MXPA04010612A - Sistemas analgesicos transdermicos con potencial reducido de abuso. - Google Patents

Abstract

Se describe un sistema analgesico transdermico que tiene un potencial reducido para el abuso, en donde el sistema proporciona la liberacion controlada del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relacion de la velocidad de liberacion que limita el abuso, del antagonista al analgesico, cuando la forma de dosificacion se somete a abuso.

Description

SISTEMAS ANALGESICOS TRANSDERMICOS CON POTENCIAL REDUCIDO DE ABUSO SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de E.U.A. No. 60/375,1 10, presentada en Abril 23, 2002.

CAMPO TECNICO La presente invención se relaciona con un sistema analgésico transdérmico que tiene un potencial reducido de abuso. En particular, la invención se relaciona con un sistema para la administración transdérmica de fentanilo y análogos del mismo a un sujeto, a través de la piel intacta durante un periodo de tiempo extendido, en" donde'el sistema proporciona la liberación controlada del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de la velocidad de liberación que limita el abuso, del antagonista al analgésico, cuando la forma de dosificación (es decir, el sistema analgésico transdérmico), es sometido a abuso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La administración transdérmica de analgésicos narcóticos, es decir, opioides, para el tratamiento tanto de dolor agudo como crónico se ha 5 descrito con gran detalle. Las siguientes patentes, patentes de E.U.A. Nos. 4,466,953; 4,470,962; 4,588,580; 4,626,539; 5,006,342; 5,186,939; 5,310,559; 5,474,783; 5,656,286; 5,762,952; 5,948,433; 5,985,317; 5,958,446; 5,993,849; 6,024,976; 6,063,399 y 6,139,866, describen varias maneras para administrar transdérmicamente el fentanilo y análogos del mismo, tales como alfentanilo, tQ carfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo, trefentanilo y lo similar, y se incorporan aquí como referencia. Estas patentes describen que el fentanilo puede administrarse a partir de una ungüento, crema o parche transdérmico aplicado tópicamente. El potencial para el abuso de analgésicos narcóticos mediante J 5_ las rutas intranasal," oral o páreñterál es bien "conocido. La desviación y_el abuso de opioides pueden tomar varias formas diferentes. Por ejemplo, la medicación puede utilizarse por una persona para quien no está pretendida, es decir, desviación, o en cantidades y/o frecuencias mayores que las prescritas, ya sea por la ruta prescrita originalmente (por ejemplo, oral o 20 transdérmica) o por una ruta alterna (por ejemplo parenteral, intravenosa o intranasal). Con el fin de evitar el abuso de estas sustancias, se ha propuesto proporcionar formas de dosificación que combinen la sustancia de la cual se puede abusar con una cantidad de un antagonista para la sustancia de la cual se puede abusar suficiente para eliminar la "euforia" asociada con el abuso de las sustancias sin eliminar los otros beneficios terapéuticos para los cuales pretenden administrarse los fármacos. Véanse, por ejemplo, las patentes de E.U.A. Nos. 3,773,955; 3,493,657; 4,464,378; 4,457,933; 4,626,539; 4,806,341 ; 4,935,428; 5,149,538; y 5,236,714; y la Publicación Internacional No. WO 01/58451 A1 , todas las cuales se incorporan aquí como referencia. Véase también, Talwin; Levine J. D., et al, "Potentiation of pentazocine analgesia by low-dose naloxone", J Clin Invest 1988; 82:1574-1577; Crain SM, Shen F-K, "Antagonist of excitatory opioid receptor function enhance morphíne's analgesic potency and attenuate opioid tolerance/dependence liability", Pain 2000; 84:121 -131 , las cuales se incorporan aquí como referencia. La patente de E.U.A. No. 5,236,714, describe formas de dosificación transdérmica para suministrar sustancias narcóticas y - psicoactivas, -la forma de dosificación tiene "un potencial reducido para el abuso. Las formas de dosificación transdérmicas comprenden un depósito del analgésico que comprende un narcótico y un antagonista, y un medio de suministro a través del cual el narcótico se libera al cuerpo. La patente de E.U.A. No. 5,149,538, describe una forma de dosificación resistente al mal uso para la administración transdérmica de opioides. La forma de dosificación comprende un opioide, un antagonista para el opioide que es liberable tras la ingestión o la inmersión en un solvente, medios de barrera que separan el opioide del antagonista y un medio de suministro para suministrar el opioide.

A pesar de algún éxito, las formas de dosificación existentes no han sido totalmente > satisfactorias para reducir el potencial para el abuso, puesto que el narcótico puede extraerse de la forma de dosificación para la inyección, inhalación o ingestión; o el narcótico y el antagonista pueden interactuar, resultando en una interacción física y/o química adversa, tal como un intercambio de iones o permeación indeseados del antagonista en el depósito del narcótico, dando como resultado un suministro sistémico del antagonista. Tras la exposición prologada a la piel, el antagonista provoca una respuesta de sensibilización. Además, las formas de dosificación existentes no proporcionan la liberación controlada del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de la velocidad de liberación que limita el abuso del antagonista al narcótico, cuando la forma de dosificación se somete a abuso, por ejemplo, tras la ingestión o la inmersión sustancial del sistema en un solvente. Cuando tales formas de dosificación son sometidas a abusorel antagonista puede aislarse a una velocidad desproporcionada a la velocidad de liberación del analgésico de la forma de dosificación, de manera que los efectos opioides del analgésico son bloqueados de manera insuficiente durante las situaciones de abuso.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a las necesidades mencionadas anteriormente en la técnica, y proporciona un sistema analgésico transdérmico que tiene un potencial reducido para el abuso, sin disminuir los efectos terapéuticos o benéficos del analgésico, cuando el sistema se aplica a la piel, en donde el sistema proporciona una respuesta de sensibilización en la piel sustancialmente reducida al mínimo/despreciable, por la exposición al antagonista. En particular, el sistema analgésico transdérmico de la presente invención proporciona la liberación controlada del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de la velocidad de liberación que limita el abuso, del antagonista al analgésico, cuando la forma de dosificación se somete a abuso. Adicionalmente, el sistema analgésico transdérmico de la presente invención proporciona seguridad mejorada, por ejemplo, en caso de ingestión accidental de un sistema usado, por niños o mascotas domésticas. En un aspecto, la invención se relaciona con un sistema transdérmico para administrar un analgésico a través de la piel, el sistema tiene un potencial reducido para el abusó, qué comprende: (a) un depósito del analgésico que comprende un analgésico, él analgésico se selecciona del grupo qué consiste de fentanilo y análogos del mismo; (b) un depósito del antagonista que comprende un antagonista para el analgésico; (c) una capa de barrera, la capa de barrera separa el depósito del antagonista del depósito del analgésico, la capa de barrera es sustancialmente impermeable al analgésico y al antagonista, en donde el sistema (i) evita sustancialmente la liberación del antagonista del sistema después de asegurar el sistema a un paciente humano durante un periodo de hasta aproximadamente 7 días; y (ii) proporciona la liberación del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de la velocidad de liberación que limita el abuso, del antagonista al analgésico, cuando la forma de dosificación se somete a abuso, por ejemplo, tras la ingestión o la inmersión sustancial del sistema en el solvente. En otro aspecto, el sistema analgésico transdérmico de la invención comprende un depósito del analgésico que comprende una cantidad de analgésico suficiente para inducir y mantener la analgesia en un paciente humano, durante un periodo de al menos tres días, en donde el analgésico es fentanilo o un análogo del mismo, y el análogo se selecciona del grupo que consiste de alfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo y trefentanilo. En las modalidades preferidas, el analgésico es fentanilo o sufentanilo, de manera^más preferida, -la forma básic ¾él fentanilo o sufentanilo. En aspectos adicionales, el sistema analgésico transdérmico de la invención comprende un depósito del analgésico que comprende una matriz polimérica que comprende de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 20% en peso del analgésico, y opcionalmente un estimulador de la permeación. De manera preferida, el depósito del analgésico comprende una formulación de una sola fase libre de componentes no disueltos.

En otro aspecto, el sistema analgésico transdérmico de la invención comprende un depósito del analgésico que comprende un gel acuoso, que comprende hasta aproximadamente 20% en peso del analgésico, hasta aproximadamente 50% en peso del estimulador de la permeación, y de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10% en peso de un agente gelificante. En aspectos adicionales, el sistema analgésico transdérmico de la invención comprende además, un medio que controla la velocidad de liberación del analgésico, colocado entre el depósito del analgésico y la piel. En ciertos aspectos, el medio que controla la velocidad de liberación del analgésico es menos permeable al analgésico que al estimulador de la permeación. En aspectos adicionales, el sistema analgésico transdérmico de la invención comprende un depósito del antagonista que comprende un antagonista-que está en una forma qüé no es libéráblé á través de la capa de barrera, el antagonista es libérable del sistema tras ser ingerido o inmerso sustancialmente en un solvente. De manera preferida, el depósito del antagonista comprende el antagonista disperso dentro de un polímero, en donde el antagonista es sustancialmente insoluble en el polímero del depósito del antagonista. En ciertas modalidades, el antagonista está disperso en una matriz que comprende un material que evita sustancialmente la liberación del antagonista; o el antagonista está complejado con una resina iónica. En modalidades adicionales, el depósito del antagonista comprende el antagonista en una forma multiparticulada, en donde cada partícula está recubierta de manera individual con un material que evita sustancialmente la liberación del antagonista. En las modalidades adicionales, el depósito del antagonista comprende perlas recubiertas con el antagonista, en donde las perlas pueden formarse de vidrio o un polímero inerte o que no se disuelve, y además, en donde las perlas recubiertas están recubiertas opcionalmente con, o dispersas en un material que evita sustancialmente la liberación del antagonista. El antagonista se selecciona del grupo que consiste de naltrexona, metilnaltrexona, naloxona, nalbufina, nalorfina, dinicotinato de nalorfina, nalmefeno, nadida, levalorfano, ciclozocina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En las modalidades preferidas, el antagonista está presente como una sal, de manera preferida como la sal de clorhidrato de una base del antagonista. En aspectos adicionales, el sistema analgésico transdérmico de la invención comprende una capa dé barrera impermeable al analgésico y al antagonista; en donde la capa de barrera comprende un material que es insoluble en agua, alcohol y solventes orgánicos. El depósito del antagonista se coloca en la superficie proximal a la piel de la capa de barrera y el depósito del analgésico se coloca en la superficie proximal a la piel de la capa de barrera. En aspectos adicionales, el sistema analgésico transdérmico de la invención comprende además un medio que controla la velocidad de liberación del antagonista, en donde los medios que controlan la velocidad de liberación del antagonista evitan sustancialmente la liberación del antagonista del sistema después de asegurar el sistema a un paciente humano durante un periodo de hasta aproximadamente 7 días; y proporciona la liberación del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de la velocidad de liberación que limita el abuso, del antagonista al analgésico, cuando la forma de dosificación se somete a abuso, por ejemplo, tras la ingestión o la inmersión sustancial del sistema en el solvente. Los medios que controlan la velocidad de liberación del antagonista están colocados en la superficie distal a la piel del depósito del antagonista. En otro aspecto, el sistema analgésico transdérmico de la invención, cuando la forma de dosificación se somete a abuso, por ejemplo, tras la ingestión o inmersión en un solvente durante un periodo de tiempo, , proporciona sustancialmente de manera continua una relación de la velocidad de liberación del antagonista al analgésico de aproximadamente 0.075:1 a _ aproximadamente 30:1 , de aproximadamente 0.25:1 a aproximadamente 20:1 ; de aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 16:1 ; de aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 14:1 ; de aproximadamente 0.75:1 a aproximadamente 12:1 ; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 10:1 , de aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 8:1 ; de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 6:1 ; y de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 4:1 , en donde el periodo del tiempo de inmersión es de hasta aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 24 horas.

En otro aspecto, la invención se relaciona con un sistema transdérmico para administrar un analgésico a través de la piel, el sistema tiene un potencial reducido para el abuso, que comprende: (a) un depósito del analgésico que comprende una cantidad de analgésico suficiente para inducir y mantener la analgesia en un paciente humano durante un periodo de al menos tres días, en donde el analgésico es fentanilo o un análogo del mismo y el análogo se selecciona del grupo que consiste de alfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo y trefentanilo; (b) un depósito del antagonista que comprende un antagonista para el analgésico, en donde el antagonista está en una forma que no es liberable a través de la capa de barrera, el antagonista es liberable del sistema tras ser ingerido o inmerso sustancialmente en un solvente, y además, en donde el antagonista se selecciona del grupo que consiste de naltrexona, metilnaltrexona, naloxona, nalbufina, nalorfina, dinicotinato de nalorfina, --- nalmefenor - -nadida 'lévalórfano, " " ciclozocina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (c) una capa de barrera, la capa de barrera separa el depósito del antagonista del depósito del analgésico, la capa de barrera es sustancialmente impermeable al analgésico y al antagonista; y (d) un medio que controla la velocidad de liberación del antagonista, colocado en la superficie distal a la piel del depósito del antagonista, en donde el medio que controla la velocidad de liberación del antagonista evita sustancialmente la liberación del antagonista del sistema después de asegurar el sistema a un paciente humano durante un periodo de hasta aproximadamente 7 días, y además, en donde los medios que controlan la velocidad de liberación del antagonista proporcionan la liberación del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de la velocidad de liberación que limita el abuso, del antagonista al analgésico, cuando la forma de dosificación se somete a abuso, por ejemplo, tras la ingestión o la inmersión sustancial del sistema en el solvente. Estas y otras modalidades de la presente invención se les ocurrirán fácilmente a aquellos con experiencia ordinaria en la técnica, en vista de la descripción presente.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 ilustra una sección transversal a través de una vista esquemática, en perspectiva ;~ de uña modalidad del sistema analgésico transdérmico de acuerdo con esta invención. La figura 2 ilustra una vista en sección transversal a través de otra modalidad de esta invención. La figura 3 ilustra una vista en sección transversal a través de otra modalidad de esta invención. La figura 4 ilustra una vista en sección transversal a través de otra modalidad de esta invención.

La figura 5 ilustra una vista en sección transversal a través de otra modalidad de esta invención. Las figuras 6, 7 y 8 ilustran la liberación acumulativa de naltrexona de un medio que controla la liberación del antagonista de Solupor 5 recubierto con Pluronic. Las figuras 9 y 10 ilustran la velocidad de liberación y la liberación acumulativa de naltrexona, respectivamente, a partir de un medio que controla la liberación del antagonista, Celgard 3401 . Las figuras 1 1 y 12 ilustran la velocidad de liberación y la 10 liberación acumulativa de naltrexona, respectivamente, a partir de un medio que controla la liberación del antagonista de LDPE impermeable. Las figuras 13 y 14 ilustran la velocidad de liberación y la liberación acumulativa de naltrexona, respectivamente, de un medio que controla la liberación del antagonista, Celgard 3501. -15r . - Las -figuras 15~y ~16r ilustran la " elocidad de liberación y la liberación acumulativa de naltrexona, respectivamente, de un medio que controla la liberación del antagonista de polipropileno hilado pegado. Las figuras 17 y 18 ilustran el efecto de la naltrexona en los signos clínicos inducidos por el sufentanilo en ratas, en los 30 minutos 20 después de la dosificación. La figura 19 ilustra las concentraciones en suero de fentanilo después de la aplicación transdérmica de varios sistemas de fentanilo durante 72 horas, durante un período de 120 horas después de la aplicación.

La figura 20 ilustra las concentraciones en suero de fentanilo después de la aplicación transdérmica de varios sistemas de fentanilo durante 72 horas, durante un periodo de 120 horas después de la aplicación. La figura 21 ilustra las concentraciones en plasma de sufentanilo después de varios tratamientos de sufentanilo, hasta 120 horas después de la primera administración.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Generalidades: La presente invención está dirigida a un sistema analgésico transdérmico que tiene un potencial reducido para el abuso, sin disminuir los efectos terapéuticos o benéficos del analgésico, cuando el sistema se aplica a la piel. En particular, el sistema de la presente invención proporciona la liberación controlada " del antagonista a una velocidad- suficiente para proporcionar una relación de la velocidad de liberación que limita el abuso, del antagonista al analgésico, cuando la forma de dosificación se somete a abuso, en donde el sistema proporciona una respuesta de sensibilización de la piel sustancialmente reducida al mínimo/despreciable, por la exposición al antagonista. La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique de otra manera, los métodos convencionales utilizados por aquéllos en el desarrollo de un producto farmacéutico, dentro de aquéllos con experiencia en la técnica. Tales técnicas se explican completamente en la literatura. Véase, por ejemplo, Gale, R., Chandrasekaran, S. K., Swanson, D. y Wright, J., "Use of Osmotically Active Therapeutic Agents ¡n Monolithic Systems" J. Membrane ScL, 7 (1980), 319-331 ; Patini, G. A. y Chein, Y. W., Swarbrick, J. y Boylan, J. C, eds, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, New York: arcel Dekker, Inc., 1999 y Gale, R., Hunt, J. y Prevo, M., Mathiowitz, E., ed, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery Patches, Passive, New York: J Wiley & Sons, Inc, 1999. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones mencionadas aquí, ya sea supra o infra, se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

Definiciones: Al describir y reclamar la presente invención, se utilizará la siguiente terminología de acuerdo con las definiciones expuestas a continuación; -- ¦ ---- ------- ' ~' ¦'· -' " ... Las formas singulares "un", "una" y "el", "la", incluyen las referencias en plural, a menos que se el contexto indique claramente de otra manera. Así, por ejemplo, la referencia a "un polímero", incluye un solo polímero, así como una mezcla de dos o más polímeros diferentes, la referencia a "un estimulador de la permeación", incluye un solo estimulador de la permeación, asi como dos o más diferentes estimuladores de la permeación en combinación, y lo similar.

Como se utiliza aquí, los términos "analgésico" y "fármaco", se utilizan de manera indistinta, y se refieren al fentanilo y a un análogo de fentanilo. Como se utiliza aquí, el término "un análogo de fentanilo'' (referido de aquí en adelante como un "análogo"), se refiere a analgésicos extremadamente potentes y efectivos, tales como alfentanilo, carfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo, trefentanilo, y lo similar. Como se utiliza aquí, el término "evita sustancialmente la liberación del antagonista del sistema", implica un sistema analgésico transdérmíco en donde una cantidad mínima de antagonista se libera del sistema tras el contacto casual o la exposición incidental al agua, de manera que hay un contacto mínimo de la piel con el antagonista, reduciendo así sustancialmente al mínimo la respuesta de sensibilización de la piel por la exposición del antagonista. Como se utiliza aquí, el término "exposición incidental al agua", se refiére la una exposición _a_ corto plazo a alta humedad o una breve exposición a agua líquida, tal como durante la ducha, sudor y lo similar. Como se utiliza aquí, el término "sistema subsaturado", se refiere a un sistema en donde la concentración del analgésico está por debajo de su límite de solubilidad. El depósito del analgésico comprende una composición polimérica de una sola fase, libre de componentes no disueltos, en donde el analgésico y todos los otros componentes están presentes a concentraciones no mayores que, y de manera preferida menores que, sus concentraciones de saturación en el depósito.

