KR101751906B1

KR101751906B1 - 새로운 오용 방지 배합물

Info

Publication number: KR101751906B1
Application number: KR1020117020752A
Authority: KR
Inventors: 수산느 브레덴베르그; 안나 달그렌; 안더스 사그스트롬; 하칸 엥크비스트
Original assignee: 엠플리큐어 아베
Priority date: 2009-03-04
Filing date: 2010-03-02
Publication date: 2017-06-29
Also published as: US9622972B2; WO2010100414A1; ES2660674T3; MX2011009214A; EA031154B1; CA2753664C; IL214583A0; EA201101281A1; KR20110122838A; NZ594513A; PL2403482T3; EP2403482A1; JP2012519675A; NO2403482T3; MX336355B; CN102341096A; JP5728705B2; AU2010219449B2; EP2403482B1; AU2010219449A1

Abstract

높은 기계적 강도의 부형제를 포함하는 고형의, 연속 네트워크를 포함하며, 상기 네트워크는 또한 공극을 포함하고, 공극은 활성성분과 필름-형성제의 혼합물에 산재되며, 상기 공극은 조성물의 제조 도중에 형성되는, 서방성 약제학적 조성물이 제공된다. 본 발명의 조성물은 만성 통증의 처치에 사용될 수 있는 오피오이드 진통제를 포함하는 내오용성 배합물로 특히 사용될 수 있다.

Description

새로운 오용 방지 배합물{ABUSE RESISTANT FORMULATION}

본 발명은 위장관에서 활성성분, 예컨대 오피오이드 진통제의 제어 방출을 제공하는 새로운, 오용되지 않는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.

종래 개시된 문헌은 이 기술분야의 기술의 일부로서 인정되거나 혹은 통상의 일반적인 기술로 인정되므로 본 명세서에서 종래 개시된 문헌을 열거하거나 논의하지 않는다.

오피오이드는 예를들어, 환자의 격심한 통증(severe pain), 만성적 통증(chronic pain)의 치료 혹은 수술 후의 통증 조절에 대한 진통제로서 널리 사용된다. 더 심한 통증의 완화에, 더 이상 효과적인 치료제가 존재하지 않는 존재하지 않음이 현재 용인되고 있다.

용어 "오피오이드"는 뇌, 척수(spinal cord), 및 내장(gut)에서 발견되는 오피오이드 수용체(opioid receptors)를 활성화하는 약물을 기술하는 것으로 전형적으로 사용된다. 3가지 종류의 오피오이드가 존재한다:

(a) 자연적으로-발생하는 오피움 알카로이드(opium alkaloids). 이로는 몰핀 및 코데인을 포함한다;

(b) 화학 구조가 자연적으로-발생하는 오피움 알카로이드와 유사한 화합물. 이들은 소비 반-합성으로서 오피움 알카로이드의 화학적 변형으로 제조되며, 디아몰핀(diamorphine)(헤로인(heroin)), 옥시코돈 및 하이드로코돈류; 및

(c) 펜타닐 및 메타돈과 같은 진정 합성 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 자연-발생 화합물에 비하여 이들의 화학 구조에서 완전히 다를 수 있다.

오피오이드 수용체의 3가지(μ,k 및 δ) 주요한 종류 중, 오피오이드 진통제 및 진정제로서의 물성은 μ 수용기에서의 아고니즘(agonism)에서 주로 유래한다.

오피오이드 진통제는 말기 암의 격심한, 만성 통증(severe, chronic pain)의 치료에 비-스테로이드성 소염제(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAIDS)와 함께 그리고 급성 통증(acute pain) (예를들어, 수술에서의 회복도중)의 치료에 사용된다. 나아가, 이들의 만성적인, 비-악성 통증의 관리에 대한 용도가 증대되고 있다.

만성 통증의 최적 관리는 24시간의 지속을 필요로 한다. 이러한 점에서, 오피오이드를 필요로 하는 암 환자는 서방성 아편제(solw-release opiates)(서방성 모르핀, 옥시코돈 혹은 케토베미돈(ketobemidone) 혹은 경피성 펜타닐(transdermal fentanyl)이 일반적으로 투여된다. 활성성분을 서방성(sustained release) 있게 제공할 수 있는 약제학적 배합물은 환자에게 1일에 최소 수의 투여로 기저 무통각(baseline analgesia)을 부여할 수 있다. 이는 또한, 환자의 수용상태(patient compliance)를 개선하고 개인 생활방식의 방해가 최소화되며, 따라서 삶의 질이 향상된다.

경피성 펜타닐 약제 전달 시스템은 피부에 적용되어 피부를 통한 체순환(systemic circulation)에 의해 서서히 흡수되는 강력한 오피오이드 진통제(potent opioid analgesic)를 전달하는 패치(예를들어, DURAGESIC®)를 포함한다. 단일 패치 적용에 의해 통증은 최대 3일 동안 완화될 수 있다.

그러나, 이러한 패치는 전 적용 기간에 걸쳐서 일정한 플라즈마 수준(plasma level)의 오피오이드를 제공하지 않는다. 이러한 결함은 펜타닐의 경피 투여가 피부 조직에 펜타닐 디포트(fentanyl depot)를 형성함에 따른 필연적인 결과이다. 세럼 펜타닐 농축는 패치의 초기 적용 이후에 점차적으로 증가하면, 일반적으로 포화지점에 도달하기 전에 12 시간 내지 24시간 동안 고르게 되며, 그 후에, 활성성분의 흡수는 남은 72시간의 적용 기간 동안, 어느 정도의 변동은 있지만, 비교적 일정하게 유지된다.

무엇보다도 먼저, 매우 강력한 약제, 예컨대 오피오이드의 서방성 있는 배합물의 디자인에서, 심각한, 때때로는 치명적인 부작용의 위험 측면에서 "용량 덤핑(dose dumping) 위험이 제거되어야 한다. 둘째, 강력한 오피오이드 진통제, 예컨대 펜타닐의 만성적인 문제 중 하나는 약물 중독에 의한 오용이다. 일반적으로 중독은 하나 이상의 다음 과정에 의한 약제학적 배합물의 오용이다:

(a) 추출된 후 정맥으로 주입되는 산 및/또는 알코올을 사용한 배합물로 부터 다량의 활성성분의 용액으로 추출. 가장 상업적으로 이용가능한 약제학적 배합물에서, 이러한 오용은 일반적으로 쉬우며, 이로 인하여 약물이 안전하지 않게 되거나 혹은 "오용"될 수 있음;

(b) 가열 (및 스모킹);

(c) 테블렛의 파쇄 (및 흡취(snorting)); 및/또는

(d) 패치의 경우에, 차로 제조(및 드링킹).

따라서, 활성성분(예컨대 오피오이드 진통제)의 서방성(sustained release)에 의해 예를들어, 격심한 통증을 치료할 수 있으며, 이와 동시에 용량 덤핑 및/또는 중독에 의한 오용 가능성이 최소화되는, 효과적인 약제학적 배합물이 임상학적으로 요구된다.

제안되어온 이러한 문제의 한가지 해결방법은, 활성물질이 시방성 방출(slow release)되도록, 활성 물질을 중합체 매트릭스에 포함시키는 것이다(예를들어, US2003/0118641 및 US2005/0163856). 그러나, 이러한 해결방법은 약물 오용자가 용매와 함께 혼합하거나 혹은 중합체 매트릭스를 분쇄하여 중합체 매트릭스에서 활성물질은 유리(섭취 전에 혹은 용매를 중합체 매트릭스/활성 물질과 함께 섭취)시킬 수 있으므로 충분하지 않다.

유체의 부식작용에 견디기에 충분한 세라믹의 내구성 및 안정성 측면에서, 의약업에서 세라믹의 유용성이 증대되고 있다.

예를들어, 외과의는 인체의 힙(hips), 무릅 혹은 다른 신체 부분의 보수 및 대체용 바이오 세라믹 재료를 사용한다. 인체에 임플란트 혹은 심지어 금속 대체물의 코팅제로 사용되는 경우에, 세라믹 재료는 뼈의 성장을 자극하고, 조직 형성을 촉진하고, 면역시스템의 보호를 제공할 수 있다. 치과 적용으로는 치아 대체 임플란트 및 치아 교정기용 세라믹을 포함한다.

세라믹은 또한, 제어-방출(controlled-release, 지효성) 제약 배합물에서 필러 혹은 캐리어로서의 사용가능성이 알려져 있다. 예를들어, EP 947 489 A, US 5,318,779, WO 2008/118096, Lasserre and Bajpai, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 15, 1 (1998), Byrne and Deasy, Journal of Microencapsulation, 22, 423 (2005) 및 Levis and Deasy, Int. J. Pharm., 253, 145 (2003).

특히, Rimoli et al, J. Biomed. Mater. Res., 87A, 156 (2008), US 특허 출원 2006/0165787 및 국제 특허출원 WO 2006/096544, WO 2006/017336 및 WO 2008/142572은 모두 활성성분의 방출 조절(제어)에 대한 다양한 세라믹 물질을 개시하고 있으며, WO 2006/017336 및 WO 2008/142572은 전체적으로 혹은 부분적으로 세라믹 구조의 기계적 강도에 의해 부여된 오용 방지성(abuse-resistance) 오피오이드 진통제에 대하여 개시하고 있다.

이들 문헌에서 사용된 방법은 활성 성분을 예를들어, 다공성 할로이사이트(halloysite), 카올린, 티타늄 옥사이드, 지르코늄 옥사이드, 스칸디늄 옥사이드, 세륨 옥사이드 및 이트륨 옥사이드를 포함하는 미리-형성된 다공성 세라믹 재료에 포함시키는 것을 전형적으로 포함한다. 이와 관련하여, 활성성분의 적재는 전형적으로 소킹(soaking), 압출 구상화(extrusion spheronization) 및/또는 크라이오펠릿화(cryopelletization)를 포함한다. 약제를 미리-형성된 다공성 세라믹 구조에 주입하는 것은 어려운 것으로 알려져 있다. 미리형성된 공극에 활성성분을 주입하는 것이 어려운 일임을 고려할 때, 오피오이드의 경우에, 이러한 활성 성분-편입 방법은, 장기간에 걸쳐서 통증에 대한 치료 관리에 효과적인 적합한 용량을 제공하도록 충분한 활성성분을 적재할 수 없는 것으로 여겨진다.

WO 2008/142572에서, 약물은 화학적으로 결합된 세라믹, 예컨대 칼슘 알루미네이트 혹은 칼슘 실리케이트를 사용하여 세라믹 캐리어를 형성하는 도중에 편입(포함)될 수 있다. 미리 형성된 세라믹 재료에 대한 경우 보다 상기한 방법에 의해 더 많은 양의 약물이 포함될 수 있으나, WO 2008/142572에 기술된 세라믹 구조의 기계적 강도 및 화학적 안정성은 비교적, 특히 산성 조건에서 제한된다.

나아가, 상기 문헌에 기술되어 있는 배합물이 예를들어, 소수성 중합체를 포함할 수 있으나, 사용된 방법은 상기 세라믹 구조가 상기 세라믹의 다공성 매트릭스 내에 포함되어 있는 활성성분과 결합(combind)되기 전 혹은 후에 (적합하게), 다공성 세라믹 재료를 이러한 재료로 전-처리 혹은 후-처리하는 것을 포함한다.

