CN101010051A - 用于控释药物的陶瓷结构 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于控释递药的组合物、剂型和生产剂型的方法。在本发明的组合物方面中，提供了包括药物与陶瓷结构的组合物。所述的陶瓷结构具有空心部分，其中药物包括在该空心部分中，或该陶瓷结构为彼此结合的较小颗粒的集合。

Description

用于控释药物的陶瓷结构
发明领域
本发明一般涉及治疗剂的控释。更具体地说，本发明涉及在口服给药时提供受控递药的药物/陶瓷结构组合。
发明背景
存在许多已知的涉及提供受控递药的组合物的口服给药的方法。例如，日本专利JP 2518882中讨论了包括包衣了含药层的惰性物质小丸的缓释制剂。包括亲脂化合物的第二包衣层位于含药层上。第二层用作药物必须经过的屏障，且由此在口服给药时产生缓释特性。这类组合物难以生产并且因第二层易于在压片过程中崩解而易于转向(divert)。
另一种方法包括将药物掺入基于聚合物的微粒基质。这类聚合物基质报导在许多专利中，包括美国专利US 5,213,812、US 5,417,986、US 5,360,610将US 5,384,133。缓释递药在给药时发生，因为包括的药物必须通过基质扩散至患者胃肠道。微粒基质表现出的负荷效率较低，所以仅产生较小百分比掺入的药物。另外，微粒基质递药系统用于在挤压时崩解。
另一种方法报导在美国专利US 5,536,507中。该方法包括三-成分药物制剂，包括将药物掺入在表现出较高pHs的患者身体区域内溶胀的pH敏感性聚合物。该制剂还包括延缓释放包衣层和肠溶衣，它提供在大肠中释放大部分药物的剂型。然而，对该剂型而言，因需要几小时才能到达大肠这一事实，所以观察到广泛改变的定时释放特性。另外，三-成分递药系统易于在挤压时崩解。
因此，对提供缓释递药的新方法和组合物存在需求。这就是本发明的目的。
发明概述
本发明提供了用于受控递药的组合物、剂型和用于生产剂型的方法。
在本发明组合物的方面中，提供了包括药物和陶瓷结构的组合物。陶瓷结构包括金属氧化物，该金属氧化物一般选自二氧化钛、氧化锆、氧化钪、氧化铈和三氧化二钇。所述的陶瓷结构一般具有10nm-100μm范围的平均粒径；通常获得了如下范围：10nm-100nm；101nm-200nm；201nm-300nm；301nm-400nm；401nm-500nm；501nm-600nm；601nm-700nm；701nm-800nm；801nm-900nm；901nm-1μm；1μm-10μm；11μm-25μm；和26μm-100μm。
在本发明剂型的方面中，提供了口服缓释剂型，包括药物、陶瓷结构和聚合物包衣层的组合。该聚合物包衣层一般为疏水性的并且通常通过用化学物质处理陶瓷结构制成，所述的化学物质选自有机-硅烷类、氯-有机-硅烷类、有机烷氧基硅烷类、有机聚合物和烷基化试剂。
在本发明组合物的方面中，提供了包括药物和陶瓷结构的组合物。陶瓷结构包括金属氧化物，该金属氧化物一般选自二氧化钛、氧化锆、氧化钪、氧化铈和三氧化二钇。
在本发明剂型的方面中，提供了口服缓释剂型，包括药物、陶瓷结构和聚合物包衣层的组合。
在本发明方法的方面中，提供了用于制备剂型的方法。该方法至少包括如下步骤：将药物溶于溶剂而得到溶液；使该溶液接触陶瓷结构；和蒸发溶剂。
在本发明另一种方法的方面中，提供了用于制备剂型的方法。该方法至少包括如下步骤：使药物熔化物接触陶瓷结构而得到混合物；并且将该混合物冷却而得到粉末。
详细描述
本发明涉及在口服给药时提供受控递药的药物/陶瓷结构组合。