Como se utiliza aquí, el término "composición polimérica de una sola fase", se refiere a una composición en al cual el analgésico y todos los otros componentes están solubilizados en un polímero, y están presentes a concentraciones no mayores que, y de manera preferida menores que, sus concentraciones de saturación en el depósito, de manera que no hay componentes no disueltos presentes en la composición durante una porción sustancial del periodo de administración; en donde todos los componentes en combinación con el polímero forman una sola fase. Como se utiliza aquí, el término "componente", se refiere a un elemento dentro del depósito del analgésico, incluyendo, de manera no exclusiva, un analgésico como se describió anteriormente, aditivos, estimulares de la permeación, estabilizantes, tintes, diluyentes, plastificantes, agentes adhesivos, pigmentos, portadores, rellenos inertes, antioxidantes, excipientes, agentes gelificantes, antiirritantes, vasoconstrictores y lo similar. - - - - Corno- se- utiliza aquí, un "medio para controlar la liberación del. analgésico", se refiere a un medio para modular la velocidad de liberación del analgésico, tal como membranas de control de la velocidad, conocidas generalmente en la técnica. Como se utiliza aquí, el término "medios para controlar la liberación del antagonista", se refieren a medios para controlar la velocidad de liberación del antagonista y reducir sustancialmente al mínimo la respuesta de de sensibilización de la piel por la exposición al antagonista. Los medios que controlan la liberación del antagonista modulan el ingreso del solvente en el depósito del antagonista, modulando así la liberación del antagonista durante el abuso, mientras que permiten la liberación del antagonista a una velocidad suficiente para inhibir el abuso. Los medios que controlan la liberación del antagonista, incluyen medios físicos, tales como una capa, una membrana, una película, un recubrimiento, una hoja, un depósito, incluyendo, de manera no exclusiva, una capa para controlar la velocidad, una membrana para controlar la velocidad, una membrana porosa o microporosa, una película impermeable en donde la liberación se controla a través del borde del parche. Los medios que controlan la liberación del antagonista también incluyen medios químicos y pueden accionarse osmóticamente, ser dependientes de la concentración o pueden depender del tamaño y características de los materiales que forman los medios que controlan la liberación del antagonista. En ciertas modalidades, los medios que controlan la velocidad del antagonista se incorporan dentro del depósito del antagonista, en donde la velocidad de liberación está gobernada por el mecanismo dé descarga osmótico citado en Gale, et al., (Gale, R., Chandrasekaran, S. K., Swanson, D. y Wright, J., "Use of Osmotically Active Therapeutic Agents in Monolithic Systems", J. Membrane Sci., 7 (1980), 319-331 ). La velocidad de liberación del antagonista es controlada por factores tales como la cantidad de antagonista dentro del depósito del antagonista, el tamaño de partícula del antagonista, la presión osmótica de la sal del antagonista, y las características físicas de la matriz polimérica del depósito del antagonista.

El "parche de fentanilo DURAGESIC®", se utiliza de manera indistinta con "parche de fentanilo DUROGESIC™", y se refiere a un parche de fentanilo como se discutió anteriormente (véase también Physicians Desk Reference, 56a Edición, 2002, páginas 1786-1789). Como se utiliza aquí, el término "abuso de un sistema analgésico transdérmico", se refiere al uso de un sistema analgésico transdérmico de manera diferente a la indicada por la etiqueta del producto, incluyendo manipulación indebida o mal uso del sistema, sometiendo el sistema a desviación, ingestión o inmersión sustancial del sistema en un solvente para la administración intravenosa, administración bucal, y lo similar. Como se utiliza aquí, el término '"Cmax (ng/ml)", se refiere a la concentración máxima en la sangre, plasma o suero del analgésico, es decir, el fentanilo o el análogo del mismo. Como se utiliza aquí, el término "Cmax estandarizada (ng/ml-cm2)", se refiere a a" Cmax (ng/ml) por unidad de área (cm2) del área de. suministro activo del analgésico del sistema, por ejemplo, el área del depósito del analgésico. Como se utiliza aquí, el término "Cmax normalizada (ng/ml-(mg/h))", se refiere a la Cmax (ng/ml) dividida entre la velocidad del analgésico administrado (mg/h). Como se utiliza aquí, el término "flujo de analgésico en estado estacionario", se refiere al flujo de analgésico (in vitro e in vivo) en el intervalo de 1 a 20 µ?/?-a?2 durante una porción sustancial del periodo de administración. Como se utiliza aquí, el término "biodisponibilidad", se refiere a la velocidad y grado a los cuales el ingrediente activo o la porción activa se absorben de un producto farmacéutico y se vuelve disponible en el sitio de acción. La velocidad y grado se establecen por los parámetros farmacocinéticos, tales como, el área bajo la curva de concentración del fármaco en sangre, plasma o suero-tiempo (AUC) y la concentración máxima en plasma o suero (Cmax) del fármaco. Se considera que dos productos diferentes son "bioequivalentes", si producen sustancialmente los mismos efectos farmacocinéticas cuando se estudian bajo condiciones experimentales similares. La bioequivalencia puede mostrarse a través de varios métodos in vivo e in vitro. Estos métodos, en orden descendente de preferencia, incluyen ~estudiós"fármaco"cinéticás,_farmacodinámicos, clínicos e in vitro. En particular, . la bioequivalencia se demuestra utilizando medidas farmacocinéticas tales como el área bajo la curva de concentración del fármaco en la sangre, plasma o suero-tiempo (AUC), y la concentración máxima en la sangre, plasma o suero (Cmax) del fármaco, utilizando los criterios estadísticos como se describe con más detalle aquí posteriormente. Se considera que dos productos son "farmacológicamente equivalentes", si producen sustancialmente los mismos efectos terapéuticos cuando se estudian bajo condiciones experimentales similares, como se demuestra a través de varios métodos in vivo e ¡n vitro, como se describe con mayor detalle aquí posteriormente. Los efectos terapéuticos dependen de varios factores, tales como la potencia del fármaco, la solubilidad y la difusividad del fármaco en la piel, el espesor de la piel y la concentración del fármaco dentro de la piel del sitio de aplicación, la concentración del fármaco en el depósito del fármaco y lo similar, como se describe con mayor detalle aquí posteriormente. En general, la equivalencia farmacológica se demuestra utilizando medidas tales como la concentración máxima en la sangre, plasma o suero del fármaco, normalizada para la velocidad del fármaco administrado (es decir, Cmax normalizada como se definió anteriormente), y la concentración máxima en la sangre, plasma o suero del fármaco, estandarizada por unidad de área, del área activa de suministro del fármaco del sistema (es decir, Cmax estandarizada, como se definió anteriormente). Cuando se comparan dos productos diferentes cuya velocidad de - administración "del" fármaco es" proporcional al tamaño del sistema analgésico transdérmico, puede establecerse la bioequivalencia o la equivalencia farmacológica ya sea normalizando la concentración máxima en la sangre, plasma o suero del fármaco (Cmax) para la velocidad del fármaco administrado (Cmax normalizada), o estandarizando la concentración máxima en la sangre, plasma o suero del fármaco (Cmax) por unidad de área del área activa de suministro del fármaco del sistema (Cmax estandarizada). Sin embargo, cuando se comparan dos productos diferentes que tienen diferente velocidad de administración del fármaco por unidad de área, es necesario normalizar la concentración máxima en la sangre, plasma o suero del fármaco (Cmax), basándose en la velocidad del fármaco administrado para establecer la bioequivalencia o la equivalencia farmacológica. La presente invención proporciona un sistema analgésico para el suministro transdérmico de fentanilo y análogos del mismo para propósitos analgésicos, a un sujeto, a través de la piel intacta durante un periodo de tiempo extendido, el sistema tiene un potencial reducido para el abuso, y una respuesta de sensibilización de la piel sustancialmente reducida al mínimo/despreciable, por la exposición al antagonista. En particular, el sistema analgésico transdérmico de la presente invención proporciona la liberación controlada del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de la velocidad de liberación que limita el abuso, del antagonista al analgésico, cuando la forma de dosificación se somete a abuso. A este respecto, el sistema analgésico transdérmico de la invención proporciona- la liberación dé antagonista"a una 'velocidad suficiente para bloquear los efectos opioides del analgésico durante las situaciones de abuso. Refiriéndose ahora a las figuras 1-4, una modalidad preferida del sistema analgésico transdérmico de acuerdo con esta invención comprende un parche 1 , un medio que controla la liberación del antagonista 2, un depósito del antagonista 3, en donde la superficie distal a la piel del depósito del antagonista está colocada en el medio que controla la liberación del antagonista 2, una capa de barrera impermeable 4, en donde el depósito del antagonista 3 está colocado en la superficie distal a la piel de la capa de barrera 4, un depósito del analgésico 5 colocado en la superficie proximal a la piel de la capa de barrera 4, en donde al menos la superficie de contacto con la piel 6 del depósito del analgésico 5 es adhesiva, y una capa protectora desprendible 7. En las modalidades preferidas, el depósito del analgésico 5 se forma de un adhesivo farmacéuticamente aceptable. Refiriéndose ahora a la figura 2, el sistema analgésico transdérmico de la invención comprende además, un medio que controla la velocidad del analgésico 8, colocado en la superficie en contacto con la piel, del depósito del analgésico 6, en donde al menos la superficie en contacto con la piel del medio que controla la velocidad del analgésico 8 es adhesiva. Refiriéndose ahora a la figura 3, el depósito del analgésico 5 se forma de un material que no tiene propiedades adhesivas adecuadas. En esta modalidad de un sistema analgésico transdérmico de la invención, que comprende un parche 1 , en donde la superficie en contacto con la piel del depósito del analgésico 6 puédé formularse con un recubrimiento adhesivo 9. El depósito del analgésico 5 es una composición polimérica de una sola fase, en la cual el analgésico y todos los otros componentes están presente a concentraciones no mayores que, y de manera preferida, menores que sus concentraciones de saturación en el depósito del analgésico 5. Esto produce una composición en la cual no están presentes componentes no disueltos. Refiriéndose ahora a la figura 4, el sistema analgésico transdérmico de la invención comprende además un medio que controla la velocidad del analgésico 8 colocado en la superficie en contacto con la piel del depósito del analgésico 6, en donde al menos la superficie en contacto con la piel del medio que controla la velocidad del analgésico 8 es adhesiva. El medio que controla la liberación del antagonista 2 evita sustancialmente la liberación del antagonista del sistema tras asegurar el sistema a un paciente humano durante un periodo de hasta aproximadamente 7 días; reduciendo sustancialmente al mínimo la respuesta de sensibilización de la piel por la exposición al antagonista; y proporciona la liberación del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de la velocidad de liberación que limita el abuso, del antagonista al analgésico, cuando la forma de dosificación se somete a abuso, por ejemplo, tras la ingestión o la inmersión sustancial del sistema en el solvente. El medio que controla la liberación del antagonista 2, modula el ingreso de agua/solvente en el depósito del antagonista, modulando así la liberación del antagonista durante el abuso, mientras que permite la liberación de un antagonista a una velocidad suficiente para" limitar éfabuso." El medio que controla la liberación del antagonista incluye medios físicos, tales como una membrana, una película, un recubrimiento, una hoja, un depósito, incluyendo de manera no exclusiva, una membrana para el control de la velocidad, una membrana porosa o microporosa, una película impermeable en donde la liberación se controla a través del borde del parche. El medio que controla la liberación del antagonista también incluye medios químicos y pueden ser accionados osmóticamente, que dependen de la concentración, o pueden depender del tamaño y características de los materiales que forman el medio que controla la liberación del antagonista. En ciertas modalidades, el medio que controla la velocidad del antagonista está incorporado dentro del depósito del antagonista, en donde la velocidad de liberación está gobernada por el mecanismo de descarga osmótica citado en Gale, et al. La velocidad de liberación del antagonista es controlada por factores tales como la cantidad del antagonista dentro del depósito del antagonista, el tamaño de partícula del antagonista, la presión osmótica de la sal del antagonista, y las características físicas de la matriz polimérica del depósito del antagonista. En las modalidades preferidas, el medio que controla la liberación del antagonista 2, puede ser una capa monolítica o multilaminada que comprende un material que evita sustancialmente la liberación del antagonista del depósito del antagonista durante la exposición incidental a la humedad. En particular, el medio que controla la liberación del antagonista 2 comprende un material respirable u oclusivo que comprende un material de tela, poroso," microporoso", hilado pegado, no tejido hidroenrñarañado, grabado con surcos o impermeable, que comprende acetato de polivinilo, cloruro de polivinilideno, polietileno, polipropileno, poliuretano, poliéster, etileno-acetato de vinilo (EVA), tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno, rayón (fibras textiles sintéticas producidas forzando una solución de celulosa a través de hileras finas y solidificando los filamentos resultantes), pulpa de madera, poliéster no tejido hidroenmarañado, productos de papel recubiertos, lámina de aluminio y lo similar, y una combinación de los mismos. En las modalidades preferidas, el medio que controla la liberación del antagonista comprende materiales de polietileno de baja densidad (LDPE), materiales de polietileno de densidad media (MDPE) o materiales de polietileno de alta densidad (HDPE), y lo similar. En las modalidades preferidas, el medio que controla la liberación es una sola capa de LDPE. En las modalidades preferidas adicionales, el medio que controla la liberación del antagonista comprende una capa microporosa seleccionada del grupo que consiste de Solupor, un material/película de polietileno de densidad ultraalta (UHDPE) microporoso (Solupor™, fabricado por DSM Desotech, Dinamarca), polipropileno microporoso (película Celgard™, fabricada por Celgard, Inc., Charlotte, NC), Membranas de Poro Capilar de Poliéster RoTrac (OYPHEN GmbH, Alemania), poliéster no tejido hidroenmarañado, polipropileno o polietileno. La capa microporosa puede modificarse además con tensioactivos tales como Pluracare, copolímeros de bloque de óxido de polietileno-óxido de polipropileno (BASF, Wyandotte, MI), o polímeros hidrofílicos tales como — : polivinilpirrolidona para proporcionar" un control adicional sobre ¡a liberación del antagonista, como se discute con más detalle a continuación. El medio que controla la liberación del antagonista tiene un espesor de aproximadamente 0.012 mm (0.5 milésimas de pulgada) a aproximadamente 0.125 mm (5 milésimas de pulgada); de manera preferida 0.025 mm (1 milésima de pulgada) a aproximadamente 0.1 mm (4 milésimas de pulgada); de manera más preferida de 0.0375 mm (1.5 milésimas de pulgada) a aproximadamente 0.0875 mm (3.5 milésimas de pulgada); y aún de manera más preferida de 0.05 mm (2 milésimas de pulgada) a aproximadamente 0.0625 mm (2.5 milésimas de pulgada). El sistema analgésico transdérmico de acuerdo con esta invención comprende un depósito del antagonista 3, en donde la superficie 5 distal a la piel del depósito del antagonista está colocada sobre el medio que controla la liberación del antagonista 2. El depósito del antagonista puede ser del mismo tamaño que las otras capas de parche o el antagonista puede insertarse desde el borde del parche cortado con troquel. El depósito del antagonista 3 puede formarse a partir de materiales estándar, como se 10 conoce en la técnica. Por ejemplo, el depósito del antagonista se forma a partir de un material polimérico hidrofóbico, lipofílico y/o no polar, tal como copolímeros de etilenocteno, copolímero de etileno-acetato de vinilo (EVA), polietileno de baja densidad (LDPE), polietileno de alta densidad (HDPE), polietileno de densidad media (MDPE), elastómeros termoplásticos de un · -- - - 15 - copolímero de bloque estiféñicós y lo similar.' En las modalidades preferidas, el depósito del antagonista 3 se forma de EVA, copolímeros de etilenocteno, como se describe con mayor detalle a continuación. Como se discutió anteriormente, el depósito del antagonista 3 comprende un antagonista en una forma sustancialmente no liberable cuando 20 el sistema analgésico transdérmico se utiliza como se recomienda y/o durante la exposición incidental al agua (por ejemplo, sudor, ducha, alta humedad, etc.), el antagonista es liberable del sistema analgésico cuando el sistema analgésico se somete a abuso, es decir, tras ser ingerido o inmerso sustancialmente en un solvente. De manera preferida, el antagonista está presente en una forma que es sustancialmente impermeable a la piel, a la cual se aplica el sistema analgésico transdérmico de la invención. El depósito del antagonista comprende un antagonista disperso dentro de un polímero, en donde el antagonista es sustancialmente insoluble en el polímero del depósito del antagonista. En las modalidades preferidas, el antagonista está presente como una sal, de manera preferida como una sal de clorhidrato de una base antagonista. La baja solubilidad del antagonista en la piel y el polímero tiene varias ventajas, sustancialmente que reduce al mínimo las interacciones no deseadas entre el antagonista y el analgésico, mejora la estabilidad/vida en el anaquel del sistema analgésico transdérmico, y sustancialmente reduce al mínimo la respuesta de sensibilización de la piel por la exposición al antagonista. En ciertas modalidades, el antagonista está disperso en una --matriz que 'comprende uñ material polimérico qué evita sustancialmente la liberación del antagonista, de manera preferida un material termoformable; o el antagonista está complejado con una resina iónica. En las modalidades adicionales, el depósito del antagonista comprende el antagonista en una forma multiparticulada, en donde cada partícula está recubierta de manera individual con un material polimérico que evita sustancialmente la liberación del antagonista, en donde el material polimérico es de manera preferida un material termoformable. En modalidades adicionales, el depósito del antagonista comprende perlas recubiertas con el antagonista, en donde las perlas pueden formarse a partir de vidrio o un polímero inerte o que no se disuelve, y además en donde las perlas recubiertas, están recubiertas opcionalmente con, o dispersar en un material polimérico, que evita sustancialmente la liberación del antagonista, en donde el material polimérico 5 es de manera preferida, un material termoformable. El antagonista se selecciona de un grupo que consiste de naltrexona, metilnaltrexona, naloxona, nalbufina, nalorfina, dinicotinato de nalorfina, nalmefeno, nadida, levalorfano, ciclozocina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De manera preferida, el antagonista está presente como una sal. 10 Como se discutió anteriormente, el depósito del antagonista comprende el antagonista disperso dentro de un polímero. De manera preferida, el antagonista está disperso en una matriz que comprende un material termoformable que evita sustancialmente la liberación del antagonista. De manera alterna, el antagonista está presente en una forma ~ ~15 multiparticulada, en dónde cada partícula" está" recubierta de manera individual con un material polimérico, que evita sustancialmente la liberación del antagonista. De manera preferida, el material polimérico que evita sustancialmente la liberación del antagonista es hidrofóbico, es decir, evita sustancialmente la liberación del antagonista durante el uso normal, reduce al 20 mínimo la cantidad de antagonista durante la exposición incidental/casual a los solventes (humedad, por ejemplo, sudor, durante una ducha), y cuando la forma de dosificación se somete a abuso, por ejemplo, tras la ingestión o inmersión en un solvente, libera el antagonista en cantidades que limitan el abuso. De manera preferida, el material polimérico tiene un bajo punto de fusión para permitir el procesamiento del antagonista en fase sólida, y para evitar la degradación del antagonista. Los ejemplos de un material polimérico que evita sustancialmente la liberación del antagonista incluyen, de manera no exclusiva, polietileno, poliocteno, acetato de polivinilo, acrilato de polimetilo, acrilato de polimetilo, acrilato de polietilo, polímeros y copolímeros de poliestireno y mezclas de los mismos; copolímeros de poliestireno tales como copolímeros en bloque estirénicos (SIS, SBS, SEBS), copolímeros de etileno tales como copolímeros de polietllenocteno, copolímero de etileno-acetato de vinilo (EVA), copolímeros de acrilato de etilenmetilo (EMA), copolímero de etileno-ácido acrílico, copolímero de etileno-acrilato de etilo y lo similar, y combinaciones de los mismos. En modalidades adicionales, el antagonista está complejado con una resina iónica. Los ejemplos de resinas iónicas incluyen, de manera no exclusiva.-resinas de poliestireno sulfonadas y lo similar. De manera preferida, la resina contiene una funcionalidad de ácido sulfónico que cuando se neutraliza con la base del antagonista, forma la sal sulfonada del antagonista. En las modalidades adicionales, el depósito del antagonista comprende perlas recubiertas con el antagonista, en donde las esferas o perlas pueden formarse de vidrio, metales o un polímero inerte o que no se disuelve, y además en donde las perlas recubiertas están recubiertas opcionalmente con, o dispersas en un material polimérico que evita sustancialmente la liberación del antagonista, como se describió anteriormente. Las perlas pueden ser de cualquier configuración, tamaño o forma, pero de manera preferida son de tamaño pequeño, de manera preferida, menor que 10 mieras. Los ejemplos de un polímero inerte o que no se disuelve incluyen, de manera no exclusiva, metacrilato de polimetilo, policarbonato y poliestireno. El depósito del antagonista 3 comprende una cantidad del antagonista suficiente para contrarrestar los efectos analgésicos y eufóricos del analgésico, cuando el sistema analgésico transdérmico se somete a abuso. De manera preferida, el depósito del antagonista comprende de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 15 mg/cm2 del antagonista; de manera más preferida de aproximadamente 0.6 a aproximadamente 5 mg/cm2 del antagonista; y aún de manera más preferida de aproximadamente 0.75 a aproximadamente 1 .5 mg/cm2 del antagonista. De manera preferida, el depósito del antagonista comprende de aproximadamente 20 a aproximadamente 70%"en peso del antagonista; de manera más preferida de aproximadamente 40 a aproximadamente 65% en peso del antagonista; aún de manera más preferida de aproximadamente 50 a aproximadamente 60% en peso del antagonista; y aún de manera más preferida de aproximadamente 52 a aproximadamente 56% en peso del antagonista. En las modalidades preferidas, el antagonista está en la forma de sal y los antagonistas preferidos son naltrexona, metilnaltrexona, naloxona, nalbufina, nalorfina, dinicotinato de nalorfina, nalmefeno, nadida, levalorfano y ciclozocina.