본 발명에 의하면, 고형의, 연속, 다공성 네트워크를 포함하는 서방성(sustained-release) 약제학적 조성물을 제공되며, 상기 네트워크는

(a) 높은 기계적 강도를 갖는 부형제(excipient)(바람직하게는 무기 부형제); 및

(b) 상기 네트워크에서 상기 부형제 영역 사이의 공극(pores) 혹은 공동(void)를 포함하며, 공극은 활성 성분 및 필름-형성제의 혼합물에 산재(intersperse)되며, 상기 활성 성분 및 필름-형성제의 혼합물을 함유하는 공극은 상기 조성물의 생성 도중에 형성된다. 이하, 이러한 특징으로 포함하는 조성물을 "본 발명의 조성물"이라 한다.

도 1은 그래뉼화 액체로 Kollicoat MAE 30 DP 혹은 물을 사용하여, 알루미늄 실리케이트(할로이사이트(halloysite))로 제조된 세라믹 펠릿으로 부터의 포스페이트 버퍼(pH 6.8)에서 펜타닐 베이스(fentanyl base)의 방출 프로파일을 나타낸다.
도 2는 그래뉼화 액체로 Kollicoat MAE 30 DP 혹은 물을 사용하여, 칼슘 알루미네이트로 제조된 세라믹 펠릿으로 부터의 에탄올(48%)에서 펜타닐 베이스의 방출 프로파일을 나타낸다.
도 3은 그래뉼화 액체로 Kollicoat MAE 30 DP 혹은 물을 사용하여, 알루미늄 실리케이트(할로이사이트(halloysite))로 제조된 세라믹 펠릿으로 부터의 0.1M HCl (pH 1)에서 펜타닐 베이스의 방출 프로파일을 나타낸다.
도 4는 그래뉼화 액체로 Kollicoat MAE 30 DP, Eudragit FS30D 혹은 물을 사용하여, 알루미늄 실리케이트(할로이사이트(halloysite))로 제조된 세라믹 펠릿으로 부터의 포스페이트 버퍼(pH 6.8)에서 졸피뎀 타르트레이트(zolpidem tartrate)의 방출 프로파일을 나타낸다.
도 5는 그래뉼화 액체로 Kollicoat MAE 30 DP, Eudragit FS30D 혹은 물을 사용하여, 알루미늄 실리케이트(할로이사이트(halloysite))로 제조된 세라믹 펠릿으로 부터의 에탄올(48%)에서 졸피뎀 타르트레이트(zolpidem tartrate)의 방출 프로파일을 나타낸다.
도 6은 그래뉼화 액체로 Kollicoat MAE 30 DP 혹은 물을 사용하여, 알루미늄 실리케이트(할로이사이트)로 제조된 밀링된 세라믹 펠릿으로 부터의 포스페이트 버퍼(pH 6.8)에서 펜타닐 베이스의 방출 프로파일을 나타낸다.
도 7 및 8은 그래뉼화 액체로 Kollicoat MAE 30 DP (도 7) 혹은 물(도 8)을 사용하여, 알루미늄 실리케이트(할로이사이트)로 제조된 펠릿으로 부터의 포스페이트 버퍼(pH 6.8)에서 졸피뎀 타르트레이트의 높은 온도에서의 방출 프로파일을 나타낸다.
도 9는 도 7 (낮은 프로파일) 및 도 8 (높은 프로파일) 각각의 평균값을 나타낸다.
도 10은 그래뉼화 액체로 Kollicoat MAE 30 DP (낮은 프로파일) 혹은 물(높은 프로파일)을 사용하여, 알루미늄 실리케이트(할로이사이트)로 제조된 펠릿으로 부터의 포스페이트 버퍼(pH 6.8)에서 졸피뎀 타르트레이트의 37℃에서의 방출 프로파일을 나타낸다.

본 명세서에서 용어 "서방성(sustained-release)"이란 "제어-방출(controlled-release)"와 동일어로 사용되며, 악물을 "지속적으로(sustained)," "장기간(prolonged)," 및/또는 "오랫동안(extended)" 제공하거나 및/또는 제공하도록 개작된 조성물을 포함하는 것으로 이 기술분야의 기술자에 의해 이해될 것이다 (여기서, 약물은 요구되는 시간 기간 동안 치료 반응을 나타내도록 충분하게 지연된 속도로 방출됨).

본 발명자들은 본 발명의 조성물이 오랜 시간의 기간 동안 실질적으로 균일한 및/또는 거의 일정하게 활성성분의 방출을 제공함을 이롭게도 발견하였다. 일 구현예에서, 방출의 거의 일정한 속도는 약 6시간 내지 약 2 일의 투여 간격(dose interval)에 따라 달라질 수 있다. 일정한 방출은 일정한 방출 조성물이 상기 투여 간격 동안 평균값으로 부터 약 20%를 초과하여 벗어나지 않고(예를들어, 약 10%) 체액에서 일정한 상태(steady state)의 농도로 유지될 수 있는 것으로 추가적으로 정의될 수 있다. 상기 방출 속도(방출율, release rate)는 예를들어 약 5시간 내지 약 24시간 사이(예컨대 약 15시간)와 같이, 상기 본 발명에 의한 조성물의 처음의 경구 투여와 인체로 부터 캐리어 물질의 배설 사이에 걸리는 시간 경과에 대략적으로 상응하는 긴 시간 기간에 걸쳐서 유지될 수 있다.

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 활성 성분으로는 바람직하게 다양한 약물 종류의 물질, 예를들어, 항박테리아제(antibacterial agents), 항히스타민(antihistamines) 및 충혈완화제(decongestants), 항염제(anti-inflammatory agents), 항 기생충 제제(antiparasitics), 항바이러스제(antivirals), 국소마취제(local anaesthetics), 항진균제(antifungals), 살아메바제(amoebicidals) 혹은 살트리코몬제(trichomonocidal agents), 진통제(analgesics), 항불안제(antianxiety agents), 혈액응고방지제(anticlotting agents), 항관절염제(antiarthritics), 항천식제(antiasthmatics), 항응혈제(anticoagulants), 항경련제(anticonvulsants), 항우울제(antidepressants), 당뇨병치료제(antidiabetics), 항녹내장약(antiglaucoma agents), 말라리아 예방약(antimalarials), 항미생물제(antimicrobials), 항종양제(antineoplastics), 식욕억제제(antiobesity agents), 항정신병약(antipsychotics), 항고혈압제(antihypertensives), 자가면역질환제(auto-immmune disorder agents), 항발기불능제(anti-impotence agents), 항 파킨슨제(anti-Parkinsonism agents), 항 알츠하이머제(anti- Alzheimer's agents), 해열제(antipyretics), 항콜린제(anticholinergics), anti-ulcer agents, 혈중 글루코스 강하제(blood-glucose-lowering agents), 기관지 확장제(bronchodilators), 중추신경계 약제(central nervous system agents), 심혈관 약제(cardiovascular agents), 인지향상제(cognitive enhancers), 피임약(contraceptives), 콜레스테롤 저하제(cholesterol-reducing agents), 항디스리피데미아제(agents that act against dyslipidermia), 세포증식 억제제(cytostatics), 이뇨제(diuretics), 살균제(germicidials), H2 차단제(H2 blockers), 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitors), 호르몬제(hormonal agents), 항호르몬제(anti-hormonical agents), 수면제(hypnotic agents), 심근수축제(inotropics), 근이완제(muscle relaxants), 근수축제(muscle contractants), 약물 에너자이져(physic energizers), 진정제(sedatives), 교감 신경 흥분약(sympathomimetics), 혈관확장제(vasodilators), 혈관수축제(vasocontrictors), 진정제(tranquilizers), 전해질 공급제(electrolyte supplements), 비타민(vitamins), 요산뇨증 약물(uricosurics), 강심 배당체(cardiac glycosides), 멤브레인 유출 억제제(membrane efflux inhibitors), 막수송단백질 억제제(membrane transport protein inhibitors), 거담제(expectorants), 설사약(purgatives), 콘트라스트 머티리얼(contrast materials), 방사성 의약품(radiopharmaceuticals), 조영제(imaging agents), 펩타이드(peptides), 효소(enzymes), 성장인자(growth factors), 백신(vaccines), 미네랄 미량원소(mineral trace elements)를 포함한다.

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 활성 성분은 급성 통증, 혹은 만성 통증, 주의력 결핍 과잉 활동장애(attention deficit hyperactivity disorders, ADHD), 불안 및 수면 장애, 뿐만 아니라 성장 호르몬(예를들어, 에리스로포에틴(erythropoietin)), 동화 스테로이드(anabolic steroids) 등의 치료에 유용한 것과 같은 것의 오용 가능성 있는 것을 포함한다. 잠재적으로 오용가능성 있는 물질의 모든 리스트는 예를들어, 다음의 웹 사이트에 기재되어 있는 활성성분으로 부터 이 기술분야의 기술자가 용이하게 찾아볼 수 있다: http://www.deadiversion.usdoj.gov/schedules/alpha/alphabetical.htm.

특히 언급될 수 있는 비-오피오이드 약제 물질로는 정신자극제(psychostimulants), 예컨대 모다피닐(modafinil), 암페타민(amphetamine), 덱스트로암페타민(dextroamphetamine), 메타암페타민(methamphetamine) 및 히드록시암페타민(hydroxyamphethamine) 그리고 보다 바람직하게는, 메틸펜디데이트(메틸fenidate); 벤조디아제핀(benzodiazepines), 예컨대 브로마제팜(bromazepam), 카마제팜(camazepam), 클로르디아제폭시드(chlordiazepoxide), 클로티아제팜(clotiazepam), 클로자제팜(cloxazepam), 델로라제팜(delorazepam), 에스타졸람(estazolam), 플루디아제팜(fludiazepam), 플루라제팜(flurazepam), 할라제팜(halazepam), 할로자제팜(haloxazepam), 케타졸람(ketazolam), 로메타제팜(lormetazepam), 메타제팜(medazepam), 니메타제팜(nimetazepam), 노르디아제팜(nordiazepam), 옥사졸람(oxazolam), 피나제팜(pinazepam), 프라제팜(prazepam), 테마제팜(temazepam), 테트라제팜(tetrazepam) 및 보다 바람직하게는 알프라졸람(alprazolam), 클로나제팜(clonazepam), 디아제팜(diazepam), 플루니트라제팜(flunitrazepam), 로라제팜(lorazepam), 미다졸람(midazolam), 니트라제팜(nitrazepam), 옥사제팜(oxazepam) 및 트리아졸람(triazolam); 및 다른 비-벤조디아제핀 진정제(benzodiazepine sedatives)(예를들어, 단기-작용 수면제(short-acting hypnotics)), 예컨대 잘레프론(zaleplon), 졸리뎀(zolpidem), 조피클론(zopiclone) 및 에스조피클론(eszopiclone)을 포함한다.