可以将任意合适的药物掺入本发明的组合。这类药物的实例包括，但不限于下列药物：退热药、止痛药和消炎药(例如吲哚美辛、阿司匹林、双氯酚酸钠、酮洛芬、布洛芬、甲芬那酸、甘葡环烃、非那西丁、异丙安替比林、对乙酰氨基酚、benzadae、保泰松、ilufenamic acid、水杨酸钠、水杨酰胺、sazapyrine和依托度酸)；类固醇抗炎药(例如地塞米松、氢化可的松、泼尼松龙和曲安西龙)；抗溃疡药(例如依卡倍特钠、恩前列素、舒必利、盐酸西曲酸酯、吉法酯、马来酸伊索拉定、西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁和盐酸醋酸罗沙替丁)；冠状血管扩张药(例如硝苯地平、硝酸异山梨酯、盐酸地尔硫卓、曲匹地尔、潘生丁、盐酸地拉卓、维拉帕米、尼卡地平、盐酸尼卡地平和盐酸维拉帕米)；末梢血管扩张药(例如酒石酸艾芬地尔、马来酸桂哌齐特、ciclandelate、cynnaridine和喷托维林(pentoxyfylline))；抗生素(例如氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、红霉素乙基琥珀酸酯、盐酸卡巴西林、盐酸二甲胺四环素、氯霉素、四环素、红霉素、头孢他啶、头孢呋肟钠、阿扑西林和ritipenem acoxyl水合物)；合成抗微生物剂(例如萘啶酸、吡咯米酸、吡哌酸三水合物、依诺沙星、西诺沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、盐酸环丙沙星和磺胺甲噁唑-甲氧苄啶)；抗病毒药(例如阿昔洛韦和更昔洛韦)；抗惊厥药(例如溴丙胺太林、硫酸阿托品、氧托溴铵、噻哌溴铵、丁溴东莨菪碱、曲司氯铵、布托溴铵、N-甲基东莨菪碱甲基硫酸酯和溴化甲基辛托品)；镇咳药(例如双噻哌啶、盐酸甲基麻黄碱、磷酸可待因、曲尼司特、氢溴酸右美沙芬、磷酸二甲吗喃、盐酸clofenadol、盐酸胺酰苯吗啉、磷酸苯丙哌林(henproperine)、盐酸依普拉酮、盐酸氯苯胺丙醇、盐酸麻黄碱、那可丁、枸橼酸喷托维林、枸橼酸奥昔拉定和柠檬酸异米尼尔(isoaminyl))；祛痰药(例如盐酸溴苄环己烷、羧甲半胱氨酸、盐酸乙基半胱氨酸和盐酸乙酰半胱氨酸甲酯)；支气管扩张药(例如茶碱、氨茶碱、色甘酸钠、盐酸丙卡特罗、盐酸曲托喹酚、二羟丙茶碱、硫酸沙丁胺醇、盐酸氯喘通、富马酸福莫特罗、间羟异丙肾上腺素、盐酸吡布特罗(pirhuterol)、硫酸己双肾上腺素、甲磺酸比托特罗、盐酸双氯醇胺、硫酸叔丁喘宁、盐酸马布特罗、氢溴酸酚丙喘宁和甲氧那明)；强心药(例如盐酸多巴胺、盐酸多巴酚(dobutarine)、多卡巴胺、地诺帕明、咖啡因、地高辛、洋地黄毒苷和泛癸利酮)；利尿药(例如呋塞米、乙酰唑胺、三氯噻嗪、methylclothiazide、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、乙噻嗪、环戊噻嗪、螺内酯、氨苯蝶啶、florothiazide、吡咯他尼、美夫西特、依他尼酸、阿佐塞米和氯非那胺)；肌肉松弛药(例如氨基甲酸ehlorphenesin、盐酸托哌酮、盐酸乙哌立松、盐酸替扎尼定、美芬新、氯唑沙宗、苯丙氨酯、美索巴莫、氯美扎酮、甲磺酸普立地诺、氟喹酮、巴氯芬和丹曲洛林钠盐)；脑代谢改良剂(例如麦角溴烟酯、盐酸甲氯芬酯和他替瑞林)；弱安定药(例如奥沙唑仑、地西泮、氯噻西泮、美达西泮、替马西泮、ILudiazeparn、甲丙氨酯、硝西泮和氯氮卓)；强安定药(例如舒必利、盐酸氯卡帕明、佐替平、氯丙嗪和氟哌啶醇)；β-受体阻滞药(例如富马酸比索洛尔、吲哚洛尔、盐酸普萘洛尔、盐酸卡替洛尔、酒石酸美多洛尔、盐酸拉贝