De manera preferida, el antagonista es sustancialmente ¡nsoluble en el polímero que forma el depósito del antagonista 3. En particular, el material que forma el depósito del antagonista 3, tiene una solubilidad para el antagonista de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 1 % en peso de la composición total del polímero; de manera más preferida de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 0.8% en peso; y aún de manera más preferida de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 0.5% en peso de la composición total del polímero. El depósito del antagonista 3, tiene un espesor de aproximadamente 0.0125 mm (0.5 milésimas de pulgada) a aproximadamente 0.1 mm (4 milésimas de pulgada); de manera preferida de aproximadamente 0.015 mm (0.6 milésimas de pulgada) a aproximadamente 0.0875 mm (3.5 milésimas de pulgada); de manera más preferida 0.025 mm (1 milésima de pulgada) a aproximadamente 0.08 mm (3.3 milésimas de pulgada); y aún de manera más preferida de aproximadamente 0:025 mm (^milésima de pulgada) a aproximadamente 0.075 (3 milésimas de pulgada). El sistema analgésico transdérmico de acuerdo con esta invención comprende una capa de barrera impermeable 4, en donde el depósito del antagonista 3 está colocado en la superficie distal a la piel de la capa de barrera 4, y un depósito del analgésico 5 está colocado en la superficie proximal a la piel de la capa de barrera 4. La capa de barrera 4 es impermeable al antagonista y al analgésico; y comprende un material que es insoluble en agua, alcohol y solventes orgánicos. La capa de barrera 4 comprende un polímero tal como laminados de poliolefina (Dow Chemical, Midland, MI), películas de copolímero de acrilonitrilo (BAREX, BP Chemicals, Koln, Alemania), polietilnaftaleno (PEN), tereftalato de polietileno (PET), poliimida, poliuretano, polietileno, películas metalizadas y películas recubiertas con vidrio, en donde estas películas pueden incluir copolímeros de etileno, tales como copolímero de etileno-acetato de vinilo (EVA), y combinaciones de los mismos. En las modalidades preferidas, la capa de barrera comprende un poliéster tal como PET laminado a un polímero tal como poliuretano, polietileno y copolímeros de etileno. En las modalidades preferidas, la capa de barrera comprende un poliéster tal como PET laminado a copolímeros de etileno, tal como un copolímero de etileno-acetato de vinilo (EVA). La capa de barrera como una capa multilaminada tiene un espesor de aproximadamente 0.075 mm (0.3 milésimas de pulgada) a aproximadamente 0.125 mm (5 milésimas de pulgada); de manera preferida de 0.025 mm (1 milésima de pulgada) á aproximadamente 0.1 mm (4 milésimas de pulgada); de manera más preferida de 0.0625 mm (1.5 milésimas de pulgada) a aproximadamente 0.0875 mm (3.5 milésimas de pulgada); y aún de manera más preferida de 0.025 mm (1 milésima de pulgada) a aproximadamente 0.05 mm (2 milésimas de pulgada). La capa laminada de polietileno o EVA de los laminados preferidos de PET-PE mejora la adhesión del depósito del antagonista al soporte, y sirve para evitar el retiro fácil del depósito del antagonista del sistema por la persona que abusa.

El depósito del analgésico 5 está colocado en la superficie proximal a la piel de la capa de barrera 4, en donde al menos la superficie en contacto con la piel 6 del depósito del analgésico 5 es adhesiva. El depósito del analgésico 5 puede formarse de materiales estándar como se conoce en la técnica. Por ejemplo, el depósito del analgésico se forma a partir de un material polimérico hidrofóbico y/o lipofílico, tal como, poliuretano hidrofóbico, copolímero de etileno-acetato de vinilo (EVA) y lo similar. En las modalidades preferidas, el depósito del analgésico 5 se forma a partir de un adhesivo sensible a la presión farmacéuticamente aceptable, de manera preferida un adhesivo de poliacrilato o basado en un copolímero de bloque estirénico, como se describe con más detalle a continuación. En las modalidades preferidas, el adhesivo sensible a la presión tiene una viscosidad de corte cero mayor que 1 -109 poises a 25 centígrados, como se determina por el principio de superponer el tiempo-temperatura de las curvas de viscosidad dinámica a ""barias "temperaturas. "Éste requisito sirve para evitar el flujo en frío del adhesivo, y la probabilidad incrementada correspondiente para el intercambio de analgésico-antagonista en el borde del sistema. El depósito del analgésico 5 adhesivo o el recubrimiento \ adhesivo 9 se forma a partir adhesivos sensibles a la presión estándar, conocidos en la técnica. Los ejemplos de adhesivos sensibles a la presión incluyen, de manera no exclusiva, poliacrilatos, polisiloxanos, poliisobutileno (PIB), poliisopreno, polibutadieno, polímeros de bloque estirénicos, y lo similar. Los ejemplos de adhesivos basados en copolímeros de bloque estirénicos incluyen, de manera no exclusiva, copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno (SIS), copolímero de estireno-butadieno-estireno (SBS), copolímeros de estireno-etilenbuteno-estireno (SEBS), y análogos de dibloque de los mismos. Los polímeros acrílicos están comprendidos de un copolímero o un terpolímero que comprende al menos dos o más componentes ejemplares seleccionados del grupo que comprende ácidos acrílicos, acrilatos de alquilo, metacrilatos, monómeros secundarios copolimerizables o monómeros con grupos funcionales. Los ejemplos de monómeros incluyen, de manera no exclusiva, ácido acrílíco, ácido metacrílico, acrilato de metoxietilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de butilo, acrilato de hexilo, metacrilato de hexilo, acrilato de 2-etilbutilo, metacrilato de 2-etilbutilo, acrilato de isooctilo, metacrilato de isooctilo, acrilato de 2-etil hexilo, metracrilato de 2-etilhexilo, acrilato de decilo, metacrilato de decilo, acrilato de dodecilo, metracrilato de dódécíló' "acrilato de tridecilo," metacrilato de tridecilo, acrilato de hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo, acrilamida, dimetilacrilamida, acrilonitrilo, acrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de dimetilaminoetilo, acrilato dé ter-butilaminoetilo, metacrilato de ter-butilaminoetilo, acrilato de metoxietilo, metacrilato de metoxietilo, y lo similar. Los ejemplos adicionales de adhesivos acrílicos apropiados, adecuados en la práctica de la invención se describen en Satas, "Acrylic Adhesives", Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 396- 456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989). Los adhesivos acrílicos están comercialmente disponibles (National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, NJ; Solutia, A). Los ejemplos adicionales de los adhesivos basados en poliacrilato son como sigue, identificados como números del producto, fabricados por National Starch (Boletín de Productos, 2000): 87-4098, 87-2287, 87-4287, 87-5216, 87-2051 , 87-2052, 87-2054, 87-2196, 87-9259, 87-9261 , 87-2979, 87-2510, 87-2353, 87-2100, 87-2852, 87-2074, 87-2258, 87-9085, 87-9301 y 87-5298. Los polímeros acrílicos comprenden polímeros reticulados y no reticulados. Los polímeros son reticulados por métodos conocidos para proporcionar los polímeros deseados. En las modalidades preferidas, el adhesivo es un adhesivo de poliacrilato que tiene una temperatura de transición vitrea (Tg) menor que -10°C, de manera más preferida tiene una Tg de aproximadamente -20°C a aproximadamente -35°C. El peso molecular del adhesivo de poliacrilato, expresado como promedio en peso (MW), varía generalmente de 25,000 a 10,000,000, de manera preferida de 50,000 a aproximadamente 3,000,000,' y de" mañera más preferida de 100,000 a 1 ,000,000, antes de cualesquier reacciones de reticulación. Tras la reticulación, el MW se aproxima al infinito, como saben aquéllos involucrados en la técnica de la química de los polímeros. Los sistemas analgésicos transdérmicos comprenden depósitos de analgésicos que comprenden un componente, incluyendo un analgésico a una concentración mayor que, igual o menor que la concentración de saturación. Como se discutió anteriormente, en las modalidades preferidas, el depósito del analgésico 5 comprende una composición polimérica de una sola fase, libre de componentes no disueltos, que contiene una cantidad de analgésico suficiente para inducir y mantener la analgesia en un humano durante al menos tres días. El analgésico se selecciona del grupo que consiste de fentanilo y análogos del mismo, tales como, alfentanilo, carfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo, trefentanilo y lo similar. En las modalidades preferidas, el depósito del analgésico comprende de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1 .75 mg/cm2 de analgésico; de manera preferida de aproximadamente 0.07 a aproximadamente 1.50 mg/cm2 de analgésico; de manera preferida de aproximadamente 0.08 a aproximadamente 1.25 mg/cm2 de analgésico; de manera más preferida de aproximadamente 0.09 a aproximadamente 1.0 mg/cm2 de analgésico; de manera más preferida de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.75 mg/cm2 de analgésico; y aún de manera más preferida de aproximadamente 0.12 a aproximadamente 0.5 mg/cm2 de analgésico. El analgésico debe ser " ^ soluble en él polímero que forma el depósito 3 de una forma como se discute a continuación. En las modalidades preferidas, el analgésico está en la forma de base y los analgésicos preferidos son el fentanilo o el sufentanilo. En las modalidades particularmente preferidas, el depósito del analgésico comprende de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1.75 mg/cm2 de fentanilo; de manera preferida de aproximadamente 0.07 a aproximadamente 1.50 mg/cm2 de fentanilo; de manera preferida de aproximadamente 0.08 a aproximadamente 1.25 mg/cm2 de fentanilo; de manera más preferida de aproximadamente 0.09 a aproximadamente 1.0 mg/cm2 de fentanilo; de manera más preferida de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.75 mg/cm2 de fentanilo; y aún de manera más preferida de aproximadamente 0.12 a aproximadamente 0.5 mg/cm2 de fentanilo; en donde el fentanilo está en forma de base y está completamente disuelto. En las modalidades preferidas adicionales, el depósito del analgésico comprende de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1 .75 mg/cm2 de sufentanilo; de manera preferida de aproximadamente 0.07 a aproximadamente 1 .50 mg/cm2 de sufentanilo; de manera preferida de aproximadamente 0.08 a aproximadamente 1 .25 mg/cm2 de sufentanilo; de manera más preferida de aproximadamente 0.09 a aproximadamente 1 .0 mg/cm2 de sufentanilo; de manera más preferida de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.75 mg/cm2 de sufentanilo; y de manera más preferida de aproximadamente 0.12 a aproximadamente 0.5 mg/cm2 de sufentanilo; en donde el sufentanilo está en forma de base y está completamente disuelto. "* El material que forma el "depósito del analgésico 5, tiene una solubilidad para el analgésico de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 25% en peso de la composición total del polímero; de manera preferida de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 15% en peso; de manera más preferida de aproximadamente 4% en peso a aproximadamente 12% en peso de la composición total del polímero; y aún de manera más preferida de aproximadamente 6% en peso a aproximadamente 10% en peso de la composición total del polímero. El depósito 5, con o sin el recubrimiento adhesivo 9, tiene un espesor de aproximadamente 0.0125 mm (0.5 milésimas de pulgada) a aproximadamente 0.1 mm (4 milésimas de pulgada); de manera preferida de aproximadamente 0.025 mm (1 milésima de pulgada) a aproximadamente 0.0875 mm (3.5 milésimas de pulgada); de manera más preferida de 0.0375 mm (1.5 milésimas de pulgada) a aproximadamente 0.075 (3 milésimas de pulgada); y aún de manera más preferida de aproximadamente 0.04 mm (1.6 milésimas de pulgada) a aproximadamente 0.05 mm (2 milésimas de pulgada). En las modalidades preferidas, el analgésico es fentanilo, de manera preferida en forma de base, en donde el material que forma el depósito 5 tiene una solubilidad para el fentanilo de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 25% en peso de la composición total del polímero; de manera preferida de aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 15% en peso; de manera más preferida de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 12% en peso; y aún de manera más preferida de aproximadamente 7% en peso a J ápróxirñádamente 10% en peso" de "la "composición total del polímero. El depósito 5, con o sin el recubrimiento adhesivo 9, tiene un espesor de aproximadamente 0.0125 mm (0.5 milésimas de pulgada) a aproximadamente 0.1 mm (4 milésimas de pulgada); de manera preferida de aproximadamente 0.025 mm (1 milésima de pulgada) a aproximadamente 0.075 mm (3 milésimas de pulgada); de manera más preferida de 0.0375 mm (1 .5 milésimas de pulgada) a aproximadamente 0.0625 (2.5 milésimas de pulgada); y aún de manera más preferida de aproximadamente 0.04 mm (1.6 milésimas de pulgada) a aproximadamente 0.05 mm (2 milésimas de pulgada). En las modalidades preferidas adicionales, el analgésico es sufentanilo, de manera preferida en forma de base, en donde el material que forma el depósito 5 tiene una solubilidad para el sufentanilo de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 25% en peso de la composición total del polímero; de manera preferida de aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 15% en peso; de manera más preferida de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 12% en peso; y aún de manera más preferida de aproximadamente 7% en peso a aproximadamente 10% en peso de la composición total del polímero. El depósito 5, con o sin el recubrimiento adhesivo 9, tiene un espesor de aproximadamente 0.0125 mm (0.5 milésimas de pulgada) a aproximadamente 0.1 mm (4 milésimas de pulgada); de manera preferida de aproximadamente 0.025 mm (1 milésima de pulgada) a aproximadamente 0.075 mm (3 milésimas de pulgada); de manera más preferida de 0.0375 mm (1.5 milésimas de pulgada) a aproximadamente '~~?.?625 (2:5 "milésimas de pulgada); y aún de manera más preferida de aproximadamente 0.04 mm (1.6 milésimas de pulgada) a aproximadamente 0.05 mm (2 milésimas de pulgada). En las modalidades adicionales, el depósito del analgésico 5 puede contener opcionalmente componentes adicionales tales como aditivos, estimuladores de la permeación, estabilizantes, tintes, diluyentes, plastificantes, agentes adhesivos, pigmentos, portadores, rellenos inertes, antioxidantes, excipientes, agentes gelificantes, a nti irritantes, vasoconstrictores y otros materiales como se conoce generalmente en la técnica transdérmica, con la condición de que tales materiales estén presentes por debajo de la concentración de saturación en el depósito. Los ejemplos de estimuladores de la permeacion incluyen, de manera no exclusiva, ésteres de ácido graso de glicerina, tales como ácido cáprico, caprílico, dodecílico, oleico; ésteres de ácido graso de isosorbida, sucrosa, polietilenglicol; ácido caproil lactílico, laureth-2; acetato de laureth-2; benzoato de laureth-2; ácido laureth-3 carboxílico; laureth-4; ácido laureth-5 carboxllico; oleth-2; oleato de piroglutamato de glicerilo; oleato de glicerilo; N- lauril sarcosina; N-miristoil sarcosina; N-octil-2-pirrolidona; ácido lauraminopropiónico; polipropilenglicol-4-laureth-2; polipropilenglicol-4-laureth- 5-dimetil lauramida; lauramida dietanolamina (DEA). Los estimuladores preferidos incluyen, de manera no exclusiva, piroglutamato de laurilo (LP), monolaurato de glicerilo (GML), monocaprilato de glicerilo, monocaprato de glicerilo, monooleato de glicerilo (GMO), y monolaurato de sorbitan. Los "ejemplos adicionales *de estimuladores de la permeacion adecuados se describen, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. Nos.: 5,785,991 ; 5,843,468; 5,882,676; y 6,004,578. En ciertas modalidades, el depósito del analgésico comprende materiales diluyentes capaces de reducir la adhesión rápida, incrementar la viscosidad y/o endurecer la estructura de la matriz, tales como metacrilato de polimetilo o metacrilato de polibutilo (ELVACITE, fabricado por ICI Acrylics, por ejemplo, ELVACITE 1010, ELVACITE 1020, ELVACITE 20), acrilatos con alto peso molecular, es decir, acrilatos que tienen un peso molecular promedio de al menos 500,000 y lo similar. En ciertas modalidades, particularmente con los sistemas adhesivos con copolímeros en bloque estirénicos, un plastificante o agente adhesivo se incorpora en la composición adhesiva para mejorar las características adhesivas. Los ejemplos de los agentes adhesivos adecuados incluyen, de manera no exclusiva, hidrocarbonos alifáticos; hidrocarbonos aromáticos; ésteres hidrogenados; politerpenos; resinas hidrogenadas de madera; resinas adhesivas tales como ESCOREZ, resinas de hidrocarburo alifático, hechas a partir de la polimerización catiónica de los materiales de alimentación petroquímicos o la polimerización térmica y la hidrogenación subsiguiente de materiales de alimentación petroquímicos, adhesivos de éster de colofonia y lo similar; aceite mineral y combinaciones de los mismos. El agente adhesivo empleado debe ser compatible con la mezcla dé ~políme?os. Por ejemplo, los " copolímeros en bloque estirénicos pueden formularse con resinas adhesivas compatibles con el caucho, resinas compatibles con el bloque terminal, tales como polimetil estireno, o plastificantes tales como aceite mineral. Generalmente, el polímero es aproximadamente 5-50% de la composición adhesiva total, el adhesivo es aproximadamente 30-85% de la composición adhesiva total, y el aceite mineral es aproximadamente 2-40% de la composición adhesiva total. El parche 1 comprende además, un medio que controla la velocidad del analgésico 8, colocado en la superficie en contacto con la piel del depósito del analgésico 6, en donde al menos la superficie en contacto con la piel del medio que controla la velocidad del analgésico 8 es adhesiva. El medio que controla la velocidad del analgésico 8 está hecho de un material polimérico tal como etileno-acetato de vinilo (EVA), cloruro de polivinilo (PVC), 5 copolímero de etileno-acrilato de etilo, copolímero de butilacrilato de etileno, poliisobutileno (PIB), polietileno (PE), tal como polietileno de baja densidad (LDPE), polietileno de densidad media (MDPE), polietileno de alta densidad (HDPE), y lo similar, y una combinación de los mismos; los materiales poliméricos pueden estar plastificados. En las modalidades preferidas, el 10 medio que controla la velocidad del analgésico se adhiere a la piel con un material adhesivo de acrílico, silicona o PIB. Los medios que controlan la velocidad del analgésico tienen un espesor de aproximadamente 0.012 mm (0.5 milésimas de pulgada) a aproximadamente 0.125 mm (5 milésimas de pulgada); de manera preferida dé 0.025 mm (0.6 milésimas de pulgada) a ~15~ aproximadamente 0.1 mm (4 milésimas de pulgada); de manera más preferida de 0.0625 mm (0.8 milésimas de pulgada) a aproximadamente 0.0875 mm (3.5 milésimas de pulgada). El parche 1 comprende además una capa protectora desprendióle 7. La capa protectora 7 está hecha de un material polimérico que 20 puede estar metalizado opcionalmente. Los ejemplos de los materiales poliméricos incluyen, polipropileno, poliestireno, poliimida, polietileno, tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno, papel y lo similar, y una combinación de los mismos. En las modalidades preferidas, la capa protectora comprende una hoja de poliéster siliconizado. Refiriéndose ahora a la figura 5, una modalidad preferida del sistema analgésico transdérmico de acuerdo con esta invención comprende un parche 1 1 , un medio que controla la liberación del antagonista 12, un depósito del antagonista 13, en donde la superficie proximal a la piel del depósito del antagonista está colocada en el medio que controla la liberación del antagonista 12, una capa de barrera impermeable 14, en donde el depósito del antagonista 13 está colocado en la superficie distal a la piel de la capa de barrera 14, una bolsa formada de la capa de barrera impermeable 14, un depósito del analgésico 15, un medio que controla la velocidad del analgésico 18, y una capa adhesiva por contacto resistente a las aminas 19, cubierta por una capa protectora desprendible 17. La capa de barrera impermeable 14 está configurada para proporcionar un volumen central, que ~ contiene'un'depósito del analgésico 15 en forma dé un gel que tiene disuelto y suspendido el analgésico en él. Aunque las modalidades preferidas de esta invención utilizan un adhesivo en línea resistente a las aminas, como se muestra en la figura 5, pueden emplearse otros medios para mantener el sistema en la piel. Tales medios incluyen un anillo periférico de adhesivo fuera de la trayectoria del analgésico del sistema a la piel, caso en el cual el adhesivo no necesita ser resistente a las aminas. También están contempladas capas superpuestas de adhesivo u otros medios de fijación tales como hebillas, correas y bandas elásticas para el brazo. Los elementos 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 y 19 pueden hacerse de materiales similares a aquéllos utilizados en los elementos correspondientes de las figuras 1-4, mientras que el depósito del analgésico 15 incluye ambos sistemas acuoso y no acuoso, y es de manera preferida, un material acrílico, silicona o basado en polüsobutileno, que puede estar plastificado y contener estimuladores de la permeación, en los cuales el analgésico está disuelto y disperso. Una formulación general para la barrera 13, el depósito del analgésico 15 y el medio que controla la velocidad del analgésico del sistema analgésico transdérmico ilustrado en la figura 5, es como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,588,580, la cual se incorpora aquí como referencia. Una amplia variedad de materiales que pueden utilizarse para fabricar las varias capas de sistemas analgésicos transdérmicos de acuerdo con la invención, se ha descrito anteriormente. Por lo tanto, esta invención contempla el uso de materiales diferentes a aquéllos descritos de manera específica" aquí; " incluyendo aquéllos ~ qué puédén volverse" * conocidos posteriormente en la técnica por ser capaces de realizar las funciones necesarias.