본 발명의 조성물은 태블릿의 분쇄가 환자에게 위험하거나 혹은 부작용 위험 및/또는 불쾌한 맛을 증가시킬 수 있는 약제 배합물에 또한 사용될 수 있다. 즉, 상기 활성성분은 다음 중 한 가지 이상이 방지되는 것이 바람직하다:

i) 삼키기 전에 태블릿의 씹기;

ⅱ) 위장관(gastrointestinal tract) 통과 도중의 우발적인 파손;

ⅲ) 태블릿 배합물의 제어 방출 기능을 파손할 수 있는 예를들어, 알코올 음료를 수반한 섭취 결과로 인한 약물 내용물의 방출; 및/또는

ⅳ) 배합된 약물의 기능을 파손할 수 있는 생체외(ex vivo) 탬퍼링(tampering), 즉, 후속적인 오용의 우려가 있는 분쇄(하기 참조) 혹은 용이한 후속적인 연하(swallowing).

이러한 약물은 이 기술분야의 기술자에게 잘 알려져 있으나, 또한, 웹싸이트 http://www.ismp.org/Tools/DoNotCrush.pdf.에서 찾아볼 수 있다. 이러한 약물로는 서방 배합물(slow release formulations)이 이로운 다양한 장애의 치료에 사용될 수 있는 약물을 포함하며, 심혈관계 질환(cardiovascular diseases) (고혈압, 심부전), 당뇨, 천식, CNS 장애 및 비뇨생식기 장애(urogenital disorders)의 치료에 사용되는 약물 뿐만 아니라 항생제를 포함한다.

그러나, 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 바람직한 약제학적-활성 성분으로는 오피오이드 진통제를 포함한다. 용어 "오피오이드 진통제"는 적어도 부분적으로 아고니스트 활성(agonist activity)을 가지며, 따라서, 진통효과를 나타낼 수 있는 오피오이드 혹은 모르핀-유사(morphine-like) 특성을 갖거나 및/또는 오피오이드 수용체, 특히, μ-오피오이드 수용체에 결합된, 자연-발생 또는 합성의 어떠한 물질을 포함하는 것으로 이 기술분야의 기술자에게 이해될 수 있다. 약물 중독자에 의한 잠재적인 배합 탬퍼링(formulation tampering) 및 약물 추출 문제는 특히 오피오이드와 관련하여 현저하다.

언급될 수 있는 오피오이드 진통제로는 아편 유도체(opium derivatives) 및 아편제(opiates)를 포함하며, 이로는 아편의 천연-발생 페난트렌(예컨대 모르핀(morphine), 코데인(codeine), 테바인(thebaine) 및 이들의 다이엘-앨더 부가물(Diels-Alder adducts) 및 아편 화합물의 반합성 유도체(예컨대 헤로인(diamorphine), 히드로모르폰(hydromorphone), 옥시모르폰(oxymorphone), 히드로코돈(hydrocodone), 옥시코돈(oxycodone), 에토르핀(etorphine), 니코모르핀 (nicomorphine), 히드로코데인(hydrocodeine), 디히드로코데인(dihydrocodeine), 메토폰(metopon), 노르모르핀(normorphine) 및 N-(2-페닐에틸)노르모르핀)을 포함한다. 언급될 수 있는 다른 오피오이드 진통제로는 오피오이드 혹은 모르핀-유사(morphine-like) 특성을 갖는 완전한 합성 화합물을 포함하며, 이로는 모피난 유도체(morphinan derivatives)(예컨대 라세모르판(racemorphan),레보르파놀( levorphanol), 덱스트로메토르판(dextromethorphan), 레발로르판(levallorphan), 시클로르판(cyclorphan), 부토르파놀(butorphanol) 및 날부핀(nalbufine); 벤조모르판 유도체(benzomorphan derivatives)(예컨대 시클라조신(cyclazocine), 펜타조신(pentazocine) 및 펜나조신(phenazocine)); 페닐피페리딘(phenylpiperidines)(예컨대, 페티딘(pethidine)(메페리딘(meperidine)), 펜타닐(fentanyl), 알펜타닐(alfentanil), 술펜타닐(sufentanil), 레미펜타닐(remifentanil), 케토베미돈(ketobemidone), 카펜타닐(carfentanyl), 아닐레리딘(anileridine), 피미노딘( piminodine), 에토헵타진(ethoheptazine), 알파프로딘(alphaprodine), 베타프로딘(betaprodine), 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP), 디페녹실레이트 및 로페르아미드(loperamide)), 페닐헵타민(phenylheptamines) 혹은 "오픈 체인(open chain)" 화합물(예컨대 메타돈(methadone), 이소메타돈(isomethadone), 프로폭시펜(propoxyphene) 및 레보메타딜 아세테이트 하이드로클로라이드(levomethadyl acetate hydrochloride, LAAM)); 디페닐프로필아민 유도체(diphenylpropylamine derivatives)(예컨대 덱스트로모르아미드(dextromoramide), 피리트라미드(piritramide), 벤지트라미드(bezitramide) 및 덱스트로프로폭시펜(dextropropoxyphene)); 혼합된 아고니스트/안태고니스트(mixed agonists/antagonists)(예컨대 부프레노르핀(buprenorphine), 날로르핀(nalorphine) 및 옥실로르판(oxilorphan) 및 다른 오피오이드(예컨대 틸리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol) 및 데조신(dezocine))을 포함한다. 언급될 수 있는 추가적인 오피오이드 진통제로는 알릴프로딘(allylprodine), 벤질모르핀(benzylmorphine), 클로니타젠(clonitazene), 데소모르핀(desomorphine), 디암프로마이드(diampromide), 디히드로모르핀(dihydromorphine), 디메노자돌(dimenoxadol), 디메헵타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디옥사페틸 부티레이트(dioxaphetyl butyrate), 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethylthiambutene), 에틸모르핀(ethylmorphine), 에토니타젠(etonitazene), 히드록시페티딘(hydroxypethidine), 레보펜아실모르판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 미로핀(myrophine), 나르세인(narceine), 노르피파논(norpipanone), 파브레텀(papvretum), 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페노페리딘(phenoperidine) 및 프로피람(propiram)을 포함한다.

보다 바람직한 오피오이드 진통제로는 부프레노르핀(buprenorphine), 알펜타닐(alfentanil), 술펜타닐(sufentanil), 레미펜타닐(remifentanil) 및 특히 펜타닐(fentanyl)을 포함한다.

상기한 활성성분은 어떠한 특정한 조합(combination)으로 본 발명의 조성물에 배합될 수 있다.

나아가, 활성 성분은 염 형태 혹은 어떠한 다른 적합한 형태, 예컨대 예를들어, 콤플렉스(complex), 용매화합물(solvate) 혹은 이들의 프로드러그(prodrug) 혹은 어떠한 물리적 형태, 예컨대 예를들어, 무정형 상태(amorphous state), 결정질(crystalline) 혹인 부분-결정질(part-crystalline) 물질, 코-크리스탈(co-crystals) 혹은 다형질 형태(폴리morphous form) 혹은 관련성이 있으면, 어떠한 거울상이성질체(enantiomeric), 부분입체이성질체(diastereomeric) 혹은 라세미 형태(racemic form) 혹은 상기한 것의 어떠한 조합으로 사용될 수 있다.

언급될 수 있는 활성 성분의 약제학적으로-허용가능한 염으로는 산 부가염(acid addition salts) 및 염기 부가염(base addition salts)을 포함한다. 이러한 염은 통상의 수단으로 형성될 수 있으며, 예를들어, 활성성분의 유리 산(free acid) 혹은 유리 염기(free base)와 적합한 산 혹은 염기의 하나 이상의 등가물(equivalents)을 상기 염이 불용성인 임의의 용매 혹은 매질에서 반응시킨 후, 표준기술(예를들어, 진공(in vacus), 냉동-건조 혹은 여과)을 사용하여 상기 용매 혹은 상기 매질을 제거하여 형성될 수 있다. 또한, 염은 염 형태인 활성성분의 카운터-이온(counter-ion)을 다른 카운터-이온으로, 예를들어, 적합한 이온교환수지를 사용하여 다른 카운터-이온으로 교환하여 제조될 수 있다.

약제학적으로 허용가능한 부가 염(addition salts)의 예로는 무기산(mineral acid), 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산; 유기산, 예컨대 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산, 아릴술폰산; 및 금속, 예컨대, 소디움, 마그네슘 혹은 바람직하게는 포타슘 및 칼슘으로 부터 유래된 것을 포함한다.

상기 (바람직한 무기) 부형제(excipient)는 다음과 같은 방식으로 비활성(inert)으로 디지인될 수 있다:

(a) 경구 투여에 의해 위를 통과하는 경우에 요구되는 부형제에 대하여 필요한 속성인 내산성. 이러한 점에서, 본 명세서에 기술된 부형제는 실온보다 높은 온도의(예를들어, 최고 약 50℃), 수성 산(aqueous acid) 환경에서 (약 0.1 내지 약 4.0의 pH 값) 화학적 감성(degradation) 혹은 분해의 현저하지 않은 정도를 나타낸다(예를들어 1% 미만).

(b) 약 - 80℃ 내지 약 50℃ 사이의 온도(바람직하게는 약 0℃ 내지 약 40℃그리고 보다 바람직하게는 실온, 예컨대 약 15℃ 내지 약 30℃), 약 0.1 내지 약 2 bars의 압력(바람직하게는 대기압), 약 5% 내지 약 95%의 상대습도(바람직하게는 약 10 내지 약 75%) 및/또는 약 460 Iux의 UV/가시광에 대한 노출에 대하여 장기간 (즉, 6 개월 이상)에 해당하는 조건을 포함하는 일반적인 저장 조건하에서의 일반적인 물리화학 안정성(physico-chemical stability). 이러한 조건하에서, 본 명세서에서 기술한 부형제는 상기한 바와 같이, 화학적 감성/분해가 약 5% 미만, 예컨대 약 1% 미만일 수 있다.

(c) 사용되는 활성성분이 오피오이드 진통제인 경우에 특히 중요한 것으로, 실온 및/또는 높은 온도(예를들어, 최고 약 100℃)에서의 산성, 알칼리성 및/또는 알코올(예를들어, 에탄올) 조건에서의 일반적인 물리화학적 안정성. 이는 의도되는 오용에서 약물의 의도적인 생체 외 추출 가능성(예를들어, 산 또는 알코올 추출 후의 주입 또는 본 발명의 조성물을 가열하고 그 후, 오피오이드 중독자의 발생되는 증기 혹은 스모그의 흡입)을 방지하기 위해서는 약 15% 미만의 감성(degradation) 미만일 수 있다; 및

(d) 또한, 사용되는 활성성분이 오피오이드 진통제인 경우에 특히 중요한 것으로, 상기 (c)에서와 같이 활성 성분의 추출면에서 기계적 분쇄 혹은 밀링 가능성의 감소 혹은 오피오이드 중독자의 결과물인 분말의 직접적인 흡입 감소를 위해 예를들어, 높은 기계적 충격강도를 구비한 일반적인 물리적 안정성.

상기 (d)와 관련하여, 상기 부형제가 마이크로- 및 나노-구조 수준에서 약 10MPa 보다 큰, 예컨대 50 MPa(바람직하게는 약 100 MPa 보다 큰, 예를들어, 약 400MPa)의 압축강도(compressive strength)를 나타내는 것이 바람직하며, 이는 마이크로구조 수준, 예컨대 약 200㎛ 미만에서 상기 재료의 파손에 견디기에 충분하다.