洛尔(labetanol)、醋丁洛尔盐酸盐、盐酸丁呋心安、盐酸阿普洛尔、盐酸阿罗洛尔、盐酸心得平、纳多洛尔、盐酸布库洛尔、盐酸茚心安、马来酸噻吗心安、盐酸马来酸噻吗心安和盐酸布拉洛尔(hupranolol))；抗心律失常药(例如盐酸普鲁卡酰胺、磷酸双异丙吡胺、琥珀酸西苯唑啉、阿义马林、硫酸奎尼丁、盐酸茚满丙二胺、盐酸普罗帕酮、盐酸美西律和盐酸ajmilide)；抗痛风药(anthrifuges)(例如别嘌醇、丙磺舒(probenicid)、粘菌素E、苯磺唑酮、苯溴马隆和布可隆)；抗凝药(例如盐酸塞氯匹定、双香豆素、华法林钾和(2R，3R)-3-乙酰氧基-5-[2(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-8-甲基-2-(4-乙基苯基)-1，5-苯并噻氮卓-4(5H)-酮马来酸盐)；溶栓药(例如甲基(2E，3Z)-3-亚苄基-4-(3，5-二甲氧基-α-甲基亚苄基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)琥珀酰胺酸酯盐酸盐)；肝病药(例如(+)-r-5-羟甲基-t-7-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢苯并[b]呋喃-c-6-羧基内酯)；抗癫痫药(例如苯妥英、丙戊酸钠、metalbital和卡马西平)；抗组胺药(例如马来酸氯苯那敏、富马酸氯苯苄咯、美喹他嗪、酒石酸阿利马嗪、盐酸赛庚啶和苯磺酸贝他斯汀)；止吐药(例如盐酸地芬尼多、甲氧氯普胺、多潘立酮和甲磺酸倍他司汀和曲美布汀马来酸盐)；抑制剂(例如二甲基氨基乙基利舍匹林二盐酸盐(dimethylaminoethyl reserpilinate dihydrochloride)、瑞西那明、甲基多巴、盐酸哌唑嗪(prazocin)、盐酸布那唑嗪、盐酸可乐定、布屈嗪、乌拉地尔和N-[6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-5-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]-4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)苯磺酰胺钠)；降血脂药(例如普伐他汀钠和氟伐他丁钠)；交感神经刺激剂(例如甲磺酸甲磺双氢麦角胺和盐酸异丙肾上腺素、盐酸乙苯福林)；口服糖尿病治疗药(例如格列本脲、甲苯磺丁脲和格列嘧啶钠)；口服制癌剂(例如马立马司他)；维生素(例如维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C和叶酸)；尿频治疗药(例如黄酮哌酯盐酸盐、盐酸奥昔布宁和盐酸terolidine)；和血管紧张素转化酶抑制剂(例如咪达普利、马来酸依那普利、阿拉普利和盐酸地拉普利)。
本发明的陶瓷结构一般包括单独或作为混合物的钛、锆、钪、铈和钇的固体多孔氧化物。优选所述的陶瓷为二氧化钛或氧化锆，尤其优选二氧化钛。陶瓷的结构特征为通过合成方法或分离技术充分控制的。可控特征的实例包括：1)结构为近球形和空心的，还是非球形和空心的，或以近球形或非球形彼此结合的小颗粒集合；2)结构大小的范围(例如粒径)；3)结构的表面积；4)壁厚，其中结构是空心的；和5)孔径范围。
一般通过将金属盐溶液喷雾水解成颗粒，将其收集和加热处理来生产陶瓷。喷雾水解最初得到非晶体的球。这些球的表面由非晶形玻璃样金属氧化物或混合的金属氧化物薄膜组成。煅烧或加热处理这些材料使薄膜结晶，从而形成雏晶的互连骨架。煅烧产品一般为多孔刚性结构。(例如，参见美国专利US6,375,923，为所有目的引入该文献作为参考)。