Administración del fármaco La presente invención proporciona un sistema analgésico transdérmico que tiene un potencial reducido para el abuso, sin disminuir los efectos terapéuticos o benéficos del analgésico, cuando el sistema se aplica a la piel. Como se discutió anteriormente, el sistema analgésico transdérmico comprende un antagonista eri una forma sustancialmente no liberable, cuando el sistema se utiliza como se recomienda y/o durante la exposición incidental al agua, el antagonista es liberable del sistema cuando el sistema analgésico se somete a abuso, es decir, tras ser ingerido o inmerso sustancialmente en un solvente. En particular, el sistema de la presente invención proporciona la liberación controlada del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de la velocidad de liberación que limita el abuso, del antagonista al analgésico, cuando la forma de dosificación se somete a abuso. El sistema analgésico transdérmico evita sustancialmente la liberación del antagonista del sistema tras asegurar el sistema a un paciente humano durante un periodo de hasta aproximadamente 7 días. De manera adicional, el sistema de la invención proporciona la liberación del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de la velocidad de liberación que limita el abuso, del antagonista al analgésico, cuando la forma ·-- de dosificación se somete -a- abuso, -por ejemplo, -tras -la ingestión-o la- - -~ inmersión sustancial del sistema en el solvente, como se describe con más detalle aquí posteriormente. Con la aplicación a la piel, el analgésico en el depósito del analgésico (5, 15) del sistema transdérmico (1 , 1 1 ), se difunde en la piel, en donde se absorbe en la corriente sanguínea para producir un efecto analgésico o sistémico. El inicio de la analgesia depende de varios factores, tales como la potencia del analgésico, la solubilidad y difusividad del analgésico en la piel, el espesor de la piel, la concentración del analgésico dentro del sitio de aplicación en la piel, la concentración del analgésico en el depósito del analgésico y lo similar (véase, por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 4,588,580, para una discusión de las permeabilidades y potencias relativas del fentanilo y los análogos del mismo). La concentración del analgésico dentro de los sitios de aplicación en la piel también es significativa para establecer un límite superior del tamaño del sistema analgésico transdérmico y, de manera inversa, el límite inferior de la velocidad de administración útil, como se describe en la Solicitud internacional copendiente No. WO 200274286, la cual se incorpora en su totalidad aquí como referencia. Cuando se desea una analgesia continua, el sistema analgésico transdérmico consumido debe retirarse y se aplica un sistema reciente en una nueva ubicación. Por ejemplo, el sistema analgésico transdérmico se retiraría y reemplazaría secuencialmente con un sistema reciente al final del periodo de administración, para proporcionar alivio al dolor crónico. Puesto que la ¦absorción del analgésico del sistema-analgésico transdérmico reciente en~la nueva área de aplicación ocurre usualmente a sustancialmente la misma velocidad que la absorción por el cuerpo del analgésico residual dentro del sitio de aplicación previo del sistema analgésico transdérmico, los niveles en la sangre permanecerán sustancialmente constantes. Adicionalmente, se contempla que las dosis pueden incrementarse con el tiempo y que el uso concurrente de otros analgésicos puede ocurrir para tratar la interrupción del dolor.

En las modalidades preferidas, la invención proporciona un sistema analgésico transdérmico que exhibe una Cmax normalizada que varía de aproximadamente 3.3 a aproximadamente 82.5 ng/ml-(mg/h), de manera preferida de aproximadamente 6.6 a aproximadamente 50 ng/ml-(mg/h), de manera más preferida de aproximadamente 13 a aproximadamente 40 ng/ml- (mg/h), y aún de manera más preferida de aproximadamente 20 a aproximadamente 35 ng/ml-(mg/h); y una Cmax estandarizada que varía de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.2 ng/ml-cm2, de manera preferida de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 0.15 ng/ml-cm2, de manera más preferida de aproximadamente 0.008 a aproximadamente 0.1 ng/ml-cm2, y aún de manera más preferida de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.08 ng/ml-cm2. El sistema analgésico transdérmico comprende un sistema analgésico transdérmico de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 150 cm2; de manera preferida de aproximadamente 2 a - -^"aproximadamente 100 cm2;-de:manera más-preferida de aproximadamente 4 a aproximadamente 50 cm2, y aún de manera más preferida de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 cm2. Con la administración sobre la piel, el sistema analgésico transdérmico exhibe un flujo de analgésico en estado estacionario de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 µ? ?at?2; de manera preferida de aproximadamente 0.75 a aproximadamente 10 µg/h-cm2; de manera preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 µg/h-cm2; de manera más preferida de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 5 µg/h-cm2; de manera más preferida de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 µ?/?-a?2, y aún de manera más preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 2.5 µ?/?-atp2. Las velocidades de administración en estado estacionario que se obtienen de acuerdo con esta invención varían de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 µ9/?; de manera preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 µg/h; de manera más preferida de aproximadamente 2 a aproximadamente 250 µ / ¦, y aún de manera más preferida de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 µ?/??. En las modalidades preferidas adicionales, la invención proporciona un sistema de fentanilo transdérmico que exhibe una Cmax normalizada que varía de aproximadamente 3.3 a aproximadamente 82.5 ng/ml-(mg/h), de manera preferida de aproximadamente 10 a aproximadamente 62 ng/ml-(mg/h), de manera más preferida de aproximadamente 16 a aproximadamente 41 ng/ml-(mg/h), y aún de manera más.preferida de aproximadamente 20 a aproximadamente 35 ng/ml-(mg/h); y una Cmax estandarizada que varía de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.2 ng/ml-cm2, de manera preferida de aproximadamente 0.02 a aproximadamente 0.15 ng/ml-cm2, de manera más preferida de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 0.1 ng/ml-cm2, y aún de manera más preferida de aproximadamente 0.04 a aproximadamente 0.08 ng/ml-cm2. El sistema de fentanilo transdérmico es de aproximadamente 1 a aproximadamente 150 cm2; de manera preferida de aproximadamente 2 a aproximadamente 125 cm2; de manera más preferida de aproximadamente 4 a aproximadamente 100 cm2; de manera más preferida de aproximadamente 5 a aproximadamente 75 cm2, y aún de manera más preferida de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 cm2. Con la administración sobre la piel, el sistema de fentanilo transdérmico exhibe un flujo de analgésico en estado estacionario de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 µ?/?-?p?2; de manera preferida de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 8 g/h-cm2; de manera más preferida de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 µ?/?-??t?2, y aún de manera más preferida de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 µ9 ?-a"?2. Las velocidades de administración en estado estacionario que se obtienen para un sistema de fentanilo transdérmico de acuerdo con esta invención, varían de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 µ9/?; de manera preferida de aproximadamente 2 a aproximadamente 250 µ9/1?; y de manera más preferida de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 µ?/?. En las modalidades preferidas adicionales, la invención proporciona un sistema de sufentanilo transdérmico que exhibe una Cmax normalizada que varía de aproximadamente 0.04 a aproximadamente 10 ng/ml-(mg/h), de manera preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 ng/ml-(mg/h), y de manera más preferida de aproximadamente 2 a aproximadamente 5.5 ng/ml-(mg/h), y aún de manera más preferida de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 5 ng/ml-(mg/h); y una Cmax estandarizada que varía de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.05 ng/ml-cm2, de manera preferida de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 0.04 ng/ml-cm2, de manera más preferida de aproximadamente 0.0075 a aproximadamente 0.025 ng/ml-cm2, y de manera más preferida de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.02 ng/ml-cm2. El sistema de sufentanilo transdérmico comprende un sistema analgésico transdérmico de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 40 cm2; de manera preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 cm2; y de manera más preferida de aproximadamente 2 a aproximadamente 30 cm2. Con la administración sobre la piel, el sistema de sufentanilo transdérmico exhibe un flujo de analgésico en estado estacionario de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0 µg/h-cm2; de manera preferida de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 8 µ?/?-??t?2; de manera más preferida de aproximadamente 0.75 a aproximadamente 6 µg/h-cm2; de manera más preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 ^g/h-cm2; y aún de manera más preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 2.5 ^g/h-cni2." Las velocidades d administración encestado-estacionario que se obtienen para un sistema de sufentanilo de acuerdo con esta invención, varían de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 200 µg/h; de manera preferida de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 150 µg/h; de manera más preferida de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 µg/h; de manera más preferida de aproximadamente 0.75 a aproximadamente 50 µg/h; y aún de manera más preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 µg/h. La administración se mantiene durante al menos tres días, y hasta 7 días, con un régimen de 3-4 días considerado como preferido. En las modalidades preferidas, al menos 3%, pero no más que el 40% de la cantidad total del analgésico en el sistema se administra durante aproximadamente las primeras 24 horas de uso; al menos 6%, pero no más que el 50% de la cantidad total del analgésico, se administra durante aproximadamente las primeras 48 horas de uso; y al menos 10%, pero no más que el 75% de la cantidad total del analgésico, se administra durante el periodo de administración. En las modalidades preferidas, el sistema analgésico transdérmico es un sistema de fentanilo, en donde al menos 5%, pero no más que el 40% de la cantidad total del analgésico en el sistema, se administra durante aproximadamente las primeras 24 horas de uso; al menos 15%, pero no más que el 50% de la cantidad total del analgésico se administra durante aproximadamente las primeras 48 horas de uso; y al menos 25%, pero no más que el 75% de la cantidad total del analgésico, se administra durante el periodo de administración. En las modalidades alternas, el sistema analgésico transdérmico es un sistema de^sufentaniló,' en dónde al menos 3%, pero no más que el 40% de la cantidad total del analgésico en el sistema, se administra durante aproximadamente las primeras 24 horas de uso; al menos 6%, pero no más que el 50% de la cantidad total del analgésico se administra durante aproximadamente 48 horas de uso; y al menos 10%, pero no más que el 75% de la cantidad total del analgésico se administra durante el periodo de administración. Como se discutió anteriormente, el sistema analgésico transdérmico de la invención proporciona la liberación de un antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de la velocidad de liberación que limita el abuso, del antagonista al analgésico, cuando la forma de dosificación se somete a abuso, por ejemplo, tras la ingestión o la inmersión sustancial del sistema en el solvente. A este respecto, el sistema analgésico transdérmico de la invención proporciona la liberación del antagonista a una velocidad suficiente para bloquear los efectos opioides del analgésico durante las situaciones de abuso. Como se discutió anteriormente, y como se ilustra en los ejemplos, la velocidad de liberación del antagonista se controla variando la concentración del antagonista dentro del depósito del antagonista, el tamaño de partícula de la sal del antagonista, la selección de los medios apropiados que controlan la liberación del antagonista, y la condición de procesamiento involucrada en la formación del sistema analgésico transdérmico. Como se utiliza aquí, "una relación de velocidad de liberación", se refiere a la relación de la velocidad de liberación del antagonista al analgésico durante un periodo de tiempo" dado "medido utilizando técnicas estándar adecuadas. A este respecto, la presente invención proporciona un sistema analgésico transdérmico, en donde la relación de la cantidad del antagonista liberado (es decir, la liberación acumulativa), cuando el parche se somete a abuso a la cantidad de analgésico liberado (es decir, liberación acumulativa), cuando el parche se somete a abuso es de aproximadamente 0.075:1 a aproximadamente 30:1 , de aproximadamente 0.25:1 a aproximadamente 20:1 ; de aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 16:1 ; de aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 14:1 ; de aproximadamente 0.75:1 a aproximadamente 12:1 ; de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 10:1 , de aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 8:1 ; de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 6:1 ; y de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 4:1 , en donde el periodo de tiempo del abuso, por ejemplo, la ingestión o la inmersión sustancial del sistema en un solvente, es de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 24 horas, la liberación se basa en el método de prueba estandarizado (por ejemplo, métodos de extracción in vitro e in vivo), como se describe con mayor detalle a continuación. Si cualquiera de los métodos de prueba satisface la relación de la velocidad de liberación que limita el abuso, del antagonista al analgésico, se considera que satisface el requisito de que estas relaciones de la velocidad de liberación limiten el abuso. Los ejemplos de los métodos de extracción in vitro se describen con mayores detalles en los ejemplos siguientes. En general, el sistema analgésico transdérmico se_ co]oca :en~ un medio/solución de extracción estándar, equilibrado a la temperatura objetivo y se agita. Los ejemplos del medio de extracción estándar incluyen, de manera no exclusiva, un medio acuoso tales como agua destilada, una solución salina, un medio acuoso que contiene agentes amortiguantes apropiados para proporcionar un pH de aproximadamente 1 a 14 (por ejemplo, un medio acuoso que contiene amortiguador de fosfato a pH 6.5), un solvente acuoso similar a la saliva; solventes orgánicos tales como alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico y lo similar), dimetilfurano, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, éter, acetona, benceno, tolueno, hexano, pentano, dimetilformamida, formaldehído, acetato de etilo, metil etil cetona; y materiales domésticos comunes, tales como quitaesmaltes de uñas, alcohol para frotamientos, glicerina, alcoholes minerales, aguarrás, vodka, aceite para cocinar, vinagre, gasolina, queroseno, fluidos para limpieza en seco y lo similar y mezclas de los mismos. El volumen del medio se ajusta para que esté por debajo del límite de solubilidad del analgésico y el antagonista. La temperatura de la extracción puede variarse dentro de un intervalo de temperatura ambiente a cerca de la ebullición, por ejemplo, 25°C, 50°C y 75°C. Las alícuotas del medio de extracción se retiran a varios puntos de tiempo, por ejemplo, 0, 2, 5, 15, 60 y 120 minutos, y se diluyen con el medio de extracción no utilizado correspondiente. Las muestras se ensayan para el contenido del antagonista y del analgésico mediante HPLC. Si cualquiera de los métodos de prueba satisface la relación de la velocidad de liberación que limita el abuso, del antagonista _al analgésico, " en cualquiera de los medios/soluciones de extracción mencionados anteriormente, se considera que satisface el requisito de que las relaciones de la velocidad de liberación limitan el abuso. Los ejemplos de los métodos de extracción in vivo se describen con mayores detalles en los ejemplo siguientes. En general, los sistemas analgésicos transdérmicos se colocan en la cavidad oral de animales, por ejemplo, ratones, ratas, cerdos, gatos, perros, primates (monos), humanos, y lo similar durante un periodo predeterminado, por ejemplo, de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 2 horas. Al final del periodo de prueba, los sistemas analgésicos transdérmicos se retiran de la cavidad oral y se dejan secar al aire. Los sistemas analgésicos transdérmicos se analizan para el contenido residual de analgésico y antagonista utilizando los procedimientos de extracción estándar seguidos por un análisis mediante HPLC en fase inversa. En ciertos aspectos, la velocidad de liberación del antagonista en el medio amortiguado con fosfato se controla mediante la selección de la membrana o la modificación del tensioactivo del medio que controla la liberación del antagonista. En general, la liberación más baja del antagonista se proporciona por la película de polietileno y la liberación más rápida del antagonista se proporciona por la membrana Celgard. En los sistemas analgésicos transdérmicos en donde el analgésico es fentanilo, el antagonista es naltrexona, y el medio que controla la liberación del antagonista comprende materiales de Solupor modificados con Pluronic, la -relación dé la velocidad de liberación, de naltrexona ' al fentanilo es al menos 2:1. En los sistemas analgésicos transdérmicos en donde el analgésico es sufentanilo, la mayor potencia del sufentanilo requiere una velocidad de liberación del antagonista más rápida. Estas velocidades más rápidas pueden proporcionarse por una selección apropiada del medio que controla la liberación del antagonista, tal como el uso de Celgard 3501 , varios materiales no tejidos, y depósitos del antagonista expuestos, en donde la velocidad de liberación se controla por la cantidad del antagonista dentro del depósito del antagonista y el tamaño de partícula del antagonista. En aspectos adicionales, la presente invención proporciona un sistema analgésico transdérmico en donde la relación de la cantidad del antagonista administrado durante el uso a la cantidad de analgésico administrado durante el uso, es mayor que 1 :1000, y de manera preferida 1 :10,000, dependiendo del analgésico y el antagonista utilizados, la concentración del antagonista en el depósito del antagonista y la selección del medio que controla la liberación del antagonista. En aspectos adicionales, la presente invención proporciona un sistema analgésico transdérmico, en donde (a cantidad del antagonista administrado durante el uso es de 0.1 % o menos a 168 horas después de la administración. De manera preferida, la cantidad del antagonista liberado cuando el sistema analgésico transdérmico se somete a abuso es 70% o mayor después de 1 , 2, 4, 8 ó 24 horas de actividades de abuso. ~ ~ - Y .- ~ Una modalidad preferida de esta invención es un sistema analgésico transdérmico que es bioequivalente al sistema de fentanilo DURAGESIC®. En particular, un sistema de fentanilo monolítico de acuerdo con la invención, produce sustancialmente los mismos efectos farmacocinéticos (medidos por el área bajo la curva de concentración del fármaco en la sangre, plasma o suero-tiempo (AUC) y la concentración máxima en el plasma o suero (Cmax) del fármaco), en comparación con el sistema de fentanilo DURAGESIC®, cuando se estudia bajo condiciones experimentales similares, como se describe con mayor detalle de aquí en adelante. En las modalidades preferidas, el sistema analgésico transdérmico de esta invención es farmacológicamente equivalente al sistema de fentanilo DURAGESIC®. En particular, un sistema de sufentanilo monolítico de acuerdo con la invención, produce sustancialmente los mismos efectos terapéuticos en comparación con el sistema de fentanilo transdérmico DURAGESIC®, cuando se estudia bajo condiciones experimentales similares, como se describe con mayor detalle aquí posteriormente. En general, el estudio de bioequivalencia estándar se realiza de una manera cruzada en un pequeño número de voluntarios, usualmente con 24 a 36 adultos normales sanos. Se administran dosis únicas del fármaco que contiene el producto de prueba, por ejemplo, el sistema de fentanilo transdérmico de acuerdo a la invención, y el producto de referencia, por ejemplo, el sistema de fentanilo DURAGESIC®/DUROGESIC™;" y se miden los niveles del fármaco en la" sangre, plasma o suero con el tiempo. Las características de estas curvas de concentración-tiempo, tales como el área bajo la curva de la concentración del fármaco en la sangre, plasma o suero-tiempo (AUC) y la concentración máxima en la sangre, plasma o suero (Cmax) del fármaco, se examinan mediante procedimientos estadísticos como se describe con mayor detalle de aquí en adelante. En general, se llevan a cabo dos pruebas estadísticas unilaterales utilizando el parámetro transformado por el logaritmo (AUC y Cmax) del estudio de bioequivalencia. Las dos pruebas unilaterales se llevan a cabo a un nivel de significancia de 0.05 y se calcula el intervalo de confianza al 90%. La formulación/composición de prueba y de referencia se considera bioequivalente si el intervalo de confianza alrededor de la relación del valor de la media (producto de prueba/referencia) para un parámetro farmacocinético, no es menor que el 80% en el extremo inferior y no mayor que 125% en el extremo superior. Dos productos diferentes se consideran generalmente como que son "farmacológicamente equivalentes" si producen sustancialmente los mismos efectos terapéuticos cuando se estudian bajo condiciones experimentales similares, como se demuestra a través de varios métodos in vivo e in vitro, como se describió anteriormente. Los efectos terapéuticos dependen de varios factores, tales como la potencia del fármaco, la solubilidad y la difusividad del fármaco en la piel, el espesor de la piel, la concentración del fármaco dentro del sitio de aplicación en la piel, la concentración del fármaco ^n el depósito del fármaco y lo similar", como se describe con mayor detalle aquí posteriormente. En general, la equivalencia farmacológica se demuestra utilizando mediadas tales como la concentración máxima en la sangre, plasma o suero del fármaco, normalizada para la velocidad del fármaco administrado (es decir, Cmax normalizada como se definió anteriormente), y la concentración máxima en la sangre, plasma o suero del fármaco, estandarizada por unidad de área del área activa de suministro del fármaco del sistema (es decir, Cmax estandarizada como se definió anteriormente).