이러한 점에서, 이 기술 분야의 기술자에게 알려져 있는 일반적인 기계적 강도 시험을 사용하여(예를들어, 소위 적합한 기구, 예컨대 Instron에서 제조된 것과 같은 적합한 기구를 사용한 "압축 시험(compression test)" 혹은 "직경 압축시험(diametral compression test)"("Instron Test"에서, 시편이 압축되고, 다양한 적재(loads)에서 변형이 기록되고, 압축 응력(compressive stress) 및 압축 변형(compressive strain)이 계산되고 탄성 한계, 비례 한계, 항복점(yield point), 항복강도(yield strength) 및 (일부 재료에 대한) 압축 강도 결정에 사용되는 응력-변형 다이어그램으로 작성됨.), 약 1 kg-포스(force)/㎠(9 뉴톤(newtons)/㎠), 예컨대 약 5 kg-포스/㎠(45 뉴톤/㎠), 예컨대 약 7.5 kg-포스/㎠, 예를들어, 약 10.0 kg-포스/㎠, 바람직하게는 약 15 kg-포스/㎠, 보다 바람직하게는 약 20 kg-포스/㎠, 예를들어 약 50 kg-포스/㎠, 특히 약 100 kg-포스/㎠ 혹은 심지어 약 125 kg-포스/㎠ (1125 뉴톤/㎠)의 힘이 적용되는 경우에, 이의 전반적인 일체성(integrity)(예를들어, 모양, 크기, 다공성(porosity) 등)이 유지되는 부형제의 구조가 "높은 기계적 강도"의 부형제에 포함된다. 상기 부형제의 구조가 미립자인 경우에, 상기 입자(1차 입자이거나 혹은 2차 입자)의 적어도 약 40% (예를들어, 적어도 약 50%, 예컨대 적어도 약 60%, 바람직하게는 적어도 약 75% 그리고 보다 바람직하게는 적어도 약 90%)가 이러한 조건하에서 이들의 일체성(integrity)을 유지한다.

높은 기계적 강도의 부형제는 바람직하게는 무기재료이지만, 또한, 비활성 중합체 재료, 예컨대, 폴리아크릴레이트 혹은 이들의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리카보네이트, 폴리스티레ㅌ 등을 포함할 수 있다.

바람직하게, 높은 기계적 강도의 부형제는 하나 이상의 세라믹 재료를 기초로 한다.

용어 "세라믹"은 종종 열 작용을 포함하는 경화 공정의 일부 형태로 형성되거나 및/또는 공정가능한 금속 성분과 비금속 성분, 흔히, 산화물, 질화물 및 탄화물에 의해 형성된 화합물을 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 이러한 측면에서, 클레이(clay) 재료, 시멘트 및 유리는 세라믹의 정의에 포함된다(Callister, "Material Science and Engineering, An Introduction" John Wiley & Sons, 7th edition (2007)).

사용된 세라믹 재료가 알루미네이트, 예컨대 칼슘 알루미네이트, 혹은 보다 바람직하게는 실리케이트, 예컨대 알루미늄 (알루미노) 실리케이트를 기초로한 것이 바람직하다. 그러나, 이는 또한 어떠한 원소 실리콘, 알루미늄, 탄소, 보론, 티타늄, 지르코늄, 탄탈륨, 스칸디늄, 세륨, 이트륨 혹은 이들의 조합의 산화물, 및/또는 복산화물(double oxide), 및/또는 질화물(nitride) 및/또는 카바이드(carbide)일 수 있다.

바람직한 재료로는 알루미늄 실리케이트 및/또는 알루미늄 실리케이트 하이드레이트(결정질 또는 무정형)를 포함한다. 비-제한적인 예로는 카올린, 딕카이트(dickite), 할로이사이트(halloysite), 내크라이트(nacrite), 제올라이트(zeolite), 세올라이트(ceolite), 일라이트(illite) 또는 이들의 조합, 바람직하게는 할로이사이트를 포함한다. 체적 평균 모드에서 레이져 회절(laser diffraction)로 측정한 세라믹 재료(예를들어, 알루미늄 실리케이트)의 그레인 크기(grain size)는 약 500㎛미만, 바람직하게는 약 100㎛미만, 그리고 특히 약 20㎛미만일 수 있다. 상기 그레인은 어떠한 형태(예를들어, 구형(spherical), 둥근형(rounded), 바늘형(needle), 평평한 형태(plates) 등일 수 있다).

세라믹은 화학적으로 결합된 세라믹을 포함할 수 있다 (비-수화(non-hydrated), 부분 수화 혹은 완전히 수화된 세라믹 혹은 이들의 조합). 바람직한 세라믹 조성물은 수화 도중에 제어된 양의 물을 소비하는 화학적으로 결합된 세라믹에 기초한 것을 포함한다. 이용가능한 바람직한 시스템은 알루미네이트 및 실리케이트에 기초한 것들이며, 이들 모두는 상당한 양의 물을 소비한다. 결정질(crystalline) 혹은 무정형 상태에서 CA2, CA, CA3 및 C12A7, 및 C2S 및 C3S와 같은 상(phase)이 사용될 수 있으며, 이들은 쉽게 이용할 수 있다(통상의 시멘트 용어에 따라, C=CaO, A=Al₂O₃, SiO₂=S임). 칼슘 알루미네이트 및/또는 칼슘 실리케이트 상이 별도의 상(phase) 또는 상의 혼합물로 사용될 수 있다. 모든 비-수화성 형태인 상기한 상은 수화되는 경우에 캐리어 재료에서 바인더 상(binder phase)(시멘트)으로 작용할 수 있다.

어떠한 세라믹 전구체 분말 입자의 그레인 크기는 약 100 ㎛미만, 바람직하게는 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛ 범위일 수 있다. 이는 수화작용(hydration)을 개선하기 위한 것이다. 이러한 전구체 재료는 수화 도중에 나노-크기의 마이크로구조(microstructure)로 변형될 수 있다. 상기 반응은 전구체 재료의 용해(dissolution) 및 물(용액)에서 그리고 비-수화 전구체 재료의 잔존시, 나노-크기 수화물의 반복적인 후속적인 침전(precipitation)을 포함한다. 상기 반응은 모든 전구체 재료들이 선택된 시간, 및 온도 뿐만 아니라, 액체 및/또는 습도(humidity) 중의 H₂O를 사용한 부분 수화(partial hydration)에서 다공성이 것으로 결정될 때까지 계속될 수 있다.

또한, 높은 기계적 강도의 무기 부형제는 하나 또는 그 이상의 지오폴리머(geopolymer) 재료에 기초한 것일 수 있다.

용어 "지오폴리머(geopolymer)"는 알루미노실리케이트 전구체 물질(특히 분말 형태)과 수성 알칼리성 액체(예를들어, 용액)를 바람직하게는, 실리카 공급원의 존재하에서 반응시켜서 형성될 수 있는 합성 또는 천연 알루미노실리케이트 물질의 종류로 부터 선택된 어떠한 물질을 포함하거나 의미하는 것으로 이 기술분야의 기술자에게 이해될 수 있다.

용어 "실리카 공급원"은 실리케이트를 포함하여 어떠한 형태의 실리콘 산화물, 예컨대 SiO₂를 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 이 기술분야의 기술자는 실리카가 유리, 결정(crystal), 겔(gel), 에어로겔, 퓸드 실리카 (혹은 열분해 실리카(pyrogenic silica)) 및 콜로이달 실리카(예를들어, 에어로실(aerosil))를 포함하는 몇가지 형태로 제조될 수 있음을 이해할 수 있다.

적합한 알루미노실리케이트 전구체 물질은 자연상태에서 전형적으로 (결정질일 필요는 없으나) 결정질이며, 카올린, 딕카이트(dickite), 할로이사이트(halloysite), 내크라이트(nacrite), 제올라이트(zeolite), 세올라이트(ceolite), 일라이트(illite), 바람직하게는 디히드록시화된 제올라이트(dehydroxylated zeolite)를 포함한다. 디히드록시화(dehydroxylation)(예를들어, 카올린의 디히드록시화)는 히드록시화된 알루미노실리케이트를 400℃ 보다 높은 온도에서 하소하여(calcining)(즉, 가열) 바람직하게 행하여진다. 예를들어, 메타카올린(metakaolin)은 Stevenson 및 Sagoe-Crentsil의 J. Mater. Sci., 40, 2023 (2005) 및 Zoulgami 등의 Eur. Phys J. AP, 19, 173 (2002), 및/또는 본 명세서에 기술된 바에 따라 제조될 수 있다. 디히드록시화된 알루미노실리케이트는 또한 실리카 공급원과 알루미나 공급원(예를들어, Al₂O₃)을 포함하는 증기의 축합(응축, condensation)으로 또한 제조될 수 있다.

분말 형태로 제조되면, 알루미노실리케이트 전구체 입자의 그레인 크기는 약 500 ㎛ 미만, 바람직하게는 약 100 ㎛미만, 보다 바람직하게는 약 30 ㎛ 미만이다.

지오폴리머 물질의 형성에서, 이러한 전구체 물질은 예를들어, pH 값이 적어도 약 12, 예컨대 적어도 약 13인 수성 알칼리 용액에 용해될 수 있다. 적합한 히드록사이드(hydroxide, 수산화물) 이온 공급원으로는 강한 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 혹은 알칼리토 금속(예를들어, Ba, Mg 혹은 보다 바람직하게는 Ca 혹은 특히 Na 또는 K 혹은 이들의 조합) 히드록사이드 (예를들어, 소디움 히드록사이드)를 포함한다. 금속 양이온 대 물의 몰비(molar ratio)는 약 1:100 내지 약 10:1, 바람직하게는 약 1:20 내지 약 1:2 사이에서 달라질 수 있다.

실리카 공급원 (예를들어, 실리케이트, 예컨대 SiO₂)는 바람직하게는 어떤 수단으로 반응 혼합물에 바람직하게 첨가된다. 예를들어, 수성 알칼리액은 종종 물유리로 칭하여지는, 즉, 소디움 실리케이트 용액을 형성하는 SiO₂를 포함할 수 있다. 이러한 예에서, 액체중에서 SiO₂ 대 물의 양은 바람직하게는 최고 약 2:1, 보다 바람직하게는 최고 약 1:1 그리고 가장 바람직하게는 최고 약 1:2이다. 상기 수성액은 소디움 알루미네이트를 임의로 또한 포함할 수 있다.

실리케이트 (및/또는 알루미나)는 임의로 분말화된 알루미노실리케이트 전구체 물질에, 바람직하게는 퓸드 실리카(fume silica)(마이크로실리카; AEROSIL® 실리카)로서 또한 첨가될 수 있다. 첨가될 수 있는 양은 바람직하게는 알루미노실리케이트 전구체의 최고 약 30wt%, 보다 바람직하게는 최고 약 5 wt%일 수 있다.