各种近球形陶瓷材料通过某些参数的变异产生：a)改变金属组成或原始溶液的混合物；b)改变溶液浓度；和c)改变煅烧条件。此外，可以按照大小，便用众所周知的空气分类和筛分技术给所述的材料分类。
就近球形的空心结构而言，粒经一般在10nm-100μm的范围。平均粒径通常在如下范围：10nm-100nm；101nm-200nm：201nm-300nm；301nm-400nm；401nm-500nm；501nm-600nm；601nm-700nm；701nm-800nm；801nm-900nm；901nm-1μm；1μm-10μm；11μm-25μm；和26μm-100μm。
整个样品中粒经的变异一般是充分可控的。例如，变异值一般低于平均粒径的10.0％，优选低于平均粒径的7.5％，且更优选低于平均粒径的5.0％。
陶瓷结构的表面积依赖于几个因素，包括颗粒形状、颗粒大小和颗粒孔隙度。一般来说，近球形颗粒的表面积在0.1m2/g-100m2/g的范围。然而，通常的表面积在0.5m2/g-50m2/g的范围。
空心颗粒的壁厚趋向于在10nm-5μm的范围，一般为50nm-3μm。这类颗粒的孔径进一步在1nm-5μm，且通常属于5nm-3μm范围。
无需经进一步处理，本发明的陶瓷结构为亲水性的。然而，可以使用公知技术对亲水性的程度进行化学改变。这类技术包括，但不限于用含有镁、铝、硅、银、锌、磷、锰、钡、镧、钙、铈和PEG聚醚或冠醚结构的盐或氢氧化物处理所述的结构。这类处理影响结构将药物，特别是亲水性药物吸收和掺入其空心空间的能力。
或者，可以通过使用合适类型的化学试剂处理制备相对疏水性的结构。疏水性试剂包括，但不限于有机硅烷类、氯-有机-硅烷、有机-烷氧基-硅烷类、有机聚合物和烷基化试剂。这些处理使得所述的结构更适合于掺入亲脂性或疏水性药物。另外，可以使用化学蒸汽淀积、金属蒸汽淀积、金属氧化物蒸汽淀积或碳蒸汽淀积处理多孔空心结构以改变其表面特性。
应用于陶瓷结构的药物可以任选包括赋形剂。赋形剂的实例包括，但不限于下列物质：柠檬酸乙酰基三乙酯；乙酰柠檬酸三正丁酯(acetyltrin-n-butyl citrate)；阿司帕坦；阿司帕坦和乳糖；藻酸盐；碳酸钙；卡巴普；角叉藻聚糖；纤维素；纤维素和乳糖组合；交联羧甲基纤维素钠；交聚维酮；葡萄糖；癸二酸二丁酯；果糖；吉兰糖胶；甘油二十二烷酸酯；硬脂酸镁；麦芽糖糊精；麦芽糖；甘露糖醇；羧甲基纤维素；聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯；聚维酮；羟基乙酸淀粉钠；山梨醇；淀粉；蔗糖；三醋精；柠檬酸三乙酯；和黄原胶。
可使用任意合适的方法将药物与本发明的陶瓷结构合并，不过优选溶剂应用/蒸发和药物熔化。为了溶剂应用/蒸发，将选择的药物溶于合适的溶剂。这类溶剂包括，但不限于下列物质：水、缓冲水、醇、酯类、醚类、氯化溶剂、氧化溶剂、有机-胺类、氨基酸、液体糖类、糖类混合物、超临界液体流体或气体(例如二氧化碳)、烃类、聚氧化溶剂、天然存在或衍生的流体和溶剂、芳族溶剂、聚芳族溶剂、液体离子交换树脂和其它有机溶剂。将溶解的药物与多孔陶瓷结构混合，并使用变压技术或超声给所得混悬液脱气。在搅拌该混悬液的同时，使用合适的方法(例如在低分压或大气压下进行真空、喷雾干燥和冻干)进行溶剂蒸发。
或者，过滤上述混悬液并且任选用溶剂洗涤涂敷的陶瓷颗粒。按照标准方法干燥收集的颗粒。另一种备选方法包括过滤所述的混悬液并且使用诸如真空干燥、气流干燥、微波干燥和冷冻干燥这类技术干燥湿滤饼。