Cuando se comparan dos diferentes productos cuya velocidad de administración del fármaco es proporcional al tamaño del sistema analgésico transdérmico, no hay diferencia si la concentración máxima en la sangre, plasma o suero del fármaco (Cmax) se normaliza para la velocidad del fármaco administrado, o se estandariza por unidad de área del área activa de suministro del fármaco del sistema, con el fin de establecer la bioequivalencia o la equivalencia farmacológica. Sin embargo, cuando se comparan dos diferentes productos que tienen diferente velocidad de administración del fármaco por unidad de área, es necesario normalizar la concentración máxima en la sangre, plasma o suero del fármaco (Cmax), basándose en la velocidad del fármaco administrado, para establecer la bioequivalencia o la equivalencia farmacológica.

Métodos de fabricación Los sistemas analgésicps-transdérmicos se fabrican cómo sigue.

ELdepósito del -antagonista y "los depósitos del analgésico se fabrican de acuerdo con la metodología conocida, como se describe con mayor detalle a continuación.

Depósito del antagonista El depósito del antagonista puede formarse mezclando en seco un antagonista, de manera preferida una sal del antagonista, con un material polimérico, de manera preferida un material termoformable, a corte y temperatura elevados, utilizando equipo tales como mezcladores o extrusores de cuchillas de sigma, ya sea en lotes o de manera continua. El extruido se calandra al espesor deseado entre revestimientos de liberación, seguido por la laminación a temperatura elevada a una película de barrera y/o un medio que controla la velocidad del analgésico. En el caso de un procedimiento semicontinuo, un material polimérico (por ejemplo, un copolímero de etileno-acetato de vinilo (VA al 28% en peso)), se agrega a una tolva de alimentación de un coamasador o un extrusor con doble tornillo (Coperion Buss Kneader, Stuttgart, Alemania), a una velocidad de aproximadamente 22.67 kilogramos por hora (50 libras por hora). Se agrega un antagonista, de manera preferida una sal del antagonista (por ejemplo, clorhidrato de naltrexona dihidratado), a una segunda tolva a una velocidad de 26.62 kilogramos por hora (58.7 libras por hora). El extrusor se opera para producir un extruido a una velocidad constante de aproximadamente 0.45 kilogramos por-minuto (una libra por minuto). Después de salir del extrusor; la mezcla de polímero-fármaco se calandra a un espesor deseado (aproximadamente 0.03 mm (1.2 milésimas de pulgada)) entre la capa de barrera (por ejemplo, poliéster/EVA) y el recubrimiento de liberación (película de poliéster siliconizado). La estructura trilaminada se enrolla en rodillos de captación para el procesamiento adicional. Los parámetros tales como la carga del antagonista, el espesor del depósito del antagonista, la selección de la membrana para el medio que controla la velocidad del analgésico, y la modificación del tensioactivo del medio que controla la velocidad del analgésico, pueden variarse para alcanzar la velocidad de liberación objetivo del antagonista al analgésico para una variedad de circunstancias de abuso, como se ilustra en los ejemplos siguientes. En las modalidades preferidas, los tensioactivos son recubiertos en materiales de membrana que forman el medio que controla la velocidad del analgésico, utilizando técnicas tales como recubrimiento por inmersión, recubrimiento por rotograbado y lo similar.

Depósito del analgésico Los sistemas analgésicos transdérmicos se fabrican de acuerdo con la metodología conocida. Una solución del material polimérico del depósito del analgésico, como se describió anteriormente, se agrega a un mezclador planetario doble, seguido por la adición de las cantidades deseadas del analgésico, de manera preferida fentanilo, de manera más preferida la base del fentanilo,. y opcionalmente, un estimulador de la permeación. De manera preferida, el material polimérico del depósito del analgésico es un polímero adhesivo, que está solubilizado en un solvente orgánico, por ejemplo, etanol, acetato de etilo, hexano, y lo similar. El mezclador se cierra a continuación y se activa durante un periodo de tiempo para alcanzar una uniformidad aceptable de los ingredientes. El mezclador está unido por medio de conectores a una boquilla de moldeo adecuada localizada en un extremo de la línea de moldeo/secado de la película. El mezclador se presuriza utilizando nitrógeno para alimentar la solución a la boquilla de moldeo. La solución se moldea como una película húmeda en una red móvil de poliéster siliconizado. La red se jala a través de las líneas y se utiliza una serie de hornos para evaporar el solvente de moldeo a límites residuales aceptables. La película seca del depósito del analgésico se lamina a continuación a una barrera seleccionada, y el laminado se enrolla en los rodillos de captación. En otro procedimiento, el depósito del analgésico puede formarse utilizando el equipo térmico de mezclado en seco y de formación de películas, conocido en la técnica. De manera preferida, los materiales se mezclan en seco y se extruyen utilizando una boquilla de ranura, seguido por el calandrado a un espesor apropiado. Los parámetros tales como la carga del analgésico, el espesor del depósito del analgésico, la selección del analgésico, la selección del material y el procedimiento de fabricación, pueden variar para preparar el depósito del analgésico de la presente invención, como se ilustra en los ejemplos siguientes.

En las operaciones subsiguientes, el intermediario que contiene el depósito del analgésico y el intermediario que contiene el depósito del antagonista se laminan y los sistemas transdérmicos individuales se cortan con troquel, se separan y se empacan de manera unitaria, utilizando bolsas adecuadas. El intermediario que contiene el depósito del antagonista puede laminarse inmediatamente después de secar el intermediario que contiene el depósito del analgésico. Los sistemas analgésicos transdérmicos se empacan en cajas de cartón utilizando equipo convencional.

Experimental A continuación están ejemplos de las modalidades específicas para llevar a cabo la presente invención. Los ejemplos se ofrecen para propósitos ilustrativos únicamente, y no pretenden limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera. Se han hecho esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a las cifras utilizadas (por ejemplo, cantidades, temperaturas, etc.), pero por supuesto, debe permitirse algo de error experimental y desviación. Los ejemplos específicos de varios sistemas analgésicos transdérmicos de la invención que son capaces de administrar fentanilo y análogos del mismo durante periodos extendidos de tiempo, se describirán en los ejemplos expuestos aquí a continuación. Los' sistémas analgésicos transdérmicos comprenden depósitos del analgésico que comprenden un analgésico a una concentración mayor que, igual o menor que la concentración de saturación. Los sistemas de depósito del adhesivo-analgésico, en donde el depósito del analgésico comprende una formulación en una sola fase de tres componentes no disueltos que contiene una cantidad de fentanilo a una concentración de su bsatu ración, se consideran actualmente preferidos de acuerdo con nuestra invención. En los siguientes ejemplos, todos los porcentajes están en peso, a menos que se indique de otra manera.

EJEMPLO 1 Los depósitos de analgésico transdérmicos monolíticos de acuerdo con la figura 1 , se prepararon conteniendo 1 .5 mg/cm2 de base del fentanilo. Un adhesivo de poliacrilato (National Starch 87-2287, 100 g), se solubilizó en un solvente (acetato de etilo, 128 mi). La base del fentanilo se agregó a la solución del adhesivo de poliacrilato en cantidades suficientes para generar una mezcla que contiene 4% en peso de fentanilo en la solución del adhesivo y se agitó para disolver el analgésico. La solución se moldeó en un recubrimiento protector desprendible, tal como una película de poliéster siliconizado, y el solvente se evaporó para proporcionar una capa del depósito de 0.05 mm (2 milésimas de pulgada) de espesor. De manera similar, los depósitos de analgésico transdérmicos monolíticos se prepararon utilizando el adhesivo de poliacrilato (National Starch 87-4287, 100_g), corno, se describió anteriormente.

EJEMPLO 2 Los depósitos de analgésico transdérmicos monolíticos se prepararon como se describió en el ejemplo 1 , con las siguientes excepciones. Los materiales se mezclaron en seco, en ausencia de acetato de etilo, y se extruyeron utilizando una boquilla de ranura, seguido por el calandrado a un espesor apropiado.

EJEMPLO 3 Los depósitos de analgésico transdérmicos monolíticos de acuerdo con la figura 1 , se prepararon como sigue. Un adhesivo de poliacrilato (National Starch 87-2287, 500 g) y monolaurato de glicerilo (GML, 10 g), se disolvieron en un solvente (acetato de etilo, 640 mi). La base de fentanilo se agregó a la solución de adhesivo de poliacrilato en cantidades suficientes para generar una mezcla que contiene 4% en peso de fentanilo en la solución del adhesivo, y se agitó para disolver el analgésico. La solución se moldeó en un recubrimiento protector desprendible tal como una película de poliéster siliconizado y el solvente se evaporó para proporcionar una capa del depósito de 0.045 mm (1.8 milésimas de pulgada) de espesor. Los sistemas transdérmicos analgésicos contienen 0.35 mg/cm2 de la base del fentanilo. De manera similar, los depósitos de analgésico transdérmicos monolíticos se prepararon utilizándole!- adhesivo -de poliacrilato "(National Starch 87-4287, 100 g), como se describió anteriormente.

EJEMPLO 4 Los depósitos de analgésico transdérmicos monolíticos se prepararon como se describió en el ejemplo 3, con las siguientes excepciones. Los materiales se mezclaron en seco, en ausencia de acetato de etilo, y se extruyeron utilizando una boquilla de ranura, seguido por el calandrado a un espesor apropiado.

EJEMPLO 5 Los depósitos de analgésico transdérmicos monolíticos se prepararon para que comprendan respectivamente, 0.25, 0.5, 0.75, 1.0 y 1.1 mg cada uno de sufentanilo, por 2.54 cm2, en un adhesivo de poliacrilato (National Starch 87-4287), como se describió en el ejemplo 1 anterior. De manera similar, los depósitos de analgésico transdérmicos monolíticos se prepararon utilizando el adhesivo de poliacrilato (National Starch 87-2287, 100 g), como se describió anteriormente.

EJEMPLO 6 ~ Los depósitos de analgésico transdérmicos monolíticos se prepararon para que contengan, 0.25, 0.5, 0.75, 1.0 y 1.1 mg cada uno de sufentanilo, y estimuladores de la permeación (1 mg), que comprenden piroglutamato de laurilo, monolaurato de glicerol, monocaprilato de glicerol y monocaproato de glicerol, respectivamente, por 2.54 cm2 como se describió en el ejemplo 5.

EJEMPLO 7 El depósito del analgésico transdérmico descrito anteriormente en los ejemplos 1 -6, se laminó a la cara de PET de la capa de barrera de PET/EVA (por ejemplo, como se describió en la figura 1 ), para proporcionar un depósito del analgésico transdérmico que contiene el intermediario.

