一に行うためには球形
であることが必要なためである。
【0017】ところで、本発明の球形粒子を製造しよう
とする場合、従来の蔗糖(または蔗糖と澱粉との混合
物)からなる球形粒子の造粒方法を適用することは極め
て困難であることが本発明者らによって明らかとなっ
た。
【0018】これは、核として用いられた蔗糖の結晶に
代わるべき良好な結晶形を有する適当な水溶性物質また
は水不溶性物質が無いからである。たとえば本発明の球
形粒子に用いて好適な乳糖やセルロースは、共に針状も
しくは繊維状の粒子であるため、球形粒子の核として用
いるには不適当である。また、乳糖の水溶液は、結合剤
として用いうるほど高濃度、高粘度の水溶液とはならな
い。
【0019】そこで、本発明者らは、本発明球形粒子の
製造方法について鋭意研究を重ね、新規、かつ有用な製
造方法を見い出すに至った。
【0020】すなわち、本発明による球形粒子の製造方
法は、遠心流動造粒装置に前記水溶性物質と水不溶性物
質との混合粉末を仕込み、この造粒装置の回転円盤を回
転させつつ、前記混合粉末にその液体含有量が可塑限界
の95〜110%となるまで水または水を主成分とする
液体を噴霧した後、乾燥させるものである。
【0021】本発明の製造方法に用いる遠心流動造粒装
置は、円筒形の缶体の底部に平滑な表面を有する回転円
盤を備え、この回転円盤の縁と缶体との隙間から空気を
送って粉粒体の落下を防止すると共に、粉粒体の流動
化、混合および乾燥を行うもので、回転円盤の上方に噴
霧器が設置してある。この種の遠心流動造粒装置の代表
的な機種としては、市販の「CFグラニュレータ」(フ
ロイント産業株式会社製)が挙げられる。
【0022】上記遠心流動造粒装置に水溶性物質と水不
溶性物質との混合粉末を仕込む際は、両物質を別々に投
入して装置内で混合しても、また何回かに分けて仕込ん
でも差支えないが、あらかじめ混合した粉末を一度に投
入するのが便利である。また、この混合粉末を予め湿潤
させておくと、飛散し難くなるので操業し易い。
【0023】次に、回転円盤を回転させつつ、混合粉末
に水または水を主成分とする液体を噴霧する。このとき
の円盤の回転数は装置の大きさにより異なるが、90〜
300rpmとするのが普通である。噴霧する液体は、
水単独でもよいが、粘着を避けるために水とエタノール
との混合溶剤などを用いてもよい。水/エタノールの混
合溶剤を用いる場合、その混合比は4/6程度までがよ
い。
【0024】液体の噴霧量は、最終的に混合粉末の液体
含有量が可塑限界の95〜110%となるようにするこ
とが必要で、この範囲外では良好な球形粒子を得ること
はできない。なお、従来、この液体含有量は可塑限界の
55〜65%が最適とされており(船越、「薬剤の圧縮
成形と造粒」 昭和51年8月4日、国立国会図書館受
入の学位論文P125〜131参照)、本発明における
混合粉末の液体含有量は、かかる常識的な知見に反する
ものである。
【0025】また、球形粒子の粒度の調節は、前記液体
の噴霧量を変えることにより行う。すなわち、粒径の大
きな粒子を得るには噴霧量を多く、小さな粒子を得るに
は少なくする。なお、乾燥は流動乾燥、棚段乾燥など、
任意の方法が用いられる。
【0026】上記した本発明の製造方法により、従来の
蔗糖からなる球形粒子ではほとんど不可能とされていた
直径0.25mm以下の球形粒子の造粒が可能となり、溶出
制御製剤への利用価値がさらに増大した。すなわち、本
発明の球形粒子は、その表面に薬剤層、溶出制御層を順
次コーティングするか、薬剤と溶出制御剤とを混合した
層をコーティングするなどの方法により、徐放性医薬、
腸溶性医薬などの溶出制御医薬を得るのに利用すること
ができる。この用途において、本発明の球形粒子は良好
な真球度を有し、従来の蔗糖からなる球形粒子の欠点を
解消した。また、本発明の製造方法によれば、従来より
も粒度の小さな球形粒子が容易に得られる利点があり、
さらに崩壊性、溶解性などを任意に調節することができ
る。
【0027】なお、本発明の球形粒子には、薬効を有す
る物質、呈味料、着色剤などを添加してもよい。
【0028】
【実施例1】日本薬局方粉末乳糖1750gと日本薬局
方結晶セルロース750gとの混合物を練合機に仕込
み、水800gを加えて20分間練合した。練合後、4
mmφスクリーンを付したパワーミルを用いてほぐし、湿
潤した混合粉末を得た。この混合粉末1500gを遠心
流動造粒装置(フロイント産業株式会社製、CF−36
0型)に仕込んで200rpmで回転し、水225mlを
30ml/分の速度で噴霧した。このものは、混合粉末の
可塑限界の105%の水分を保有している。これを流動
乾燥して球形粒子を得た。この球形粒子の粒度を測定し