就药物熔化涂敷方法而言，将所需药物的熔化物与多孔空心陶瓷结构在低分压条件(即脱气条件)下混合。将该混合物与大气压平衡并且在搅拌下冷却。该方法得到在结构内部和外部含有药物的粉末。可以在压片前通过使用合适的溶剂简单洗涤颗粒表面且随后干燥而从颗粒表面除去药物。
一般给陶瓷结构内部或外部涂敷10nm-10μm，优选50nm-5μm厚度的药物。药物与颗粒的相应重量比通常在1.0-100，优选2.0-50的范围。
涂敷的药物可以以晶体或非晶(非晶体)形式存在。晶体物质因其原子、离子或分子的排列而表现出形成称作晶格的确定模式的特征形状和裂解面。非晶体物质不具有分子晶格结构。这种差异可以在物质的粉末衍射研究中观察到。在晶体物质的粉末衍射研究中，峰加宽开始于约500nm粒度。这种加宽随着晶体物质变小而持续，直到峰在约5nm时消失。当峰加宽至在5nm或5nm以下出现的与本底噪声无法区分的点时，通过XRD将物质定义为″非晶形″。
颗粒上涂敷的药物基本上为纯的形式。一般来说，该药物至少为95.0％纯度，优选至少97.5％的纯度值并且尤其优选至少99.5％的值。换句话说，药物降解物(例如水解产物、氧化产物、光化降解产物等)分别保持在低于5.0％、2.5％或0.5％。
含有药物的物质一般包括将控释特性赋予物质的半透膜(例如多孔疏水性或亲水性聚合物)。可以在合并药物后施加半透膜，其中将半透膜用作药物上的涂层，或在合并药物前施加它。在任一情况中，递送速率因药物分子通过该膜扩散所需的时间增加而下降。
可以如上所述将半透膜涂敷在物质的外部或浸入其中。如果浸入，那么应用方法一般通过压力优化的聚合物包埋(即POPETM)进行。该方法包括使所述的物质接触液体或半固体形式的聚合物并且改变压力以便促使聚合物进入物质的孔。在某些情况中，使用负压；在其它情况中，使用正压。
可以应用于本发明组合中的疏水性聚合物的实例包括，但不限于如下化合物：烷基纤维素聚合物(例如乙基纤维素聚合物)；和丙烯酸聚合物(例如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯类、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油基酯共聚物)。
含有药物的物质可以任选包括第二种或第三种药物或前体药物。这类第二种药物的非限制性实例为细胞色素P450抑制剂(例如酮康唑和异烟肼)。可以进一步任选给所述物质涂敷各种糖类乃至聚合物，一般为亲水性或疏水性有机聚合物，而不是那些半透膜的聚合物。
当通过口服给药时，本发明的药物/陶瓷结构组合提供了药物递送。一般而言，该组合提供释放至少25％的包含的药物，优选至少50％的包含的药物，且更优选至少75％的包含的药物。
包括半透膜或具有适当孔径的本发明的药物/陶瓷结构组合在对患者给药时一般提供缓释递药。通常在37℃下使用USP桨式方法以100rpm在900ml含水缓冲液(pH为1.6-7.2)中测试本发明主题的组合时，提供下列溶出特性：1小时后释放5.0％-50.0％的药物；2小时后释放10.0％-75.0％的药物；4小时后释放20.0％-85.0％的药物；和6小时后释放25.0％-95.0％的药物。通常从1小时开始到4、5或6小时为止观察到遵从零级动力学的药物释放。
如果本发明的药物/陶瓷结构组合不含任选的聚合物涂层或适当大小的孔，那么递药速率实际上比固体形式的药物自身增加。推定这种速率增加主要是因药物的表面积增加所致，由此可以增加其溶出速率。一般而言，使用上述USP桨式法测试不存在第二涂层的所述组合物时，来自所述组合的药物溶出速率与片剂中相同量药物的溶出速率之比至少为1.1。优选该比例至少为1.5。更优选至少为2.0且最优选至少为3.0。该组合尤其用于递送具有低于1.0mg/ml水的溶解度的药物。