EJEMPLO 8 El depósito del analgésico transdérmico descrito anteriormente en los ejemplos 1-6, se recubrió con un recubrimiento de adhesivo, seguido por la laminación a la cara del PET de la capa de barrera de PET/EVA (por ejemplo, como se describe en la figura 3), para proporcionar un depósito del analgésico transdérmico que contiene el intermediario.

EJEMPLO 9 El depósito del analgésico transdérmico descrito anteriormente en los ejemplos 1 -6, se laminó a una membrana que controla la velocidad del analgésico, seguido por la laminación a la cara de PET de la capa de barrera de PET/EVA (por ejemplo, como se describe en la figura 2), para proporcionar un depósito del analgésico transdérmico que contiene el intermediario.

EJEMPLO 10 El depósito del analgésico transdérmico descrito anteriormente en los ejemplos 1 -6, se laminó a una membrana que controla la velocidad del analgésico. La superficie próxima a la piel de la membrana que controla la velocidad del analgésico, se recubre con un recubrimiento de adhesivo, seguido por la laminación a la cara de PET de la capa de barrera de PET/EVA (por ejemplo, como se describió en la figura 4), para proporcionar un depósito del analgésico transdérmico que contiene el intermediario.

EJEMPLO 11 Los intermediarios que contienen el depósito de antagonista se prepararon como sigue. Un polímero termoformable (460 g), tal como el copolímero„ de.vetileno-octeno Engage®- (DuPont-Dbw Elastomers* Midland, MI), se colocó dentro del tazón de una mezcladora con un alto torque. El tazón se calentó (150°C), y los granulos del polímero se mezclaron hasta que los granulos del polímero estuvieron suficientemente triturados para proporcionar una masa fundida (10 minutos): El antagonista (clorhidrato de naltrexona USP, 540 g), se agregó al tazón de mezclado, y la mezcla se combinó durante aproximadamente 30 minutos. La masa fundida del polímero se vació del tazón de mezclado y se extruyó entre dos redes que se mueven: una capa superior de 0.05 mm (2 milésimas de pulgada) de una película de poliéster/EVA (el lado del EVA hacia la masa fundida), y una capa inferior de 0.075 mm (3 milésimas de pulgada) de una película de poliéster siliconizado. La película de poliéster de tres capas se pasó a través de rodillos de calandrado para dimensionar el depósito del antagonista colocado en la capa de barrera a aproximadamente 0.025 mm (1 milésima de pulgada) de espesor. La red móvil se tomó en forma de rollo al final de la línea de extrusión. En una segunda pasada a través de la línea, el intercalado siliconizado se retiró y una película de polietileno microporoso (SOLUPOR, DSM Sólutech, Heerlan, Países Bajos), se laminó en caliente al depósito del antagonista expuesto utilizando una calandria. La membrana microporosa proporciona el medio que controla la liberación del antagonista para el sistema analgésico transdérmico final. La estructura resultante se tomó en forma de rollo como un producto intermediario que comprende el depósito del antagonista, colocado en el medio o capa que controla la liberación del antagonista..- ^ ·-_- --- -- " ·" ' * " " El intermediario que contiene el depósito del antagonista descrito anteriormente, se laminó a una película de adhesivo que contiene el analgésico, que sale de los hornos de secado descritos en los ejemplos 1-6 anteriores, proporcionando un laminado de película de seis capas: el recubrimiento desprendible, el depósito del analgésico; opcionalmente que contiene una membrana que controla la velocidad, la capa de barrera (poliéster, EVA), el depósito del antagonista (polietilenocteno-naltrexona HCI) y el medio que controla la liberación del antagonista (polietileno microporoso).

El espesor total de la película fue de aproximadamente 0.2 mm (8 milésimas de pulgada). La película de seis pliegues se cortó con troquel en sistemas analgésicos transdérmicos individuales que corresponden a las áreas de suministro del analgésico de 1 cm2 a 44 cm2. En los sistemas que contienen fentanilo, la relación de carga de fentanilo a naltrexona en los sistemas finales fue de 1 :2, y las velocidades de suministro del fentanilo de aproximadamente 12.5 a aproximadamente 100 µg h, dependiendo del área del sistema. En los sistemas que contienen sufentanilo, la relación de carga del sufentanilo a naltrexona en los sistemas finales es de 1 :4-16, y las velocidades de suministro del sufentanilo de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 12 ^g/h dependiendo del área del sistema.

EJEMPLO 12 - " - - - - - - - - ^ Los intermediarios que contienen el depósito del antagonista se prepararon como sigue. Un polímero termoformable (460 g), tal como un copolímero de etileno-octenb Engage® (DuPont-Dow Elastomers, Midland, MI), se colocó dentro del tazón de una mezcladora con torque alto. El tazón se calentó (150°C) y los gránulos del polímero se mezclaron hasta que los gránulos del polímero estuvieron suficientemente triturados para proporcionar una masa fundida (10 minutos). El antagonista (clorhidrato de naltrexona USP, 540 g), se agregó al tazón de mezclado, y la mezcla se combinó durante aproximadamente 30 minutos. La masa fundida del polímero se vació del tazón de mezclado y se extruyó entre dos redes que se mueven: una capa superior de 0.075 mm (3 milésimas de pulgada) de una película de recubrimiento de liberación de fluoropolímero (película de poliéster recubierta con diacrilato de fluorocarbono), y una capa inferior de 0.075 mm (3 milésimas de pulgada) de una película de poliéster siliconizado. La estructura de la película de tres capas se pasó a través de rodillos de una calandria para dimensionar el depósito del antagonista colocado en la capa de barrera a aproximadamente 0.025 mm (1 milésima de pulgada) de espesor. La red móvil se tomó en forma de rollo al final de la línea de extrusión. En una segunda pasada a través de la línea, uno de los intercalados siliconizados se retiró y una película de polietileno microporoso (SoluPor, Solutech, Dinamarca) se laminó en caliente al depósito del antagonista expuesto utilizando una calandria. La membrana microporosa proporciona el medio que controla la liberación del antagonista para el sistema " " analgésico transdérmico final. La estructura resultante se tomó en forma de rollo como un producto intermediario que comprende el depósito del antagonista. En la tercera pasada a través de la línea, el intercalado siliconizado se retiró, y una capa de adhesivo se laminó al depósito del antagonista expuesto, utilizando un laminador, proporcionando un laminado de una película de cuatro capas: la capa adhesiva, la capa de barrera, el depósito del antagonista (polietilenocteno-naltrexona HCI), y el medio que controla la liberación del antagonista (polietileno microporoso). La película de cuatro pliegues se cortó con troquel en unidades individuales correspondientes a áreas del sistema moldeadas, llenadas y selladas (FFS) de 10, 20, 30 y 40 cm2. Los intermediarios que contienen el depósito del analgésico, se prepararon como sigue. La base del fentanilo (1 .4 Kg), se suspendió en agua purificada (5 L, USP) en un recipiente. Se mezclaron etanol (25 Kg, USP) y agua (65 L, USP) en un recipiente a presión de 151.41 litros (40 galones), la solución se agitó y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La suspensión de fentanilo se agregó a la solución de etanol, utilizando agua (4 L, USP) para enjuagar cuantitativamente el recipiente. En un recipiente separado, se suspendió hidroxietil celulosa (2 Kg, QP 100,000 [HEC], NF) con agua (4 L). La suspensión de hidroxietil celulosa se agregó con mezclado a la mezcla de fentanilo en el mezclador de 151.41 litros (40 galones). El resto de la hidrpxietiLcelulosa se enjuagó utilizando agua (2 L), y se agregó al recipiente mezclador grande. El recipiente se agitó inmediatamente a 100 ciclos/minuto hasta que las mezclas del depósito del analgésico se gelifican. El recipiente a presión que contiene el gel de fentanilo se unió a un arreglo de colocación del gel con múltiples boquillas, montado en una máquina Bodolay de Moldeo-Llenado-Sellado (FFS). Un laminado compuesto de recubrimiento protector (película desprendible de PET-silicona,), la capa adhesiva (película adhesiva de silicona, 0.039 mm (1.57 milésimas de pulgada)), y que controla la velocidad de liberación del analgésico (una película de EVA (VA al 9%), 0.050 mm (2 milésimas de pulgada)), se tendió en el equipo utilizado para construir los sistemas de moldeo, llenado y sellado. El depósito del analgésico se dosificó en el recubrimiento protector/capa adhesiva/medio que controla la velocidad de liberación del analgésico, de manera que el gel entra en contacto con el medio que controla la velocidad de liberación del analgésico. La capa de barrera (PET/EVA), se tendió de manera que cubrió el gel. El componente de EVA de la capa de barrera se puso en contacto con la membrana que controla la liberación del analgésico. El perímetro de la construcción se laminó en caliente, formando la porción del analgésico del sistema que forma los sistemas sellados periféricamente con 245 mg de gel en el depósito por 10 cm2 de área de liberación del fármaco activo del sistema. La película se cortó con troquel en unidades individuales que corresponden a áreas de suministro del analgésico de 10 a 40 cm2 para formar el intermediario que contiene el depósito del analgésico. La_superficie adhesiva del intermediario que contiene el depósito-del antagonista, se lamina en la capa dé barrera del intermediario que contiene el depósito del analgésico para formar el sistema analgésico transdérmico que tiene un depósito de analgésico moldeado, llenado y sellado (FFS). En los sistemas que contienen fentanilo, la relación de carga de fentanilo a naltrexona en los sistemas finales es de 0.5 a 4, y las velocidades de suministro del fentanilo de aproximadamente 12.5 a aproximadamente 100 µg/h, dependiendo del área del sistema. 4 EJEMPLO 13 El intermediario que contiene el depósito del antagonista descrito en el ejemplo 1 1 , se lamina al depósito del analgésico descrito en los ejemplos 9 y 10 anteriores, proporcionando un laminado de película con ocho capas: recubrimiento desprendióle, capa de adhesivo, membrana que controla la velocidad del analgésico, deposito del analgésico (analgésico-capa de adhesivo), capa de barrera (poliéster, EVA), depósito del antagonista (polietilenocteno-naltrexona HCI) y el medio que controla la liberación del antagonista (polietileno microporoso). La película de ocho pliegues se corta con troquel en sistemas analgésicos transdérmicos individuales que corresponden a áreas de suministro del analgésico de 5.5 a 44 cm2. En los sistemas que contienen fentanilo, la relación de carga de fentanilo a naltrexona en los sistemas finales ^ _ es de 1 :2, y las veipcidades-de suministro deUfentanilo de aproximadamente 12.5 a aproximadamente 100 µg/h, dependiendo del área del sistema. En los sistemas que contienen sufentanilo, la relación de carga de sufentanilo a naltrexona en los sistemas finales es de 1 :4-16, y las velocidades de suministro de sufentanilo de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 12 /h, dependiendo del área del sistema.

EJEMPLO 14 Un polímero termoformable, un elastómero de poliolefina (460 g), tal como el copolímero de etileno-octeno Engage® (DuPont-Dow Elastomers, Midland, MI.), se mezcló en estado fundido (88-100°C) con clorhidrato de naltrexona dihidratado (690 g), durante aproximadamente 1.5 a 2.5 horas. La mezcla se extruyó entre recubrimientos de liberación diferenciales, se calandró a un espesor de 0.025 mm (1 milésima de pulgada) para formar un depósito del antagonista. El depósito del antagonista se laminó a la cara de PE de una película de barrera de PET-PE (Mediflex 1203, Mylan, St. Albans, VT), a 0-100°C, 5.97 kgf/cm2 (71 psig), 1.22 metros/minuto (4 pies/minuto). El recubrimiento de liberación restante se retiró, y las capas de barrera se laminaron a 60°C, 3.70 kgf/cm2 (38 psig), 1.22 metros/minuto (4 pies/minuto). Los medios que controlan la velocidad de liberación del antagonista, por ^ ejemplo, Solupor 10P05A,L Sqluppr modificado- con . Piuronic, ^polipropileno - - microporoso Celgard (Grados 3401 y 3501 ), polipropileno hilado pegado, y la película de polietileno se laminaron al depósito del antagonista entre 5.24 y 7.35 kgf/cm2 (60 y 90 psig), 1.22 metros/minuto (4 pies/minuto). La cara del PET del intermediario que contiene el depósito del antagonista descrito anteriormente, se laminó a la película de adhesivo que contiene el analgésico que sale de los hornos de secado descritos en los ejemplos 1-6 anteriores, a 7.31 metros/minuto (24 pies/minuto), 25°C, 5.95 kgf/cm2 (70 psig). El recubrimiento se reemplazó con un recubrimiento de liberación cortado para permitir el retiro fácil del sistema del recubrimiento, y se cortan con troquel a las dimensiones deseadas, 5.5 a 44 cm2.

EJEMPLO 15 Un polímero termoformable, tal como un copolímero de etileno- acetato de vinilo Elvax® 210 (1.61 Kg, 28% de acetato de vinilo, E. I. DuPont de Nemours, Wilmington, DE), se mezcló en estado fundido (77-88°C) con clorhidrato de naltrexona dihidratado (1.89 Kg) durante aproximadamente 1.5 a 2.5 horas. La mezcla se extruyó entre recubrimientos de liberación diferenciales, y se calandró (0.031 mm), para formar el depósito del antagonista. El depósito del antagonista se laminó a la cara de EVA de una película de barrera de PET-EVA (Scotchpac 9733, 3M, Minneapolis, MN), a 80-85°C, 5.95-7.35 kgf/cm2 (70-90 psig), 1 .22-5.79 metros/minuto (4-19 ^pies/minuto). El recubrimiento de liberación restante, se retiró y_el medio que controla la velocidad de liberación del antagonista, el polietilenb microporoso (por ejemplo, Solupor 10P05A, o Solupor modificado por Pluronic), se laminó al depósito del antagonista entre 80-85°C, 4.54-4.82 kgf/cm2 (50-54 psig), 1.22-7.31 metros/minuto (4-24 pies/minuto). La cara del PET del intermediario que contiene el depósito del antagonista descrito anteriormente, se laminó a la película de adhesivo que contiene el analgésico que sale de los hornos de secado descritos en los ejemplos 1 -6 anteriores, a 7.31 metros/minuto (24 pies/minuto), 25°C, 5.95 kgf/cm2 (70 psig). El recubrimiento se reemplazó con un recubrimiento de liberación cortado para permitir el retiro fácil del sistema del recubrimiento, y se cortan con troquel sistemas analgésicos transdérmicos que corresponden a áreas de suministro del analgésico de 5.25 a 44 cm2 EJEMPLO 16 El intermediario que contiene el depósito del antagonista descrito en los ejemplos anteriores, se preparó con las siguientes excepciones. Los medios que controlan la liberación del antagonista se prepararon como sigue. Se prepararon soluciones de Pluronic F108NF (0.5, 1.0 y 2.0% en peso), en un solvente (agua 3%:etanol 97%). El material de Solupor 10P05A se recubrió con las soluciones se Pluronic y se secaron a temperatura ambiente durante la noche, proporcionando pesos de 35 µg/cm2, 50 µg/cm2 y 90 pg/cm2 para las soluciones de^ Pluronic de 0:5 1 0 y 2.0% en peso, respectivamente. Estos medios que controlan la liberación del antagonista, es decir, las membranas modificadas con tensioactivo, se laminaron al depósito del antagonista como se describió en los ejemplos previos.

EJEMPLO 17 El intermediario que contiene el depósito del antagonista descrito en los ejemplos anteriores, se preparó con las siguientes excepciones. El medio que controla la liberación del antagonista (una membrana llena con sal que forma poros in situ tras la exposición al agua), se prepara como sigue. Se agregó copolímero de etileno-acetato de vinilo (EVA) con monómero de acetato de vinilo al 28% (Elvax 210, E. I. DuPont de Nemours, Wilmington, DE), a la tolva de un criotriturador (10 Kg). A continuación, el criotriturador se llena hasta la marca con nitrógeno líquido y la parte superior se sella. El triturador se activa durante 10 minutos y los gránulos del polímero se pulverizan a un tamaño promedio de partícula de aproximadamente 0.05 mm, y se secan (utilizando una corriente de aire tibio), para obtener el polímero triturado. Una solución de' cloruro ' áé ~ sodio en . polvo, con -aproximadamente 2% de sulfato de magnesio (National Formulary, aproximadamente 10 Kg), se agrega a la tolva de una mezcladora V. El polímero triturado (10 Kg), se agrega a continuación a la tolva. La tolva se activa para girar durante aproximadamente 15 minutos, para obtener una mezcla en polvo que es una mezcla consistente del polímero y cloruro de sodio. La mezcla del polvo se alimenta continuamente al puerto de adición de un extrusor con un solo tornillo, las secciones de calentamiento del cual están precalentadas a aproximadamente 110°C. Al final del extrusor, se une una boquilla de corte flexible que se ha ajustado a un extrusor de salida de aproximadamente 0.25 mm (10 milésimas de pulgada). El extrusor se opera para producir una película que se alimenta a los rodillos de una calandria de tres rodillos. El punto de sujeción del rodillo se ajusta para producir una película continua que sale de la calandria que es de aproximadamente 0.03 mm (1 .5 milésimas de pulgada) de espesor. Esta película s enreda en rodillos de captación para un uso de fabricación posterior. Estos medios que controlan la liberación del antagonista, es decir, la película que contiene sal, se laminan al depósito del antagonista como se describió en los ejemplos previos. Los sistemas finales se cortan con troquel y se empacan. Tras la inmersión de tales sistemas en agua, la capa de cloruro de sodio desorbe rápidamente la sal soluble en el agua. La película resultante forma una membrana micróporosa in situ que proporciona una relación de la velocidad de liberación del antagonista al analgésico de al menos 2:1 y hasta 20:1.

EJEMPLO 18 Los intermediarios que contienen el depósito del antagonista como se describió en los ejemplos 1 1 -17 se fabrican utilizando un procedimiento continuo alterno. Se utiliza un alimentador gravimétrico o volumétrico para alimentar un polímero termoplástico en un extrusor con tornillo doble, un extrusor con un solo tornillo oscilante ("coamasador") o un mezclador continuo. El antagonista se alimenta de una manera similar en el polímero fundido y se mezcla, y se extruye en una calandria en el laminado del depósito del antagonista intermediario. De manera alterna, la mezcla se extruye en una hebra o varilla, se corta en granulos (aproximadamente 5-10 mm) y posteriormente se extruye en un segundo paso.