상기 중간체인 알칼리성 혼합물에 유리(free) 히드록사이드 이온의 존재로 인하여 공급원 물질로 부터 알루미늄 및 실리콘 원자가 용해된다. 그 후, 지오폴리머 물질은 결과물인 혼합물이 굳어지게(set)(경화(cure) 혹은 단단하게(harden))하여 형성될 수 있으며, 이러한 공정 도중에 상기 공급원 물질로 부터의 알루미늄 및 실리콘 원자는 단단한 (및 적어도 대개는 단단한) 무정형 지오폴리머 물질을 형성하도록 재배치(reorientate)된다. 경화는 실온, 높은 온도 혹은 낮은 온도, 예를들어, 대략 주위 온도(ambient temperature) 혹은 주위 온도 보다 조금 높은 온도 (예를들어, 약 2O℃ 내지 약 90℃, 예컨대 약 40℃)에서 행하여질 수 있다. 단단하게 하는 것은 또한 어떠한 분위기(atmosphere, 대기), 습도 혹은 압력(예를들어, 진공하에 혹은 기타)에서 행하여 질 수 있다. 일반적으로 결과물인 무기 중합체 네트워크는 알칼리 금속 양이온에 의해 하전이-균형이 이루는 테트라헤드럴(tetrahedral) Al³ ⁺ 자리에 음전하(negative charges)를 갖는 고도로-코디네이트된(highly-coordinated) 3-차원 알루미노실리케이트 겔이다.

이러한 점에서, 높은 기계적 강도의 지오폴리머-베이스 부형제는 알루미노실리케이트 전구체를 포함하는 분말과 물, 상기한 바와 같은 히드록사이드 이온 공급원 및 실리카 공급원(예를들어, 실리케이트)를 포함하는 수성액(aqueous liquid)(예를들어, 용액)을 혼합하여 페이스트를 형성하므로써 형성될 수 있다. 액체 대 분말의 비율은 바람직하게는 약 0.2 내지 약 20 (w/w), 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 10 (w/w)이다. 칼슘 실리케이트 및 칼슘 알루미네이트가 또한 상기 알루미노실리케이트 전구체 성분에 첨가될 수 있다.

본 발명에 의하면, 내부에 활성 성분 및 필름-형성제의 혼합물이 분산된 본 발명에 의한 조성물의 네트워크 공극(pores)이 조성물의 형성 도중에 형성되며, 따라서, 본질적으로 "2차 공극(secondary pores)"이다. 이러한 점에서, 높은 기계적 강도의 부형제(바람직하게는 무기물)의 1차 입자(primary particle)가 이들 자체에 맞는 다공성일 수 있으나 (따라서, "1차(primary)" 공극(pores)를 포함), 상기 네트워크는 본질적으로 상기 부형제로 구성되는 더 큰, 2차 입자(secondary particles) 형성 도중에 형성되는 본질적으로, 2차 공극 (혹은 공동(voids))을 포함한다.

이러한 2차 공극은 예를들어, 부형제 (바람직하게는 무기물), 예컨대 세라믹의 1차 입자의 표면 사이에서의 화학적 상호작용(예를들어, "결합(bonding)")에 의해 형성될 수 있으며, 예를들어, 이들 표면에서(이는 그 자체가 일부 다른 물리-화학 공정, 예컨대 건조, 경화 등의 결과에 의한 것일 수 있다) 그리고 이들 표면 간의 후속적인 물리적 및/또는 화학적 결합에서 상기한 공극/공동이 생기도록 물리적 및/또는 화학적 변형(예컨대 부분 용해(dissolution))이 일어나도록 하는 하나 이상의 화학 시약에 대한 노출결과일 수 있다. 이러한 화학 시약은 본 발명의 조성물 제조 도중에 활성성분 및/또는 필름 형성제와 함께 혼합될 수 있다. 그러나, 이러한 2차 공극은 이러한 방식으로 형성되어야만 할 필요는 없으며, 부형제의 1차 입자와의 결합이 또한 물리 및/또는 기계적일 수 있거나 혹은 활성 성분 및 필름 형성제의 혼합물 존재하에서, 본 명세서에 기술된 바와 같이, 3차원의 화학적으로 결합된 세라믹 네트워크의 생성 도중에 형성될 수 있다.

따라서, 높은 기계적 강도의 부형제 (바람직하게는 무기 부형제) 입자를 포함하는 고상의, 연속적인 3-차원 네트워크를 포함하는 서방성(sustained-release) 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서, 입자는 서로 결합되어 2차 공극 혹은 공동을 형성하며, 바람직하게는 미리-형성된(pre-formed), 바람직하게는 균질한(homogeneous)(상게하게 후술함), 활성성분 및 필름 형성제의 혼합물이며, 여기서 혼합물은 상기 공동(voids)내에 산재(intersperse)된다.

활성성분 및 필름 형성제의 혼합물은 또한, 높은 기계적 강도의 부형제(바람직하게는 무기 부형제)의 입자( 어떠한 크기의 입자) 사이에 또한 산재될 수 있으며, 따라서, 외부 표면 사이에 그리고 가능하게는(그러나 본질적이거나 근본인 것은 아님) 이러한 입자의 내부에 위치된다.

그라나, 부형제의 2차 입자는 부형제로 필수적으로 구성될 수 있다. 부형제로 "필수적으로 구성"되는 이란, 상기 입자가 상기 부형제의 적어도 약 40중량%, 예컨대 약 55중량%, 예를들어, 약 75중량% 그리고 특히 약 95중량%를 구성하는 것을 의미한다. 나아가, 또한, 활성성분 및 필름 형성제의 혼합물의 중량의 적어도 약 40중량%, 예컨대 약 55중량%, 예를들어, 약 75중량% 그리고 특히 약 80중량%, 예를들어, 약 90중량%, 예컨대 적어도 약 95중량% (예를들어, 약 98중량%)가 상기 네트워크의 본질적인 특징인 공극 (2차 공극)내에 위치되는 것을 포함한다.

본 발명자들은 특허청구된 본 발명의 조성물의 제공이 상기한 바와 같은 제어-방출 특성을 부여함을 놀랍게도 발견하였다. 상기 필름-형성제 성분은 또한 본 발명에 의한 조성물의 기계적 강도를 또한 추가적으로 이롭게 증가시킬 수 있다. 이들 특징 모두 용량 덤핑 및 활성 성분이 오피오이드 진통제를 포함하는 경우에 활성성분의 생체외(ex vivo) 추출에 의한 잠재적인 약물 오용 방지와 관련한 이점을 제공한다.

활성성분 및 필름 형성제의 혼합은 부형제내에 산재(intersperse)전에 혹은 산재 도중에 일어날 수 있으며, 이는 이들 성분의 대부분(즉, 약 50% 보다 많이, 예컨대 약 75% 보다 많이)이 상기한 바와 같이, 실제적으로 균일하게 혼합/서로-믹싱되도록 상기 부형제에 본질적으로 동시에 그리고 별도가 아니게 첨가되도록 하기 위함이다. 가장 바람직하게, 필름 형성제 전반에 걸쳐서 실제적으로 균일한 함량(즉, ±50% 이하, 예컨대 약 ±40%, 바람직하게는 약 ±30%, 보다 바람직하게는 약 ±20% 그리고 특히 약 ±10%의 변동(편차))의 활성성분이 있으며, 및/또는 실제적으로 더 많은 농도의 활성성분이 있는 필름-형성제내의 특정한 부분 없이 균일한 분배를 제공하다.

본 명세서에서 사용된 용어 "필름형성제(film-forming agent)"는 다른 물질(입자 형태일 수 있음)상에(혹은 다른 물질 내에) 필름 혹은 코팅을 형성할 수 있는 물질을 말한다.

필름-형성제는 서방성 방출(sustained-release), 지연-방출(delayed-release) 혹은 바람직하게는 장용성 방출(enteric-release) 코팅 (즉, 장용성 코팅 물질)을 제공할 수 있는 물질인 것이 바람직하다. 따라서, 장용성 코팅(enteric coating)을 제공할 수 있는 물질은 이러한 배합물이 소장(small intestine)에 도달하기 전에 활성성분의 방출이 차단 혹은 최소화되도록 배리어로서 경구용 약제학적 배합물(peroral pharmaceutical formulations)에 사용될 수 있는 것이다.

이러한 점에서, 상기 필름-형성제가 폴리머인 것이 바람직하다. 필름-형성제로 사용될 수 있는 폴리머의 예로는 이로써 제한하는 것은 아니지만, 알킬셀룰로스 폴리머(예를들어, 에틸셀룰로스 폴리머), 및 아크릴 폴리머 (예를들어, 아크릴산 및 메타크릴산 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머, 메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머, 메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머, 메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산, 메타크릴산 알킬아미드 코폴리머, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산) (안하이드라이드), 메틸 메타크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트) 코폴리머, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리(메타크릴산 안하이드라이드), 및 글리시딜 메타크릴레이트 코폴리머)를 포함한다. 상기 폴리머는 또한 폴리머 혼합물일 수 있다. 전형적으로 상기 폴리머의 분자량(중량평균 및/또는 수평균)은 겔침투크로마토그래피로 측정하여, 1,000 내지 10,000,000, 10,000 내지 1,000,000, 바람직하게는 50,000 내지 500,000 g/mol이다.

바람직한 폴리머로는 본 명세서에 기술된 알킬 셀룰로스 폴리머 및 아크릴 폴리머를 포함한다.

바람직하게, 필름-형성제는 음이온 특성 및/또는 약한 산성 (예를들어, 7 미만의 pH, 그리고 바람직하게 5 미만의 pH를 가짐)을 나타내는 폴리머로 구성된다.

가장 바람직한 폴리머 상표 Kollicoat®로 판매되는 것을 포함한다. Kollicoat®은 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트로 부터 유래된 코폴리머로 구성된다. Kollicoat® MAE 30 DP (BASF)는 메타크릴산/에틸 아크릴레이트(1:1)의 코폴리머이며, 수성 분산물 혹은 분말로 이용할 수 있다. 언급될 수 있는 다른 폴리머로는 상표 Eudragit®로 시판되는 것을 포함할 수 있으며, 이는 산 또는 알칼리 그룹을 갖는 중성 메타크릴 폴리머이다.

본 발명의 조성물은 또한 펠릿화 조재(pelletisation aid material)를 포함할 수 있다. 펠릿화 조재(pelletisation aid material)는 펠릿화 도중에 젖은 분말 매스(mass)를 통해 그래뉼화 액체의 분배를 조절하여 혼합물의 리올러지 특성을 조정(modify)할 수 있는 물질로 정의될 수 있다. 적합한 펠릿화 조재로는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시에틸셀룰로스 (HEC) 및 바람직하게는, 마이크로결정질(microcrystalline) 셀룰로스를 포함한다. 만약 존재하면, 펠릿화 조재는 태블렛 배합물의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 50중량%의 양으로 바람직하게 사용될 수 있다. 바람직한 범위는 1 내지 20중량%, 예컨대 약 2.0 내지 약 12중량% (예를들어, 약 10중량%)이다.

본 발명의 조성물은 이 기술분야의 기술자에게 알려져 있는 다양한 일반적인 기술 방식 및 표준 장치를 사용하여 제조할 수 있으며, 활성성분, 필름형성제 및 높은 기계적 강도의 부형제(바람직하게는 무기 부형제)를 서로 혼합하는 것으로 포함한다.