当将药物/陶瓷结构组合对需要治疗的患者给药时，药物剂量一般在100ng-1g，优选1mg-750mg的范围。确切剂量取决于组合中特定的药物并且可以使用众所周知的方法测定。
药物/陶瓷结构组合在许多条件下均表现出有益的稳定性。换句话说，包含的药物在合理的时间期限内基本上不会分解。例如，在25℃下2周内，药物纯度一般降解低于％。通常的降解(例如水解、氧化、光化学反应)在4％，3％，2％或1％以下。
下列实施例的含义在于解释本发明，而并不意味着以任何方式限定本发明。
实施例I
以12升/小时的速率将含有15g/l Ti和55g/l Cl的氯氧化钛和HCl的水溶液注射到钛喷雾干燥器中。该喷雾干燥器的出口温度为250℃。使用滤袋回收由非晶形球组成的固体中间产物。在500℃下的烘炉中将该中间产物煅烧8小时。通过使煅烧的物质通过一组旋风除尘器进一步对其进行分级。筛选15-25p.m.尺寸的部分以便消除任何不作为球体存在的颗粒。X-射线衍射显示产物主要由TiO2金红石与约1％锐钛矿构成。通过将统计数量的这些颗粒置于位于另一金属平板上部的平坦金属表面上且逐步施加压力，直到颗粒开始断裂为止来测定颗粒的平均机械强度。煅烧产物的扫描电子显微照片显示它由彼此作为薄膜结构结合的金红石晶体构成。该薄膜的厚度约为500nm并且孔具有约50nm大小。
实施例II
在500-900℃范围内的不同锻烧温度下重复实施例I的实验，其中使用不同浓度的氯化物和钛溶液与不同的喷嘴大小。钛浓度在120-15g/l Ti之间改变。一般而言，温度越高，则产生的颗粒越大且约强硬，较低的Ti浓度趋向于减小球体的大小，增加壁的厚度并且增加颗粒的机械强度。
实施例III
条件与实施例I的那些条件相同，但在喷雾步骤前向溶液中加入等同于25％存在量的TiO2的Li、Na和K的氯化物盐的低共熔混合物，并且在煅烧步骤后添加洗涤步骤。在洗涤步骤中，在水中洗涤煅烧的产物且由此从终产物中除去碱金属盐。使用添加盐的优点在于终产物的球体具有较厚的壁。另外，非反应性或接近非反应性盐在低于反应温度下煅烧时在陶瓷结构的壁中产生盐粒。这些盐粒易于通过浸入水而溶解。在洗涤和干燥后，在陶瓷结构壁上出现空隙。这些空隙为药物可以进入的孔。使用不同的盐或盐混合物在煅烧后产生不同大小的盐粒且由此提供孔径控制。盐包括碱金属和碱土金属氯化物。
实施例IV
条件与实施例I的那些条件相同，但在喷雾步骤前向溶液中加入等同于3％存在量的TiO2的磷酸钠Na3PO3的量。这种添加可以确保产物在煅烧过程中较为快速地金红石化(rutilization)。在本实施例中生产的终产物由大于其它实施例的金红石晶体组成并且表现出较高的机械强度。
实施例V
在不同温度和浓度的条件下并且使用用作配体的不同化合物重复实施例V。将下列化合物用作配体：蛋白质、酶；聚合物；胶体金属、金属氧化物和盐；活性药物组分。考虑到配体的稳定性来调适温度。在使用有机化合物的情况下，温度一般限于约150℃。
实施例VI
由TiCl4、HCl和水通过将TiCl4以受控速率加入充分混合和温度受控的浓HCl溶液中来制备氯氧化钛溶液。向该澄清溶液中加入表面张力减小剂，产生小液滴且由此在这种环境中的喷雾过程中产生较小的陶瓷结构。这些洗涤剂包括碱金属磷酸盐/焦磷酸盐和酸性磷酸盐。此外，此外，将颗粒大小或形状控制剂溶于该澄清溶液。两种功能由Na3PO4提供(表面张力下降和Rutilizing agent)。基于TiO2加入3wt％的Na3PO4。在250℃的排出温度下使用带有旋转雾化器的钛衬喷雾干燥机中喷雾干燥该溶液。