EJEMPLO 19 El depósito que contiene el intermediario del antagonista descrito en los ejemplos 11-18 se preparar con la siguiente excepción. El depósito del antagonista intermediario se recubre por extrusión directamente en la cara del EVA de la capa de barrera en un rodillo frío y la capa que controla la velocidad - - --del antagonista se Jamina^n el: mismo paso del procedimiento. - EJEMPLO 20 Los sistemas fabricadbs de acuerdo a los ejemplos 1 1-19 se utilizaron para estudiar la liberación de la naltrexona del sistema, tras la inmersión en agua a temperatura ambiente, es decir, la temperatura de la sala. Los sistemas analgésicos transdérmicos se sumergieron en agua destilada. Después de intervalos de tiempo seleccionados, los sistemas se movieron a medio de extracción fresco. Esta operación se repitió durante un tiempo total de 24 horas. La naltrexona liberada durante este procedimiento de prueba igualó la velocidad y el grado del fentanilo liberado, como se determina después de realizar un procedimiento de prueba similar para medir la liberación del opioide. Estos sistemas liberaron naltrexona a fentanilo a una relación de 2:1 durante al menos un periodo de tiempo de una hora de inmersión en agua.

EJEMPLO 21 Los sistemas fabricados de acuerdo a los ejemplos 11-20 se utilizaron para estudiar la liberación de la naltrexona del sistema tras la inmersión en un medio acuoso amortiguado que contiene amortiguador de fosfato a pH 6.5 a temperatura ambiente, es decir la temperatura de la sala, o a temperatura de ebullición. -El volumen'del medio se ajustó para que esté por debajo del límite de solubilidad del antagonista y el analgésico. La velocidad de liberación del antagonista en el medio amortiguado con fosfato se controla mediante la selección de la membrana o la modificación del tensioactivo del medio que controla la liberación del antagonista. Las figuras 6-16 ilustran los perfiles de la velocidad de liberación para varios sistemas analgésicos transdérmicos descritos en los ejemplos anteriores. Las figuras 6, 7 y 8 ilustran la liberación acumulativa de la naltrexona de un medio que controla la liberación del antagonista de Solupor recubierto con Pluronic. Las figuras 9 y 10 ilustran la velocidad de liberación y la liberación acumulativa de la naltrexona, respectivamente, de un medio que controla la liberación del antagonista, Celgard 3401. Las figuras 11 y 12 ilustran la velocidad de liberación y la liberación acumulativa de la naltrexona, respectivamente, de un medio que controla la liberación del antagonista de LDPE impermeable. Las figuras 13 y 14 ilustran la velocidad de liberación y la liberación acumulativa de la naltrexona, respectivamente, de un medio que controla la liberación del antagonista, Celgard 3501. Las figuras 15 y 16 ilustran la velocidad de liberación y la liberación acumulativa de la naltrexona, respectivamente, de un medio que controla la liberación del antagonista de polipropileno hilado pegado. Cada una de las figuras 9-16 ilustra los datos de experimentos por triplicado (#1 , 2 y 3) y los datos promedio.

EJEMPLO 22 . Estudios de extracción Un sistema analgésico transdérmico intacto, sin usar (100 ^g/h, 42cm2) se colocó en un medio/solución de extracción estándar (aproximadamente 300 mL) equilibrado a la temperatura objetivo. Los ejemplos del medio de extracción estándar utilizado incluyen materiales domésticos comunes, tales como agua destilada, vodka, alcohol para frotamientos, aceite para cocinar, una mezcla de vinagre/agua y acetona. Se retiró una alícuota del medio de extracción (1 mL) a 0, 2, 5, 15, 60 y 120 minutos y se diluyó con medio de extracción sin usar (5 ml_). Las muestras se ensayaron para el contenido de naltrexona y fentanilo mediante HPLC. Las extracciones se realizaron a 25°C y se repitieron a 50°C y 75°C (cuando es posible). La relación de la velocidad de liberación del antagonista al analgésico varió de aproximadamente menos que 0.1 :1 a aproximadamente 3.6:1.

EJEMPLO 23 Los sistemas transdérmicos fabricados en el ejemplo 11 se adhirieron a una sección de la epidermis humana que se ha separado del tejido subyacente de la dermis utilizando técnicas conocidas por aquéllos con experiencia en la técnica. El emparedado del sistema/piel se colocó en una celda de difusión de Franz. El número de muestras duplicadas fue de 12. Todo el aparato se sumergió dentro de un baño de agua ajustado-a 32°C. El compartimiento receptor de la celda se llenó con amortiguador de fosfato acuoso a pH 6.5. Se tomaron muestras del compartimiento receptor a intervalos seleccionados durante un periodo de tres días. Las soluciones se ensayaron para el fentanilo y la naltrexona utilizando técnicas sensibles de ensayo de HPLC. Utilizando la concentración de fentanilo/naltrexona, el área de difusión, el volumen de la muestra y el intervalo de tiempo de la toma de muestras, se calculó el flujo de fentanilo/naltrexona. Los resultados mostraron que después de un periodo de inicio transitorio, el flujo medio de fentanilo fue de aproximadamente 2 µ9/G?-?p?2, mientras que el flujo de naltrexona fue un valor por debajo del límite de detección del ensayo (es decir < < 0.1 µ?/??at?2).

EJEMPLO 24 Estudios de sensibilización Los sistemas se prepararon como sigue: Se utilizaron conejillos de Indias sin pelo machos (Charles River Laboratories, Boston, MA) para valorar el potencial de sensibilización de una aplicación dérmica de 48 horas de un sistema transdérmico (2.5 cm2). El sistema transdérmico estaba compuesto de un adhesivo para la piel (NS Duro-Tak 87-2287 o NS Duro-Tak 87-4287), una película de barrera, un polímero con (sistema analgésico transdérmico) y sin (sistema de_pJacebo ----- ~ transdérmico) naltrexona HCI,'y~ una capa porosa de soporte. Los conejillos de - Indias se dividieron en los siguientes seis grupos: CUADRO 1 Concentración nominal de.naltrexona HCI por'sistema = 344 mg Durante el periodo de inducción, los animales en los Grupos 1-5 recibieron nueve inducciones tópicas en el área de la piel dorsal durante 21 días (3 aplicaciones por semana) de sus artículos de prueba o de control respectivos. Cada aplicación se usó durante aproximadamente 48 horas, excepto para el DNCB (control positivo), que se usó durante 24 horas. Antes de cada aplicación dérmica y después de retirar el sistema, los sitios en la piel se limpiaron con una torunda con alcohol y se secó con una almohadilla de gasa. Los márgenes de los sitios de aplicación en la piel se marcaron con una pluma que marca en la piel después del retiro del sistema. Para los Grupos 1 -4, los sitios se evaluaron para la irritación de la piel 2±0.5 horas después del retiro del sistema para la primera inducción, y 2+0.5 y 24±1 horas después del retiro del sistema para la última inducción. Para el Grupo 5, después del retiro de la primera y última aplicaciones de la inducción, los sitios se evaluaron para la irritación de la piel primaria y acumulativa, respectivamente, 2±0.5 y 24±1 horas después del retiro del sistema. Durante aproximadamente 10 a 14 días después de la última aplicación de la inducción, cada conejillo de Indias se desafió de acuerdo con el tratamiento presentado en el cuadro. Cada aplicación tópica se usó durante aproximadamente 48 horas, excepto para el DNCB (control positivo), el cual se usó durante 24 horas. Todos los sitios de la aplicación se calificaron para la irritación a aproximadamente 2±0.5, 24±1 y 48±1 horas después-deLretiró del artículo del desafío. Todas las calificaciones se realizaron utilizando una escala Draize modificada (0-4 para eritema y 0-4 para edema). Las respuestas se definieron como positivas para la sensibilización si las calificaciones combinadas del eritema y el edema fueron > 2 a 48 horas después del desafío. Las calificaciones medias de la irritación para los sistemas con el sistema antagonista transdérmico (adhesivo 2287) después de la primera y última aplicaciones de la inducción fueron similares, sin evidencia de irritación acumulativa y clasificaron al sistema transdérmico como un irritante leve. Las calificaciones medias de la irritación para el sistema antagonista transdérmico (adhesivo 4287) después de la primera y última aplicaciones de la inducción fueron similares, sin evidencia de irritación acumulativa y clasificaron el sistema transdérmico como un irritante de leve a moderado. No se observó evidencia de sensibilización en ninguno de los conejillos de Indias inducidos y desafiados con el sistema de placebo transdérmico o con el sistema antagonista transdérmico. Esto clasifica a los sistemas transdérmicos como que tienen un potencial de sensibilización débil. Se provocó una respuesta de sensibilización en todos los conejillos de Indias inducidos y desafiados con el control positivo, DNCB, confirmando que puede provocarse una respuesta en este modelo. El fabricante de los adhesivos de acrilato para la piel también realizó pruebas de seguridad en cada adhesivo, incluyendo un estudio de sensibilización de Buehler. Los datos apoyan el uso seguro de cada adhesivo. ^ Un i_ estudio _-GLR realizado en' conejillos de. Indias sin- pelo conscientes reveló *que el gel de naltrexona inyectado intradérmicamente o aplicado tópicamente tiene un potencial de sensibilización por contacto de moderado a fuerte, bajo las condiciones del estudio. Un segundo estudio GLP se realizó en conejillos de Indias sin pelo conscientes con sistemas transdérmicos de placebo y de antagonista. No se observó evidencia de sensibilización en ninguno de los conejillos de Indias inducidos y desafiados con los sistemas de placebo transdérmicos o los sistemas antagonistas transdérmicos. Esto clasifica a los sistemas transdérmicos como que tienen un potencial de sensibilización débil. Se provocó una respuesta de sensibilización en todos los conejillos de Indias inducidos y desafiados con el control positivo, DNCB, confirmando que puede provocarse una respuesta en este modelo (los detalles del estudio se presentan a continuación). Los datos adicionales de la seguridad sobre los adhesivos de acrilato para la piel utilizados en estos estudios, están disponibles del fabricante. Los datos apoyan el uso seguro en un estudio clínico de sensibilización de los sistemas transdérmicos, con o sin naltrexona en el soporte.

EJEMPLO 25 Estudio de irritación en la piel Se realizó un estudio GLP de irritación de la piel en conejillos de Indias sin pelo machos conscientes (raza IAF:HA-HO-hr), para evaluar el potencial de irritación de varios . sistemas analgésicos 'tfánsdérmicós que contienen sufentanilo después de una sola aplicación tópica de 72 horas. Se probaron dos sistemas transdérmicos (que tienen un espesor de 0.025 mm (1 .0 milésimas de pulgada) y 0.05 mm (2.0 milésimas de pulgada)), compuestos de un adhesivo para la piel (NS Duro-Tak 87-4287) que contiene una base de sufentanilo, y una capa de soporte (como se describió en el ejemplo 1 1 ). El flujo in vitro de la base de sufentanilo de ambos sistemas fue de aproximadamente 0.60 µg cm2/hr. Cada uno de los seis conejillos de Indias tuvo un sistema de cada espesor aplicado a áreas intactas de la piel dorsal durante 72 (±1 ) horas. Los sitios se calificaron para eritema, escaras y edema a 30-40 minutos, 24 (±1 ) y 48 (±1 ) horas después de que se retiraron los artículos de prueba. Cada sitio de la aplicación se calificó, utilizando la escala Draize de 0-4 para el eritema y 0-4 para el edema. Se calcularon los 5 Indices de Irritación Primaria (PII). Se observó irritación leve después de la aplicación de todos los sistemas. No ocurrieron cambios en la condición clínica. Los sistemas pueden utilizarse en un estudio clínico humano de una sola aplicación con un periodo de uso de hasta 72 horas. 0 EJEMPLO 26 Se utilizaron cerdos Yucatán en miniatura para valorar la toxicidad sistémica potencial después de la administración intraoral de un sistema analgésico transdérmico. El sistema transdérmico estaba compuesto 5 de un adhesivo para. la piel (NS uro-Tak 87-4287) con fentanilo, una película _ . de barrera, un polímero con naltrexona HCI, y una capa porosa de soporte (como se describió en el ejemplo 14). Los sistemas analgésicos transdérmicos, con naltrexona HCI en el soporte, contenían aproximadamente 8.8 mg de fentanilo por sistema y 35.2 mg de naltrexona HCI (0.4 mg/cm2, en 0 un sistema de 22 cm2). Se utilizaron hembras sanas de cerdos Yucatán en miniatura, obtenidas de S & S Farms (Ranchita, CA), que pesan 19-27 kg, y de al menos 6 meses de edad. Los cerdos se identificaron mediante muescas en la oreja.

Se sedaron cinco animales y se anestesiaron con aproximadamente 4 mg/kg de Telazol® e Isoflurano (para la canulación en la oreja), respectivamente, y los sistemas se colocaron en sus cavidades orales durante 1 1-30 minutos. Se interrumpió la anestesia y se dejó que los animales se recuperaran. Los animales fueron observados estrechamente para los signos clínicos. Los sistemas analgésicos transdérmicos se retiraron de la cavidad oral y se dejaron secar al aire. El análisis del fármaco residual se realizó en todos los cinco sistemas antagonistas transdérmicos administrados. Como se tabula en el cuadro 2, tanto el fentanilo como la naltrexona se liberaron fuera del parche hacia la cavidad oral. La relación de la velocidad de liberación de naltrexona a fentanilo fue de aproximadamente 6:1 a aproximadamente 8:1 . No se observó toxicidad del fentanilo en cuatro de los cinco animales dosificados.

CUADRO 2 Cerdos dosificados con el sistema antagonista transdérmico EJEMPLO 27 Estudio de la relación de Sufentanilo/Naltrexona en ratas Se les administraron a grupos de ratas machos (CRLCD® (SD) IGSBR) los siguientes agentes de prueba intravenosamente vía la vena de la cola: clorhidrato de naltr xona solo, sufentanilo solo b ^clorhidrato de naltrexona seguido inmediatamente por sufentanilo. El objetivo del estudio fue determinar las dosis de naltrexona que antagonizarían de manera efectiva el perfil del severo efecto opioide inducido por una dosis intravenosa preseleccionada de sufentanilo (18.75 µg/kg). Los grupos de la dosis se resumen en el cuadro siguiente.

CUADRO 3 1 = ^g/kg iv) Después de la inyección de los agentes de prueba, los animales se observaron para los signos clínicos. La naltrexona fue efectiva para bloquear los efectos inducidos por el opioide del sufentanilo a relaciones de dosis de naltrexona:sufentanilo de 4:1 , 8:1 y 16:1. La duración del antagonismo de la naltrexona fue comparable a cada una de las tres relaciones de dosis y pareció durar tanto como persistieron los signos clínicos en el grupo de control del sufentanilo (generalmente 1 -2 hoTás). La "relación de la dosis de naltrexona :s~úféñtanilo 1 :1 fue menos efectiva en bloquear los signos clínicos inducidos por el sufentanilo, pero a esta relación de dosis, los signos clínicos fueron generalmente menos severos y de duración más corta que el grupo de control del sufentanilo. La naltrexona (300, µg/kg) administrada sola a las ratas (N=3) no produce efectos evidentes. Las figuras 17 y 18 ilustran el efecto de la naltrexona en los signos clínicos inducidos por el sufentanilo en ratas (en los 30 minutos después de la dosificación).

EJEMPLO 28 Evaluación del potencial de sensibilización por contacto de los sistemas transdérmicos en sujetos sanos El potencial de sensibilización por contacto de los componentes del sistema analgésico transdérmico en sujetos sanos, se realizó utilizando varios parches del antagonista transdérmico como se describió en el ejemplo 1 1 anterior: Sistema A: sistema analgésico transdérmico (placebo) con naltrexona (44 cm2); y Sistema B: sistema analgésico transdérmico (placebo) (44 cm2). Un objetivo secundario fue demostrar las concentraciones en suero no cuantificables de la naltrexona. El estudio fue un estudio en un solo centro, doble ciego, aleatorio con Fases de de Inducción, Descanso y Desafío. En el presente estudio, 240 sujetos recibieron el sistema A y 60 sujetos recibieron el sistema B. El sistema A (sistema analgésico transdérmico de placebo con naltrexona) contiene un recubrimiento de liberación' de poliéster, un adhesivo de poliacrilato y un soporte de poliéster laminado a una película de polietileno con una capa de naltrexona-polietileno. El sistema B (sistema analgésico transdérmico de placebo sin naltrexona) contiene un recubrimiento de liberación de poliéster, un adhesivo de poliacrilato y un soporte de poliéster laminado a una película de polietileno con una capa de polietileno. Durante la Fase de Inducción, cada sujeto recibió ya sea el sistema A o el sistema B, para un total de nueve sistemas consecutivos aplicados al mismo sitio en la piel durante un total de 21 días. Si el sitio de aplicación tiene que cambiarse debido a severas reacciones en la piel de una aplicación previa del sistema, se utiliza un sitio diferente en el mismo brazo, para continuar con el plan de aplicación de 21 días. Cada sistema se usó de manera continua durante dos o tres días (48 ó 72 horas) ± 4 horas. El sistema se aplicó a los sitios en la piel en el brazo superior externo. Inmediatamente después del retiro de cada sistema en la Fase de Inducción, y 24 horas después del retiro del último sistema en la Fase de Inducción, el sitio de la aplicación se valoró para las reacciones tópicas, utilizando una escala de clasificación estándar. Durante la Fase de Descanso, que comenzó después de la Fase de Inducción, no hubo aplicación durante dos semanas. Durante la Fase de Desafío, que comenzó después de la Fase de Descanso, se aplicaron dos sistemas (uno A y uno B) a sitios Cándidos en la piel en el brazo superior externo, no utilizados en la Fase de Inducción-y se usaron durante 48 horas. Después del retiro de los sistemas analgésicos transdérmicos de la Fase de Desafío, los sitios en la piel se valoraron para la irritación tópica y las reacciones de sensibilización a 0.5, 24, 48 y 72 horas después del retiro. Cualquier reacción de sensibilización cuestionable se confirmó mediante un nuevo desafió, que se aplicó a nuevos sitios 24 horas después del retiro de los primeros sistemas en la Fase de desafío. Se aplicaron dos sistemas (uno A y uno B) a sitios Cándidos en la piel en el brazo superior externo, no utilizados en la Fase de Inducción (o en el pecho superior, si es necesario) a la valoración a las 24 horas del primer desafío y se usaron durante 48 horas. Se retiraron y las valoraciones de seguimiento se realizaron a 0.5, 24, 48 y 72 horas posteriores al retiro. Después del retiro de cada sistema en la Fase de Inducción, el sitio de aplicación se valoró para las reacciones tópicas y la adherencia, utilizando escalas de clasificación estándar. Se extrajeron muestras de sangre para el análisis de las concentraciones de naltrexona antes de la aplicación del sistema en el día 1 y antes del retiro del sistema en los días 17, 19 y 22. El suero se eliminó de las muestras de sangre utilizando los procedimientos estándar. Las muestras de sangre se analizaron utilizando un método validado de cromatografía liquida-espectrometría de masas en cascada (LC/MS/MS). El límite inferior de la cuantificación fue de aproximadamente 5 pg/mL. Los sistemas analgésicos transdérmicos demostraron niveles aceptables de adhesión e irritación. No se observó evidencia de sensibilización. La concentradón de naltrexona en- la mayoría de las muestras de suero-estuvo por debajo de los límites cuantificables. En consecuencia, no hubo evidencia de la administración sistémica de la naltrexona.