たところ、95%の粒子が250〜425μmの範囲に
入っていた。
【0029】
【実施例2】日本薬局方粉末乳糖500gと日本薬局方
日局結晶セルロース500gとを遠心流動造粒装置(フ
ロイント産業株式会社製、CF−360型)に仕込み、
220rpmで回転した。エタノール含有量25重量%
の含水エタノール910mlを30ml/分の速度で噴霧し
た。このものは可塑限界の97.8%の液を含有してい
る。これを流動乾燥して球形粒子を得た。この球形粒子
の粒度を測定したところ、80%の粒子が150〜25
0μmの範囲に入っていた。
【0030】
【実施例3】日本薬局方乳糖7kgと日本薬局方結晶セ
ルロース3kgとを高速攪拌機(Zanchetta 社製、RO
TO−P)に仕込み、水1.8kgを加え、アジテータ1
50rpm、チョッパ1000rpmの条件で5分間攪
拌してやや湿潤した混合粉末を得た。この混合粉末を遠
心流動造粒装置(フロイント産業株式会社製、CF−1
000型)に仕込み、120rpmで回転した。水3.7
5kgを200ml/分の速度で噴霧し、混合粉末の可塑
限界の107%の粒子を得た。これを流動乾燥し、粒度
を測定したところ、83%の粒子が500〜1000μ
mの間に入る球形粒子を得た。
【0031】
【実施例4】実施例3で得た球径粒子を篩別して500
〜700μmの粒子を採取した。その500gを遠心流
動造粒装置(フロイント産業株式会社製、CF−360
型)に仕込み、これを核として日本薬局方アスコルビン
酸100g、乳糖300gおよびコーンスターチ100
gの混合粉末を散布しつつ、エチルセルロースとセラッ
クの混合物(重量比1:1)の20重量%エタノール溶
液をバインダーとして噴霧し、被覆粒子を得た。
【0032】この被覆粒子のアスコルビン酸溶出率を図
1に示す。同図に示すように、この被覆粒子は、それ自
体エチルセルロースとセラックのマトリックスによる徐
放性を示したが、やや溶出速度が大きかった。なお、溶
出試験は自動溶出試験器(日本分光工業株式会社製、D
T−600型)を用い、100回転、パドル法によっ
た。
【0033】
【実施例5】実施例4で得た被覆粒子に、引き続き遠心
流動造粒装置(CF−360型)中でエチルセルロース
とセラックの混合物(重量比1:1)の2.5重量%エタ
ノール溶液を噴霧して被覆層を形成し、二重被覆粒子を
得た。この二重被覆粒子の断面構造を図2に示す。ま
た、被覆量3重量%および4重量%の二種の二重被覆粒
子のアスコルビン酸溶出率を図1に示す。
【0034】
【発明の効果】共に医薬品の添加物として、あるいは共
に食品の添加物として許容しうる水溶性物質としての乳
糖と、水不溶性物質としてのセルロースとの混合粉末を
遠心流動造粒装置に仕込み、前記遠心流動造粒装置の回
転円盤を回転させつつ、前記混合粉末に水を主成分とす
る液体を、該混合粉末の液体含有量が可塑限界の95〜
110%となるまで噴霧した後、乾燥することにより、
医薬品や食品の賦形剤として有用な球形粒子を得ること
ができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明の被覆粒子のアスコルビン酸溶出率を示
すグラフ図である。
【図2】本発明の被覆粒子の断面図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI B01J 2/28 B01J 2/28 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61K 9/00 - 9/72 A61K 47/00 - 47/48 A61J 3/00 - 3/10 B01J 2/00 - 2/30

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 共に医薬品の添加物として許容しうる
    セルロースとの混合粉末を遠心流動造粒装置に仕込
    み、前記遠心流動造粒装置の回転円盤を回転させつつ、
    前記混合粉末に水を主成分とする液体を、該混合粉末の
    液体含有量が可塑限界の95〜110%となるまで噴霧
    した後、乾燥することを特徴とする球形粒子の製造方
    法。
  2. 【請求項2】 共に食品の添加物として許容しうる乳糖
    とセルロースとの混合粉末を遠心流動造粒装置に仕込
    み、前記遠心流動造粒装置の回転円盤を回転させつつ、
    前記混合粉末に水を主成分とする液体を、該混合粉末の
    液体含有量が可塑限界の95〜110%となるまで噴霧
    した後、乾燥することを特徴とする球形粒子の製造方
    法。
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