표준 혼합장치가 본 발명에 의한 조성물의 성분을 서로 혼합하는데 사용될 수 있다. 혼합시간 기간은 사용되는 장치에 따라 달라질 수 있으며, 당업자는 주어진 성분 배합에 적합한 혼합시간을 일반적인 시험으로 측정하는데 어려움이 없을 것이다.

활성 성분 및 필름-형성제 (혹은 필름-형성제와 산재된 활성성분)는 부형제(예를들어, 세라믹)와 다양한 기술, 예컨대 용액, 슬러리, 페이스트 혹은 퍼티(putty)로서의 졸-겔 공정에 의한 도입으로 혼합될 수 있다. 활성 성분 및 필름-형성제를 포함하는 혼합물은 본 발명에 의한 조성물의 필수적인 특징이며, 활성 성분 및 필름형성제의 혼합물이 존재하는 공극이 형성되도록 어느 정도의 "경화" 후에 도입될 수 있다. 즉, 활성 성분 및 필름-형성제를 포함하는 혼합물은 본 발명에 의한 조성물의 필수적인 특징이며, 활성 성분 및 필름형성제의 혼합물이 존재하는 공극이 형성되도록 어느 정도의 "경화" 후에 무기 부형제에 도입될 수 있다. 상기 부형제를 포함하는 다공성 네트워크가 형성될 수 있는 것은 상기 공정 도중이다.

본 발명에 의한 조성물의 형성에 바람직한 방법은 높은 기계적 강도의 무기 부형제(예를들어, 세라믹 물질)와 활성 물질을 함께 혼합한 다음에 젖은 그래뉼이 제공되도록 액체, 예컨대 수성 용매 (예를들어, 물)과 함께 혹은 액체, 예컨대 수성 용매 (예를들어, 물)에서 필름-형성제를 첨가하는 것을 포함한다.

젖은 그래뉼화(wet granulation) 기술은 이 기술분야의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 임의의 펠릿화 조재의 존재하에서 그래뉼화 유체(granulating fluid)를 사용하여 건조한, 1차 분말 입자의 혼합물을 매싱(massing)하는 것을 포함하는 어떠한 기술을 포함하며, 상기 유체는 휘발성의 비활성(inert) 용매, 예컨대 물을 포함한다.

상기한 방법으로 얻어지는 생성물은 다음에 의해 추가적으로 조정될 수 있다:

(Ⅰ) 그래뉼의 압출성형(extrusion)(그래뉼화(granulation)가 일어나는 경우에);

(Ⅱ) 구형화(spheronisation)(젖은 매스(wet mass)가 체(sieve)를 통과하도록 힘을 가하여 펠릿 제조);

(Ⅲ) 건조; 및/또는

(Ⅳ) (필요에 따라) 열로 단단하게 하며(hardening),

모든 경우에 일반적인 기술이 사용됨.

지오폴리머(geopolymer)를 포함하는 본 발명에 의한 조성물의 형성 방법에서, 미리형성된 지오폴리머는 알루미노실리케이트 전구체 및 수성 알킬리 액체(예를들어, 용액)와 바람직하게는 실리카 공급원의 존재하에서(상기한 바와 같이) 또한, 상기한 바와 같이, 활성 성분 및 필름-형성제 (또는 필름-형성제와 산재된 활성 성분)의 존재하에서 추가적으로 함께 반응될 수 있다. 지오폴리머(geopolymer)를 포함하는 본 발명에 의한 조성물에서, 경화는 결과물인 혼합물이 어떠한 주어진 형태, 예를들어, 블록, 펠릿, 그래뉼 혹은 분말로 단단해지도록 행하여질 수 있다. 이러한 점에서, 상기 혼합물은 몰드로 옮겨지고 펠릿/그래뉼로 굳어지게 방치되거나 혹은 또한, 적합한 압출성형-구형화(extrusion-spheronization) 기술을 사용하 여(예를들어, 바람직하게) 펠릿/ 그래뉼로 제조될 수 있다. 여기서, 형성된 페이스트(분말과 액체 혼합물)은 오리피스를 통해 압출성형될 수 있다. 오리피스의 크기는 약 10㎛ 내지 약 30㎜, 바람직하게는 약 100㎛ 내지 약 1㎜일 수 있다. 그 후, 형성된 압출체(extrudate)는 구형화기(spheronizer)내에 놓여지며, 구형화기는 전형적으로 내부에 위치한 수평 회전 디스크가 구비된 수직 동공 실린더이다. 디스크가 회전하는 경우에, 압출체가 균일한 길이로 나뉘어지고 점차적으로 구형 펠릿으로 형성되며, 그 후에 상기한 바와 같이 단단하게 되도록 방치될 수 있다.

상기한 방법에서, 필름-형성제는 바람직하게 수성 분산물로서 첨가된다. 나아가, 성분의 1차 입자(예를들어, 오피오이드 진통제)는 그래뉼화되기 전에, 그라인딩(grinding), 드라이 밀링(dry milling), 웨트 밀링(wet milling), 침전(석출, precipitation) 등의 기술로 처리될 수 있다.

모든 경우에, 적합한 펠릿/그래뉼 크기는 약 0.05 mm 내지 약 3.0 mm의 범위(예를들어, 약 2.0 mm, 예컨대 약 1.7 mm), 그리고 바람직하게는 약 0.1 mm (예를들어, 약 0.2 mm) 내지 약 1.6 mm (예를들어, 약 1.5 mm), 예컨대 약 1.0 mm일 수 있다.

본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가적인 통상적으로-사용되는 약제학적 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 부형제로는 약에서 활성성분에 대한 캐리어로 전형적으로 사용되는 비활성 물질을 포함한다. 적합한 부형제로는 또한 편리하고 정확한 용량이 되도록, 매우 강력한 활성성분을 사용하는 약제학적 조성물의 부피를 증가시키기 위해 약제학적 분야에서 사용되는 것들을 포함한다. 또한, 부형제는 관심있는 활성성분의 취급을 돕도록 본 발명에 의한 조성물의 제조방법에 또한 사용될수 있다.

이러한 점에서, 약제학적으로-허용가능한 부형제로는 필러 입자를 포함하며, 이로는 본 발명에 의한 조성물이 형성되는 공정 도중에 화학적으로 참여하지 않는 입자를 포함한다. 이러한 필러 입자는 밸러스트(ballast)로서 첨가될 수 있거나 및/또는 상기 조성물에 기능성을 제공할 수 있다. 비-제한적인 예로는 방사선-비투과성(radio-opacity)을 증가시키는 지르코늄 디옥사이드 및 바륨 술페이트를 포함하며, 이는 본 발명에 의한 작은 입자 조성물에 첨가될 수 있다. 첨가되는 필러 입자의 양은 높은 기계적 강도 부형제 (바람직하게는 무기 부형제)의 중량의 최고 약 80 wt%, 바람직하게는 최고 약 40 wt%일 수 있다.

본 발명의 조성물은 다음의 입자를 추가로 포함할 수 있다.

(ⅰ) 비활성 필러, 예컨대 상기한 바와 같은 것; ,

(ⅱ) 활성성분이 미리-적재된 부형제 (예컨대 다공성 세라믹 재료 혹은 지오폴리머)(예를들어, 서방성); 및/또는

(ⅲ) 상기한 적합한 부형제를 포함하는 큰 네트워크의 일부로서 함께 결합된 본 발명의 조성물 (즉, 작은 입자)

본 발명의 조성물은 미분말로 밀링될 수 있으며, 바람직하게는 분말 그레인 크기가 약 100 ㎛ 미만, 그리고 보다 바람직하게는 약 20 ㎛ 미만의 미분말로 밀링될 수 있다. 밀링은 볼-밀링, 플레너터리 볼-밀링(planetary ball-milling), 제트 밀링(jet milling) 혹은 이들의 조합을 사용하여 임의로 행할 수 있다.

본 발명의 조성물 또한 리올로지 및 다공성을 조절하기 위해 벌킹제 (bulking agents), 포로겐(porogens), 분산제 또는 겔화제를 임의로 포함할 수 있다. 이러한 부형제의 총 양은 본 발명에 의한 조성물의 총 중량의 약 20wt%로 제한된다. 이러한 부형제의 비-제한적인 예로는 폴리카르복시산, 셀룰로스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 전분(starch), 니트릴로트리아세트산(NTA), 폴리아크릴산, PEG, 소르비톨, 만니톨, 글리세롤, 약제학적으로 허용가능한 오일(식물유 (올리브 오일, 옥수수 기름(maize oil), 콘 오일(corn oil), 피넛 오일, 해바라기유, 아미씨 오일, 팜(palm) 오일, 피마자유, 콩기름(soybean oil) 등), 이센셜 오일(essential oils) (예를들어, 달맞이 종자씨유), 오메가 3 오일 (예를들어, 피쉬 오일(fish oils)), 파라핀 오일, 동물조직에게 유래되는 액상 오일, 실리콘 오일 등)을 포함) 및 이들의 조합을 포함한다.

부가적인 약제학적으로-허용가능한 부형제로는 카르보하이드레이트 및 무기염, 예컨대 소디움 클로라이드, 칼슘 포스페이트 및 칼슘 카보네이트를 포함한다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 위장관(gastrointestinal tract)으로 경구 투여되고 위 및/또는 장 시스템에서 활성성분의 제어방출을 제공할 수 있다.

이러한 점에서, 본 발명의 조성물 표준 기술을 사용하여 경구 투여되는 다양한 종류의 약제 제조용 물질(preparations)에 포함될 수 있다(예를들어, Lachman 등의 "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Febiger, 3rd edition (1986) 및 "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Gennaro (ed.), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 19th edition (1995) 참조).

본 발명의 조성물을 포함하는 약제 제조용 물질은 활성성분을 약학적으로 효과적인 양으로 포함한다. "약학적으로 효과적인 양(pharmacologically effective amount)"은 단독으로 투여되던 혹은 다른 활성성분과 함께 투여되던지, 처료된 환자에게 바람직한 치료 효과를 부여할 수 있는 활성성분의 양을 말한다. 이러한 효과는 객관적(즉, 일부 시험 혹은 마커(marker)로 측정가능)이거나 혹은 주관적(즉, 대상물이 효과를 느끼거나 나타냄)일 수 있다.

보다 바람직한 본 발명의 조성물은 투여 간격(dosing interval)(단위 시간당 투여수에 관련없이)동안 약물의 충분한 용량을 제공하여 원하는 치료 효과(를 나타내도록 조정될 수 있다(예를들어, 본 명세서에 기재한 바와 같이).

따라서, 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 활성성분의 양은 개개의 환자에게 무엇이 가장 적합한지와 관련하여 의사 또는 당업자가 결정할 수 있다. 이는 투여 경로, 처치하려는 상태의 타입 및 심한 정도뿐만 아니라 처치되는 환자의 나이, 체중, 성별, 신장 기능(renal function), 간 기능(hepatic function) 및 반응성에 따라 달라질 수 있다.

1회의 경우 전달 유니트(oral delivery unit)(예를들어, 한알의 태블렛)에 적합한 활성성분의 사용량은 1 g미만, 바람직하게는 100 mg 미만 그리고 1㎍ 초과일 수 있다.