通过XRD证实收集的粉末为非晶形的，一般为球形，并且就大部分而言，为空心的。收集的粉末在800℃下4wt％为挥发物。这些挥发物为20％HCl和80％水。在700℃下和烘箱内的托盘中将所述的非晶形粉末煅烧6小时。产生具有TiO2晶体晶格制品的陶瓷结构。然后将该陶瓷结构浸入HCl溶液，洗涤并且在烘箱内干燥。该步骤可除去非反应性控制剂。然后通过加热至800℃使陶瓷结构在烘箱内的托盘中退火并且将其在该温度下浸渍6小时。晶体的子结构由此″玻璃化″、融合并且强化。然后通过能产生主要在5μm-20μm的群体的至～20μm的筛选给退火的陶瓷结构分级。然后用疏水剂(如上所述)处理分级和退火的陶瓷结构并且进行热处理。产生疏水性陶瓷表面。将药物和醇的溶液加入到该陶瓷结构中并且压制以确保良好的填充。导出过量的溶液。然后将陶瓷结构和药物溶液的混合物进行真空干燥。
实施例VII
使用蒸馏水将10ml小瓶的胶乳(Polysciences，2.5wt％的在10mL水中的0.5μm微球)稀释至总体积为40mL。用0.36g TyzorLA(Dupont)处理所得混合物。使用搅棒连续搅拌胶乳/Tyzor LA混合物。使用蠕动泵将约0.5mL/小时的酸计量入该混合物。连续监测pH并且在一段时间内记录数值。将混合物的pH滴定至pH2。将胶乳浸涂在基质上并且通过在600℃下氧化除去有机胶乳。约0.5μm直径的空心陶瓷颗粒的变异值一般小于5.0％的平均直径。通过使用较小的微球，该方法可以产生具有相似均匀性的显著较小(例如0.1μm、0.05μm和0.02μm)的颗粒。

Claims (31)

1.缓释递药组合物，其中该组合物包括药物和陶瓷结构，所述的陶瓷结构包括选自二氧化钛、氧化锆、氧化钪、氧化铈和三氧化二钇的金属氧化物。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述的药物选自退热药、止痛药、消炎药、类固醇抗炎药、冠状血管扩张药、末梢血管扩张药、抗生素、合成抗微生物剂、抗病毒药、抗惊厥药、镇咳药、祛痰药、支气管扩张药、强心药、肌肉松弛药、脑代谢改良剂、弱安定药、强安定药、β-受体阻滞药、抗心律失常药、抗痛风药、抗凝药、溶栓药、抗组胺药、止吐药、抑制剂、降血脂药、交感神经刺激剂、口服糖尿病治疗剂、口服制癌药、维生素、尿频治疗剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
3.权利要求1所述的组合物，其中所述的陶瓷结构包括：空心部分，其中药物包括在该空心部分中；或彼此结合的小颗粒集合。
4.权利要求1所述的组合物，其中所述的陶瓷结构近似为球形。
5.权利要求4所述的组合物，其中所述的近似球形结构具有一定直径，并且其中平均直径范围在10nm-100μm。
6.权利要求5所述的组合物，其中所述的平均直径范围在10nm-1μm。
7.权利要求1所述的组合物，其中所述的陶瓷结构包括孔，并且其中所述的孔具有直径，且其中孔径在1nm-5μm。
8.权利要求1所述的组合物，其中用盐或氢氧化物处理了陶瓷结构。
9.权利要求8所述的组合物，其中所述的盐或氢氧化物包括镁、铝、硅、银、锌、磷、锰、钡、镧、钙、铈、PEG聚醚类或冠醚类。
10.权利要求1所述的组合物，其中用疏水剂处理了陶瓷结构。
11.权利要求10所述的组合物，其中所述的疏水剂选自有机-硅烷、氯-有机-硅烷、有机烷氧基硅烷、有机聚合物和烷基化试剂。
12.权利要求1所述的组合物，其中该组合进一步包括赋形剂。
13.权利要求1所述的组合物，其中所述的药物以一定厚度范围涂敷在所述的陶瓷结构上，并且其中所述的厚度为10nm-10μm范围。
14.权利要求13所述的组合物，其中涂敷的药物为非晶形形式。
15.权利要求13所述的组合物，其中涂敷的药物为晶体形式。
16.口服缓释药物剂型，其中该剂型包括：
a)药物；
b)陶瓷结构，其中药物与陶瓷结构合并；和
c)涂敷陶瓷结构的聚合物。
17.权利要求16所述的剂型，其中从第1小时到第4小时的药物释放遵循零级动力学。
18.权利要求16所述的剂型，其中所述的药物选自退热药、止痛药、消炎药、类固醇抗炎药、冠状血管扩张药、末梢血管扩张药、抗生素、合成抗微生物剂、抗病毒药、抗惊厥药、镇咳药、祛痰药、支气管扩张药、强心药、肌肉松弛药、脑代谢改良剂、弱安定药、强安定药、β-受体阻滞药、抗心律失常药、抗痛风药、抗凝药、溶栓药、抗组胺药、止吐药、抑制剂、降血脂药、交感神经刺激剂、口服糖尿病治疗剂、口服制癌药、维生素、尿频治疗剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
19.权利要求16所述的剂型，其中所述的陶瓷结构包括氧化物。
20.权利要求19所述的剂型，其中所述的氧化物选自二氧化钛、氧化锆、氧化钪、氧化铈和三氧化二钇。
21.权利要求16所述的剂型，其中所述的陶瓷结构包括空心部分，并且其中药物包括在空心部分中。
22.权利要求16所述的剂型，其中所述的陶瓷结构近似为球形。
23.权利要求16所述的剂型，其中当将该组合在37℃和pH1.6-7.2下以100rpm在900ml含水缓冲液中搅拌时，提供下列溶出特性：1小时后释放5.0％-50.0％的药物；2小时后释放10.0％-75.0％的药物；4小时后释放20.0％-85.0％的药物；和6小时后释放25.0％-95.0％的药物。
24.权利要求22所述的组合物，其中所述的近似球形结构具有一定直径，并且其中平均直径范围在10nm-100μm。
25.制备权利要求16的剂型的方法，其中该方法包括：
a)将药物溶于溶剂以便提供溶液；
b)使该溶液接触陶瓷结构；和
c)蒸发溶剂，由此制成所述的剂型。
26.权利要求25所述的方法，其中该方法进一步包括：使所述溶液与陶瓷结构接触而产生的混悬液脱气。
27.权利要求25所述的方法，其中该方法进一步包括除去涂敷在陶瓷结构外部的任何药物。
28.权利要求25所述的方法，其中所述的溶剂选自下列溶剂的组：水、缓冲水、醇、酯类、醚类、氯化溶剂、氧化溶剂、有机-胺类、氨基酸、液体糖类、糖类的混合物、超临界液体流体或气体、烃类、聚氧化溶剂、天然存在或衍生的流体和溶剂、芳族溶剂、聚芳族化合物溶剂、液体离子交换树脂和其它有机溶剂。
29.制备权利要求16的剂型的方法，其中该方法包括：
a)使药物熔化物接触陶瓷结构以便形成混合物；
b)将该混合物冷却，得到粉末；由此制成所述的剂型。
30.权利要求29所述的方法，其中药物熔化物中的药物选自退热药、止痛药、消炎药、类固醇抗炎药、冠状血管扩张药、末梢血管扩张药、抗生素、合成抗微生物剂、抗病毒药、抗惊厥药、镇咳药、祛痰药、支气管扩张药、强心药、肌肉松弛药、脑代谢改良剂、弱安定药、强安定药、β-受体阻滞药、抗心律失常药、抗痛风药、抗凝药、溶栓药、抗组胺药、止吐药、抑制剂、降血脂药、交感神经刺激剂、口服糖尿病治疗剂、口服制癌药、维生素、尿频治疗剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
31.权利要求29所述的方法，其中所述的陶瓷结构包括选自二氧化钛、氧化锆、氧化钪、氧化铈和三氧化二钇的氧化物。
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