본 발명의 조성물이 오피오이드 진통제를 포함하는 경우에, 이러한 오피오이드 진통제 화합물의 약학적으로 효과적인 양은 경구투여되는 경우에 통증 경감(relief)을 나타낼 수 있는(예를들어, 지속적으로) 양을 포함한다. 따라서, 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 오피오이드 진통제 활성성분의 총 양은 사용되는 관련된 활성성분의 특성에 의존할 것이지만, 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 0.0005중량%, 예컨대 약 0.1중량% (예를들어, 약 1중량%, 예컨대 약 2중량%) 내지 약 20중량%, 예컨대 약 10중량%, 예를들어, 약 7중량%일 수 있다. 상기 활성성분의 양은 또한, 단위 제형(unit dosage form)의 양으로 표현될 수 있다. 이러한 경우에, 존재할 수 있는 오피오이드 진통제 활성성분의 양은 단위 제형당 복용량(dose)을 제공하기에 충분할 수 있으며, 이는 약 1㎍(예를들어, 약 5㎍) 내지 약 50 mg (예를들어, 약 15 mg, 예컨대 약 10 mg) 범위일 수 있다.

상기한 투여량은 평균적인 경우의 예시이며; 물론 더 높은 혹은 더 낮은 투여량 범위가 좋은 각각의 경우가 있을 수 있으며, 이는 본 발명의 범위에 포함된다.

오피오이드 진통제를 포함하는 본 발명의 조성물은 통증 처치, 특히 격심한 통증(severe pain) 및/또는 만성 통증(chronic pain)의 처치(tratemtne)에 유용한다. 본 발명의 추가적인 견지에 의하면, 통증 처치 방법이 제공되며, 이는 본 발명의 조성물을 이러한 증상을 앓고 있거나 민감한 사람에게 투여하는 것을 포함한다.

"처치(treatment)"는 이러한 증상의 치료상의 처치(therapeutic treatment) 뿐만 아니라, 대증요법(symptomatic treatment), 예방(prophylaxis) 혹은 진단(diagnosis)을 포함한다.

본 발명의 조성물은 원하지 않는 결과, 예컨대 약제학적 부작용(예를들어, 이러한 방출이 본의 아닌 의미에서 생체내에서 방출되는 경우)을 야기할 수 있는 기간내에 생체내(in vivo)(즉, 본 발명의 조성물이 환자에게 투여되는 경우에) 혹은 생체외(ex vivo)(즉, 신체 외부의 다른 매질로)에서, 본 발명에 의한 조성물에 초기에 있는 활성성분의 투여량의 대부분의(예를들어, 약 50% 초과, 예컨대 약 60%, 예를들어, 약 70% 및 특히 약 80%) 용량 덤핑(dose dumping)(즉, 원하지 않는 방출) 혹은 동등하게 중요한, 고의적인 생체외 추출 위험 혹은 활성성분의 오용 가능성(예를들어, 이러한 방출이 개인에 의해 의도적으로 생체외에서 영향을 미치는 경우)을 방지하는 이점을 갖는다. 예를들어, 이러한 용량 덤핑 방출은 예를들어, 약 3 시간 이내, 예컨대 약 2 시간 이내, 예를들어, 약 1 시간 이내 그리고 특히 약 30 분이내에 생체내 혹은 생체외에서 발생할 수 있다.

본 발명의 조성물은 심각한/치명적인 부작용에 대한 위험을 최소화하면서 개선된 서방성 방출 특성을 제공하는 이점을 갖는다(즉, 사용된 활성성분이 오용가능한, 예컨대 오피오이드, 벤조디아제핀(benzodiazepine) 등인 경우의 용량 덤핑 및/또는 잠재적인 오용 감소). 본 발명의 조성물은 마이크로-수준 재료에서 높은 압축 강도 수준을 가지므로, 예를들어, 전통적인 방법, 예컨대 파쇄(crushing), 막자(pestle) 및 모르타르(mortar), 해머링(hammering) 등에 의한 의도적인 기계적 파손에 대한 보호를 제공할 수 있다. 상기 보호는 예컨대 본 발명에 의한 조성물에 의해 제공되며, 특히, 이들 조성물이 또한 높은 기계적 강도를 갖는 캐리어 혹은 필러와 함게 사용되는 경우에 그러하다.

본 발명의 조성물은 또한 성립된 약제학적 공정방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 식품 혹은 의약품 혹은 유사한 규제 상태에 대하여 사용될 수 있는 것으로 허용된 물질을 사용할 수 있는 이점을 가질 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한, 통증 처치에 사용되는지 여부와 상관없이, 종래 이 기술분야에 알려져 있는 약제학적 조성물에 비하여 더 효과적일 수 있으며, 독성이 덜하고, 더 오랜 기간 동안 작용하며, 더 강력하고, 부작용이 더 작고, 더 쉽게 흡수되며 및/또는 더 우수한 약동학적 프로파일(pharmacokinetic profile)을 가지며, 및/또는 다른 유용한 약리학적, 물리학적 혹은 화학적 특성을 가질 수 있다.

치수(예를들어, 값, 온도, 압력(가해지는 힘), 상대습도, 크기 및 중량, 입자 혹은 그레인 크기, 공극 크기, 시간 등), 양(예를들어, 조성물에서 입자, 개개의 구성요소 혹은 조성물의 성분의 상대적인 양 (예를들어, 수 혹은 퍼센트) 혹은 절대적인 양, 예컨대 활성성분의 투여량, 입자의 수 등), 편차(일정한 상태에서의 편차, 감성(degradation) 정도 등)의 문장에서 "약"이 사용되는 경우에, 이러한 가변사항은 대략적인 것이며, 예컨대 본 명세서의 특정한 수치로 부터 ± 10%, 예를들어, ± 5% 그리고 바람직하게는 ± 2% (예를들어, ± 1%)인 것으로 이해될 수 있다.

다음의 실시예로 본 발명을 설명한다:

펠릿을 압출성형(extrusion) 및 구형화(spheronization)로 제조하였다.

세라믹 재료(알루미늄 실리케이트(할로이사이트(Halloysite), 프리미엄(Premium)); 차이나 클레이(China Clays), 뉴질랜드) 혹은 칼슘 알루미네이트(Doxa AB, 스웨덴))를 포함하는 드라이 부형제, 펠릿화 조재 (마이크로결정질 셀룰로스; Avicel® PH101; FMC, USA) 및 활성 성분(펜타닐 유리 베이스(fentanyl free base); Johnson Matthey, Macfarlan Smith, 영국) 혹은 졸피뎀 타르트레이트(zolpidem tartrate)(Cambrex, 미국))를 텀블링 믹서에서 30분 동안 함게 혼합하였다.

그 후, 상기 결과물인 드라이 혼합물에 그래뉼화 액체로서 Kollicoat® MAE 30 DP (BASF, 독일), Eudragit FS 3OD (Evonik Degussa GmbH, 독일), 혹은 물을 고속 믹서에서 계속 교반하면서 첨가하였다.

그 후, 젖은 매스(wet mass)를 일정한 속도로 작은 길쭉한 조각(압출체)로 압출성형(extrude)하였다. 그 후, 상기 압출체는 둥근 구형이 얻어질 때가지 구형화기(spheronizer)에서 구형화되었다. 상기 펠릿을 65℃오븐에서 1-3 시간 동안 건조시켰다.

방출 프로파일은 미국 약전(United States Pharmacopoeia) <711> 용해 패들법(dissolution paddle method)에 따라 측정하였다. 패들 회전속도는 50 rpm이었으며, 부피 200㎖, 37℃의 다양한 매체(포스페이트 버퍼 pH 6.8, 0.1M HCl 용액 혹은 에탄올(48%))가 사용되었다. 15, 30, 60, 120, 180, 240 및 300 분 후에 샘플을 수집하였으며, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 활성성분의 양을 측정하였다.

실시예 1

활성성분으로 펜타닐 베이스 0.8 g, 펠릿화 조재로서 마이크로결정질 셀룰로스 12g 및 그래뉼화 액체로서 Koilicoat MAE 30 DP 64g을 사용하고, 알루미늄 실리케이트(할로이사이트) 47.2 g을 사용하여 60g의 펠릿 배치(batch)를 제조하였다(이하 기술된 모든 실시에에서, 상기한 일반적인 방법으로 제조하였다).

또한, 상기 펠릿은 본래의 펠릿 보다 작은 크기로 막자와 모르타르를 사용하여 손으로 밀링되었다.

실시예 2 ( 비교예 )

알루미늄 실리케이트(할로이사이트) 47.2 g, 펜타닐 베이스 0.8 g, 마이크로결정질 셀룰로스 12g 및 그래뉼화 액체로서 정제수 33g을 사용하여 60g의 펠릿 배치를 제조하였다.

실시예 3

칼슘 알루미네이트 47.2 g, 펜타닐 베이스 0.8 g, 마이크로결정질 셀룰로스 12g 및 Koilicoat MAE 30 DP 34g을 사용하여 60g의 펠릿 배치를 제조하였다.

실시예 4 ( 비교예 )

칼슘 알루미네이트 38.2g, 펜타닐 베이스 0.8 g, 마이크로결정질 셀룰로스 21g 및 정제수 33g을 사용하여 60g의 펠릿 배치를 제조하였다.

실시예 5

알루미늄 실리케이트(할로이사이트) 47.2 g, 활성성분으로서 졸피뎀 타르트레이트(zolpidem tartrate) 0.8 g, 마이크로결정질 셀룰로스 12g 및 Koilicoat MAE 30 DP 84g을 사용하여 60g의 펠릿 배치를 제조하였다.

실시예 6 ( 비교예 )

알루미늄 실리케이트(할로이사이트) 47.2 g, 졸피뎀 타르트레이트 0.8 g, 마이크로결정질 셀룰로스 12g 및 정제수 44g을 사용하여 60g의 펠릿 배치를 제조하였다.

실시예 7

알루미늄 실리케이트(할로이사이트) 47.2 g, 졸피뎀 타르트레이트 0.8 g, 마이크로결정질 셀룰로스 12g 및 Eudragit FS30D 87g을 사용하여 60g의 펠릿 배치를 제조하였다.

실시예 8 ( 비교예 )

알루미늄 실리케이트(할로이사이트) 38.2 g, 펜타닐 베이스 0.8 g, 마이크로결정질 셀룰로스 21g 및 정제수 41g을 사용하여 60g의 펠릿 배치를 제조하였다. 상기 펠릿은 본래의 펠릿 보다 작은 크기로 막자와 모르타르를 사용하여 손으로 밀링되었다.

실시예 1 내지 8의 배합물의 방출 프로파일

도 1은 포스페이트 버퍼(pH 6.8)에서 실시예 1 및 2에서 제조된 펠릿으로 부터의 활성성분의 방출 프로파일을 나타낸다. 펜타닐의 방출은 물에 비하여 그래뉼화 액체로서 Kollicoat가 사용된 펠릿에서 더 느렸다.

도 2는 48% 에탄올에서 실시예 3 및 4에서 제조된 펠릿으로 부터의 활성성분의 방출 프로파일을 나타낸다. 에탄올에서 약물의 방출은 Kollicoat로 제조된 펠릿에 비하여, 그래뉼화 액체로서 물을 사용하여 제조된 펠릿에서 상당히 더 빨랐다.

도 3은 0.1 M HCl (pH 1)에서 실시예 1, 2, 3 및 4에서 제조된 펠릿으로 부터의 활성성분의 방출 프로파일을 나타낸다. 0.1 M HCl에서 약물의 방출은 Kollicoat로 제조된 펠릿에 비하여, 그래뉼화 액체로서 물을 사용하여 제조된 펠릿에서 상당히 더 빨랐다.

도 4 및 5는 포스페이트 버퍼(pH 6.8)(도 4) 및 48% 에탄올(도 5)에서 실시예 5, 6 및 7에서 제조된 펠릿으로 부터의 활성성분의 방출 프로파일을 나타낸다. 이들 도면은 이들 펠릿으로 부터 약물의 방출이 물에 비하여 그래뉼화 액체로서 Kollicoat MAE 30 DP 및 Eudragit FS30D 모두를 사용한 경우인 두 가지 매체에서 더 느림을 나타낸다.

도 6은 포스페이트 버퍼(pH 6.8) 및 48% 에탄올에서 실시예 1 및 8에서 제조된 밀링된 펠릿으로 부터의 활성 성분의 방출 프로파일을 나타낸다. 이들 도면은 이들 펠릿으로 부터의 약물 방출이 버퍼 및 에탄올 모두에서 느림을 나타낸다.

실시예 9

본 실험의 목적은 가온된 매체, 버퍼 pH 6.8에서 펠릿으로 부터의 방출을 평가하는 것이다.

하나는 본 발명에 의한 것이며(a; 75 g) 하나는 본 발명에 의한 것이 아닌 (b; 27.7 g) 펠릿의 두 가지 배치를 상기한 일반 방법에 기술한 바에 따라 제조하였으며, 다음을 포함한다:

(a) 알루미늄 실리케이트(할로이사이트) 47.2 g, 활성성분으로서 졸피뎀 타르트레이트 0.8008 g, 마이크로결정질 셀룰로스 12.0 g 및 Koliicoat MAE30DP 84.4 g; 및

(b) 알루미늄 실리케이트(할로이사이트) 38.2 g, 활성성분으로서 졸피뎀 타르트레이트 0.8002 g, 마이크로결정질 셀룰로스 21.0 g 및 물 43.87 g.

펠릿 샘플 약 150 mg을 미리 가온된 포스페이트 버퍼 pH 6.8 200 mL를 포함하는 250mL 비커에 놓았다. 상기 비커를 뜨거운 교반기 플레이트(hot stirrer plate)에 놓고 마그네틱 교반기가 실험 도중에 사용되었다.

포스페이트 버퍼의 온도를 0, 10 및 30분의 시간에서 측정하였으며 각각 10분 및 30분에 비커에서 샘플을 취하였으며, 그 후에 HPLC로 크로마토그래피 분석하였다.

측정된 온도를 하기 표 1에 표로 나타내었다.

표 1

도 7은 (본 발명에 따라 제조된) 펠릿 배치 1 내지 4 각각으로 부터 포스페이트 버퍼(pH 6.8)에서 실시예 9에서 제조된 펠릿으로 부터의 졸피뎀(zolpidem)의 방출 프로파일을 나타낸다.

도 8은 (본 발명에 따라 제조된 것이 아닌) 펠릿 배치 1 내지 4 각각으로 부터 포스페이트 버퍼(pH 6.8)에서 실시예 9에서 제조된 펠릿으로 부터의 졸피뎀의 방출 프로파일을 나타낸다.

도 9는 도 7 (낮은 프로파일) 및 도 8 (높은 프로파일) 각각의 평균 값을 나타낸다.

도 10은 각각 펠릿(a) (낮은 프로파일) 및 (b) (높은 프로파일)로 부터 약 37℃에서 포스페이트 버퍼(pH 6.8)에서 실시예 9에서 제조된 펠릿으로 부터 졸피뎀의 방출 프로파일을 나타낸다.

이들 도면은 본 발명에 따라 제조된 펠릿으로 부터의 약물 방출이 모든 경우에 훨씬 느림을 나타낸다.

상기 실시예는 그래뉼화 액체의 일부로서 필름-형성제를 사용하므로써, 버퍼, 에탄올 및 낮은 pH에서 활성 물질의 서방성(sustained release)이 얻어질 수 있음을 나타낸다. 나아가, 방출 프로파일은 그래뉼화 액체로서 물을 사용하여 제조된 펠릿에 비하여 밀링에 의한 영향이 적다.

Claims

하나 이상의 화학적으로 결합된 세라믹 또는 하나 이상의 지오폴리머에 기초한 부형제(excipient)를 포함하는 고형의, 연속 네트워크를 포함하며, 상기 네트워크는 또한 공극(pores)을 포함하고, 공극은 활성성분과 필름-형성제의 혼합물에 산재되며, 상기 필름-형성제는 장용성 코팅 물질(enteric coating material)이며, 상기 공극은 조성물의 제조 도중에 형성되고, 상기 고형의, 연속 네트워크는 0.1 MPa의 힘이 적용되는 경우 전반적인 일체성을 유지하는, 서방성 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 부형제는 무기물인 조성물.
제1항에 있어서, 사용되는 상기 활성성분은 오피오이드 진통제인 조성물.
제 3항에 있어서, 상기 오피오이드 진통제는 모르피난 유도체(morphinan derivative), 벤조모르판 유도체(benzomorphan derivative), 페닐피페리딘(phenylpiperidine), 페닐헵타민(phenylheptamine), 디페닐프로필아민 유도체, 혹은 다른 합성 오피오이드인 조성물.
제3항에 있어서, 상기 오피오이드 진통제는 모르핀(morphine), 코데인(codeine), 테바인(thebaine) 및 이들의 딜스-앨더 부가물(Diels-Alder adducts), 헤로인(diamorphine), 히드로모르폰(hydromorphone), 옥시모르폰(oxymorphone), 히드로코돈(hydrocodone), 옥시코돈(oxycodone), 에토르핀(etorphine), 니코모르핀 (nicomorphine), 히드로코데인(hydrocodeine), 디히드로코데인(dihydrocodeine), 메토폰(metopon), 노르모르핀(normorphine) 및 N-(2-페닐에틸)노르모르핀), 라세모르판(racemorphan), 레보르파놀(levorphanol), 덱스트로메토르판(dextromethorphan), 레발로르판(levallorphan), 시클로르판(cyclorphan), 부토르파놀(butorphanol), 날부핀(nalbufine), 시클라조신(cyclazocine), 펜타조신(pentazocine), 펜나조신(phenazocine), 페티딘(pethidine)(메페리딘(meperidine)), 펜타닐(fentanyl), 알펜타닐(alfentanil), 수펜타닐(sufentanil), 레미펜타닐(remifentanil), 케토베미돈(ketobemidone), 카펜타닐(carfentanyl), 아닐레리딘(anileridine), 피미노딘( piminodine), 에토헵타진(ethoheptazine), 알파프로딘(alphaprodine), 베타프로딘(betaprodine), 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP), 디페녹실레이트, 로페르아미드(loperamide), 메타돈(methadone), 이소메타돈(isomethadone), 프로폭시펜(propoxyphene), 레보메타딜 아세테이트 하이드로클로라이드(levomethadyl acetate hydrochloride), 덱스트로모르아미드(dextromoramide), 피리트라미드(piritramide), 벤지트라미드(bezitramide), 덱스트로프로폭시펜(dextropropoxyphene), 부프레노르핀(buprenorphine), 날로르핀(nalorphine), 옥실로르판(oxilorphan), 틸리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 알릴프로딘(allylprodine), 벤질모르핀(benzylmorphine), 클로니타젠(clonitazene), 데소모르핀(desomorphine), 디암프로마이드(diampromide), 디히드로모르핀(dihydromorphine), 디메노자돌(dimenoxadol), 디메헵타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디옥사페틸 부티레이트(dioxaphetyl butyrate), 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethylthiambutene), 에틸모르핀(ethylmorphine), 에토니타젠(etonitazene), 히드록시페티딘(hydroxypethidine), 레보펜아실모르판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 미로핀(myrophine), 나르세인(narceine), 노르피파논(norpipanone), 파브레텀(papvretum), 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페노페리딘(phenoperidine), 프로피람(propiram) 및 데조신(dezocine)으로 부터 선택되는 조성물.
제 5항에 있어서, 상기 오피오이드 진통제는 부프레노르핀, 알펜타닐, 수펜타닐, 레미펜타닐 및 펜타닐로부터 선택되는 조성물.
제 6항에 있어서, 상기 오피오이드 진통제는 펜타닐인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 부형제는 하나 이상의 세라믹 재료에 기초하는 조성물.
제 8항에 있어서, 상기 세라믹 재료는 칼슘 알루미네이트 혹은 알루미늄 실리케이트인 조성물.
삭제
제1항에 있어서, 상기 부형제는 하나 이상의 지오폴리머 재료에 기초하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 부형제의 그레인 크기는 20㎛ 미만인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 필름-형성제는 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트 또는 중성 메타크릴 폴리머로부터 유래된 코폴리머인 조성물.
제1항에 있어서, 펠릿화제를 추가로 포함하는 조성물.
제14항에 있어서, 상기 펠릿화제는 마이크로결정질 셀룰로오스인 조성물.
부형제와 활성성분을 혼합하는 단계,
그 후, 젖은 그래뉼을 제공하도록 필름-형성제를 액체와 함께 혹은 액체에서 첨가하는 단계, 및
그 후 상기 부형제의 입자의 표면과 함께 화학적 결합 및 물리적 결합 중 적어도 하나를 하여, 0.1 MPa의 힘이 적용되는 경우 전반적인 일체성을 유지하는 고형의, 연속 네트워크를 형성하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제9항 및 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항의 조성물의 제조방법.
제16항에 있어서,
(Ⅰ) 상기 그래뉼(granulate)의 압출성형;
(Ⅱ) 구형화;
(Ⅲ) 건조; 및/또는
(Ⅳ) 경화를 추가로 포함하는 방법.
제16항에 정의된 방법으로 얻어지는 조성물.
의약에 사용되는 제1항 내지 제9항 및 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 규정된 조성물.
통증 처치(treatment)에 사용되는 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 규정된 조성물.
통증 처치용 약제 제조용의 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 규정된 조성물.
제17항에 정의된 방법으로 얻어지는 조성물.
활성 성분 및 필름 형성제의 존재 하에서, 알루미노실리케이트 전구체 물질 및 수성 알칼리성 액체를 함께 반응시키는 단계, 및
얻어진 혼합물을 경화하는 단계를 포함하는, 제11항의 조성물의 제조방법.
활성 성분 및 필름 형성제의 존재 하에서, 그리고 실리카 공급원의 존재 하에서, 알루미노실리케이트 전구체 물질 및 수성 알칼리성 액체를 함께 반응시키는 단계, 및
얻어진 혼합물을 경화하는 단계를 포함하는, 제11항의 조성물의 제조방법.