EJEMPLO 29 Estudios de la actividad El objetivo primario de este estudio fue evaluar las concentraciones en suero de naltrexona después de la aplicación de un sistema analgésico transdérmico de placebo con el sistema de naltrexona bajo varias condiciones (actividad normal, ducha y ejercicio físico). El objetivo secundario fue evaluar la naltrexona residual en sistemas usados después de un periodo de uso de 4 horas, bajo varias condiciones (actividad normal, ducha y ejercicio físico). El estudio fue un estudio aleatorio, de un solo centro, de etiqueta abierta, de tres periodos de 4 horas, de dos secuencias, cruzado. Los sujetos se asignaron de manera aleatoria a uno de dos secuencias de tratamiento. Los tres periodos tuvieron lugar en el mismo día. Durante cada periodo, cada sujeto usó un nuevo sistema „analgésico^transdérmico" de placebo con un sistema de naltrexona (44 cm2) durante 4 horas y realizó las actividades normales, actividad física vigorosa (20 minutos, temperatura ambiente) tomó una ducha caliente (10 minutos a aproximadamente 40°C). La actividad normal fue primero, mientras que las otras dos actividades fueron aleatorias. Se recolectaron muestras de sangre para la determinación de las concentraciones en suero de naltrexona antes de la primera aplicación y a continuación a 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13 horas después de la aplicación del sistema. Durante las actividades del ejercicio y la ducha, se tomó una muestra de sangre adicional, después de terminar la actividad. Las muestras de suero se analizaron para la determinación de la concentración de naltrexona utilizando un método validado de cromatografía liquida-espectrometría de masas en cascada (LC/MS/MS). El límite inferior de la cuantificación fue de aproximadamente 5 pg/mL. La adherencia de cada sistema analgésico transdérmico se valoró justo antes del retiro del sistema. Cada sitio en la piel al cual se aplicó el sistema fue verificado para las reacciones tópicas (incluyendo eritema, edema, pústulas, pápulas y prurito) aproximadamente a los 15 minutos, una hora y 16-24 horas después del retiro. La naltrexona residual en los sistemas usados se midió después de que se retiró el sistema. El método de análisis para la naltrexona en los sistemas usados se realizó como sigue. Los sistemas se pesaron primero, se retiraron del recubrimiento protector y se colocaron en una malla de nylon, a continuación, se enrollaron y se colocaron en el-rec¡p¡ente-dé~extracciór). La extracción se realizó utilizando un solvente orgánico con agitación, seguido por la dilución con Una mezcla de solvente orgánico/agua. La naltrexona se midió utilizando HPLC en fase inversa con detección UV. El por ciento de pérdida del contenido de naltrexona del sistema transdérmico promedió aproximadamente 2-3% durante la actividad física normal y vigorosa. Durante la actividad de ducharse, el por ciento de pérdida del contenido de naltrexona del sistema transdérmico promedió aproximadamente 23%. La concentración de naltrexona en la mayoría de las muestras del suero estuvo por debajo de los límites cuantif ¡cables. En consecuencia, no hubo evidencia de la administración sistémica de la naltrexona. De manera adicional, los sistemas analgésicos transdérmicos demostraron niveles aceptables de adhesión e irritación. No se observó evidencia de sensibilización.

EJEMPLO 30 Estudio de bioequivalencia Los estudios del flujo de fentanilo in vivo se realizaron utilizando varios sistemas de fentanilo transdérmicos-sistema analgésico transdérmico como se describió en el ejemplo 14, y el sistema de fentanilo DUROGESIC™, y los parámetros farmacocinéticos comparativos se tabulan en el Cuadro 4 y 5 a continuación. Los parámetros farmacocinéticos de los sistemas analgésicos transdérmicos se calcularon como sigue.-.. ·..- Se realizó un estudio de un solo centro, aleatorio, de una sola aplicación, de etiqueta abierta, de dos tratamientos, de dos secuencias, de dos periodos, cruzado, utilizando sistemas transdérmicos, cada uno para una aplicación de 72 horas: Tratamiento con Durogesic™ 50 µg/h; y Tratamiento B (sistema de fentanilo transdérmico con naltrexona (50 µg/h de fentanilo), para evaluar los parámetros farmacocinéticos de los sistemas después de una sola aplicación.

Los sujetos se asignaron de manera aleatoria a una de las dos secuencias del tratamiento (al menos 14 sujetos por secuencia del tratamiento). Los sujetos usaron dos sistemas de fentanilo transdérmicos secuencialmente durante dos periodos de uso de 72 horas en un sitio en la piel en el brazo superior externo. Hubo un periodo mínimo de depuración de al menos 14 días y de no más de 21 días entre los tratamientos. El periodo de depuración comenzó tras el retiro del sistema del estudio. El sistema del estudio se usó durante 72 horas. Cada sujeto recibió un bolo de naloxona (0.5 mg), seguido por una infusión continua de naloxona (0.2 mg/h) como el antagonista del opioide, iniciando 15 minutos antes de la aplicación del sistema y durante la aplicación y por 4 horas posteriores al retiro del sistema. Cada sujeto recibió a continuación, tabletas de 50 mg de naltrexona a las 6 y 20 horas posteriores al retiro del sistema. En puntos de tiempo programados para ambos tratamientos (predosis y a las 2, 3, 5, 8, 2, 18, 24, 30, 36, 42, 48; 54, '60, 66/ 72, 73, 74,' 76, 80, 84, 96, 108 y 120 horas después de la aplicación del sistema), se recolectaron muestras de sangre de cada sujeto para la determinación de las concentraciones de fentanilo en suero. Las muestras de suero se analizaron para la determinación del fentanilo utilizando un método validado de cromatografía liquida-espectrometría de masas en cascada (LC/MS/MS). La irritación tópica de la piel y la adhesión del sistema se valoraron en los puntos de tiempo programados.

Los resultados del estudio in vivo se tabulan en los Cuadros 4 y 5. La figura 19 ilustra las concentraciones de fentanilo en suero después de la aplicación transdérmica de varios sistemas de fentanilo - una aplicación del sistema analgésico transdérmico de la invención (50 µg/h1 22 cm2) y del sistema de fentanilo DUROGESIC™ (50 µg h> 20 cm2), hasta 120 horas después de la primera administración. Las estadísticas descriptivas se calcularon para los parámetros farmacocinéticos del fentanilo para cada tratamiento. Las características de estas curves de concentración-tiempo, tales como el área bajo la curva de la concentración del fármaco en el suero-tiempo (AUC), el tiempo a la concentración máxima (Tmax) y la concentración máxima en la sangre, plasma o suero (Cmax) del fármaco, se examinaron mediante procedimientos estadísticos como se describió anteriormente. Se utilizó un modelo del análisis de la varianza de efecto mezclado (ANOVA) que incluye el tratamiento, el periodo, la secuencia, los efectos fijos y el efecto aléatorió del sujeto dentro de la secuencia para el análisis de los parámetros farmacocinéticos del fentanilo (AUC¡nf y Cmax transformadas con el logaritmo, Métodos estadísticos para la biodisponibilidad promedio. (Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalencia Studies. S. Chow y J. Liu (eds), Marcel Dekker, New York, NY, 1992, pp 70-125). Se calcularon las relaciones del estimado de los mínimos cuadrados de los parámetros medios y sus intervalos de confianza al 90% (Schuirmann D. J., A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability; J. Pharmacokinet. Biopharm. 1987, 15: 657-680). Los límites inferior y superior de los intervalos de confianza al 90% se compararon al 80% y al 125%, respectivamente. Se realizó una prueba no paramétrica de la suma de rangos de Wilcoxon tanto en las Tmax del fentanilo como en las AUC acumulativas fraccionarias del fentanilo. Se utilizó un nivel de significancia de 0.05 para estas pruebas. La formulación/composición de prueba y de referencia se consideran bioequivalentes si el intervalo de confianza alrededor de la relación del valor de la media (producto de prueba/referencia, es decir, Tratamiento A/Tratamiento B) para un parámetro farmacocinética no es menor que el 80% en el extremo inferior y no mayor que el 125% en el extremo superior. Los resultados de los análisis estadísticos de los parámetros farmacocinéticos (PK) transformados con el logaritmo se tabulan en los Cuadros 4 y 5.

CUADRO 4A Parámetros Farmacocinéticos (PK) comparativos para el sistema analgésico que contiene fentanilo transdérmico y el sistema de fentanilo DUROGESIC™ CUADRO 4B Parámetros farmacocinéticos medios (%CV a) para los Sistemas de , ... Fentanilo Transdérmicos a = por ciento del coeficiente de variación CUADRO 5 Análisis de bíoequivalencia de los parámetros farmacocinéticos (n=26) El contraste es para el Tratamiento B/Tratamiento A Así, como se evidencia de los resultados tabulados anteriormente, e ilustrados en la figura 19, los sistemas analgésicos transdérmicos que contienen fentanilo de la presente invención que comprenden naltrexona, son productos bioequivalentes al sistema de fentanilo DUROGESIC™ saturado, de velocidad controlada. En particular, el sistema analgésico transdérmico de acuerdo a la invención muestra parámetros dinámicos farmacocinéticos comparables con el - sistema de fentanilo transdérmico DUROGESIC™: "el intervalo de confianza del 90% para la Cmax promedio transformada por el logaritmo y las relaciones promedio de la formulación de prueba versus la formulación de referencia caen dentro del intervalo del 80% al 120%.

EJEMPLO 31 Los estudios del flujo de fentanilo in vivo se realizaron utilizando varios sistemas de fentanilo transdérmicos-sistema antagonista transdérmico como se describió en el ejemplo 15, y el sistema de fentanilo DUROGESIC™, con las siguientes excepciones. Las muestras de suero se recolectaron en y antes de 76 horas posteriores a la aplicación se analizaron también para la concentración de naltrexona (Tratamiento B) utilizando un método validado de cromatografía liquida-espectrometría de masas en cascada (LC/MS/MS).

CUADRO 6A Parámetros farmacocinéticos (PK) comparativos para el sistema analgésico transdérmico que contiene fentanilo y el sistema de fentanilo CUADRO 6B Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (%CV a) a = por ciento del coeficiente de variación CUADRO 7 Análisis de bioequivalencia de los parámetros farmacocinéticos (n=28) El contraste es para el Tratamiento B/Tratamiento A Así, como se evidencia de los resultados tabulados anteriormente e ilustrados en la figura 20, el sistema analgésico transdérmico de la presente invención que comprende un depósito de fármaco que comprende fentanilo, son productos bioequivalentes al sistema de fentanilo DUROGESIC™ saturado, de velocidad controlada. En particular, el sistema analgésico transdérmico de acuerdo a la invención muestra parámetros dinámicos farmacocinéticos comparables al sistema de fentanilo transdérmico DUROGESIC™: el intervalo de confianza al 90% para la Cmax promedio transformada por el logaritmo y las relaciones promedio de la formulación de prueba versus la formulación de referencia caen dentro del intervalo del 80% al 120%. De manera adicional, la concentración de la naltrexona en las muestras de suero estuvo por debajo de los límites detectables, indicando que no hay absorción sistémica de la naltrexona de los sistemas analgésicos transdérmicos.

EJEMPLO 32 Estudios farmacocinéticos para los sistemas transdérmicos que contienen Sufentanilo Se realizó un estudio de un solo centro, aleatorio, de etiqueta abierta, de dos tratamientos, de dos secuencias, de tres_;per¡odos, cruzado, en-- ~ "-~ sujetos sanos, utilizando administración lV y los sistemas transdérmicos para estimar la cantidad absorbida de sufentanilo de dos sistemas analgésicos transdérmicos que contienen sufentanilo de diferente espesor, en comparación con la administración intravenosa de sufentanilo, y para comparar los parámetros farmacocinéticos de los dos sistemas de sufentanilo transdérmicos. Los siguientes tratamientos se administraron durante este estudio: Tratamiento A: Infusión IV continua de sufentanilo, suministrando 100µg de sufentanilo a una velocidad de 10 µg/h (infusión de 10 horas); Tratamiento B: sistema analgésico transdérmico que contiene sufentanilo (6 mg, 20 cm2, 0.05 mm de espesor del adhesivo, aproximadamente 10 µg h, 72 horas de aplicación); y Tratamiento C: sistema analgésico transdérmico que contiene sufentanilo (3 mg, 20 cm2, 0.025 mm de espesor del adhesivo, 10 µg/h, 72 horas de aplicación). Los sujetos se asignaron de manera aleatoria a una de las dos secuencias del tratamiento. Cada sujeto recibió una infusión IV continua de sufentanilo a 10µg h durante 10 horas en el primer periodo. Después de esto, cada sujeto recibió dos sistemas transdérmicos de 72 horas, un sistema durante el periodo 2 del tratamiento y uno durante el periodo 3 del tratamiento, en sitios Cándidos de la piel, en el brazo superior externo. Hubo un periodo mínimo de depuración de al menos 6 días y de no más de 14 días entre los tratamientos. El periodo de depuración comenzó tras el retiro de las apNcaciones transdérmicas o la terminación de la infusión IV. Cada sujeto recibió tabletas de- 50 mg de -naltrexona como el antagonista del opioide, iniciando 14 horas antes de la aplicación del sistema/inicio de la infusión IV. Los sujetos continuaron recibiendo tabletas de 50 mg de naltrexona dos veces al día, durante la aplicación del sistema/infusión IV y hasta 24 horas posteriores al retiro del sistema/terminación de la infusión IV. En puntos de tiempo programados después de la infusión IV/aplicación del sistema, se recolectaron muestras de sangre para la determinación de las concentraciones en plasma de sufentanilo. Durante el tratamiento IV, a la predosis y a las 0.5, 1 , 2, 3, 5, 8, 10,10.5, 11 , 12, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38 y 48 horas después del Inicio de la infusión. Durante cada tratamiento transdérmico a la predosis y a las 0.5, 1 , 2, 3, 5, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66, 72, 73, 74, 78, 84, 96, 108 y 120 horas después de la aplicación del sistema. Las muestras del plasma se analizaron para la determinación de la concentración del sufentanilo utilizando un método validado de cromatografía liquida-espectrometría de masas en cascada (LC/MS/MS). El Contenido Residual del Sufentanilo en los sistemas se midió utilizando HPLC en fase inversa con detección UV. La irritación tópica en la piel y la adherencia del sistema se valoraron para los tratamientos transdérmicos. Los eventos adversos, la presión sanguínea, la temperatura, la frecuencia cardiaca y la frecuencia respiratoria se verificaron. Los resultados del estudio se tabulan en el Cuadro 8. La figura 21 ilustra las concentraciones en plasma de sufentanilo después de varios tratamientos con sufentanilo, hasta 120 horas después de la primera administración. Las estadísticas descriptivás se calcularon para los parámetros- -farmacocinéticos del sufentanilo para cada tratamiento (A, B y C), de acuerdo con los métodos estadísticos descritos en los ejemplos anteriores.

CUADRO 8 Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (%CV) CUADRO 6A Parámetros farmacocinéticos (PK) comparativos para el sistema analgésico transdérmico que contiene sufentanilo La presente invención se describe y caracteriza por una o más de los siguientes rasgos y/o características, ya sea sola o en combinación con uno o más de los otros rasgos y características: Un sistema transdérmico para administrar un analgésico a través de la piel, el sistema tiene un potencial reducido para el abuso, que comprende: (a) un depósito del analgésico que comprende un analgésico, el analgésico se selecciona del grupo que consiste de fentanilo y análogos del mismo; (b) un depósito del antagonista que comprende un antagonista para el analgésico; (c) una capa de barrera, la capa de barrera separa el depósito del antagonista del depósito del analgésico, la capa de barrera es sustancialmente impermeable al analgésico y al antagonista, en donde el sistema (i) evita sustancialmente la liberación del antagonista del sistema después de asegurar el sistema a un paciente humano durante un periodo de hasta aproximadamente 7 días; y (ii) proporciona la liberación del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de la velocidad de liberación que limita el abuso,' del' antagonista al analgésico,- cuando la forma ... . de dosificación se somete a abuso, por ejemplo, tras la ingestión o la inmersión sustancial del sistema en el solvente. El sistema analgésico transdérmico de la invención comprende un depósito del analgésico que comprende una cantidad de analgésico suficiente para inducir y mantener la analgesia en un paciente humano durante un periodo de al menos tres días, en donde el analgésico es fentanilo o un análogo del mismo y el análogo se selecciona del grupo que consiste de alfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo y trefentanilo. En las modalidades preferidas, el analgésico es fentanilo o sufentanilo, de manera más preferida, la forma básica del fentanilo o sufentanilo. El depósito del analgésico comprende una matriz polimérica que comprende de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 20% en peso del analgésico, y opcionalmente un estimulador de la permeación. El depósito del analgésico puede comprender a formulación de una sola fase libre de componentes no disueltos; o un gel acuoso que comprende hasta aproximadamente 20% en peso del analgésico, aproximadamente 50% en peso del estimulador de la permeación, y aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10% en peso de agente gelificante. De manera adicional, el sistema analgésico transdérmico de la invención comprende además un medio que controla la velocidad de liberación del analgésico colocado entre el depósito del analgésico y la piel. En aspectos adicionales, el sistema analgésico transdérmico de la invención comprende un depósito del antagonista que comprende un antagonista en una forma qué Tío es liberable -a travéside la-capa de barrera, _ el antagonista es liberable del sistema cuando la forma de dosificación se " somete a abuso, por ejemplo, tras ser ingerida o inmersa sustancialmente en un solvente. De manera preferida, el depósito del antagonista comprende el antagonista disperso dentro de un polímero, en donde el antagonista es sustancialmente insoluble en el polímero , del depósito del antagonista. El antagonista se selecciona del grupo que consiste de naltrexona, metilnaltrexona, naloxona, nalbufina, nalorfina, dinicotinato de nalorfina, nalmefeno, nadida, levalorfano, ciclozocina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En las modalidades preferidas, el antagonista está presente como una sal, de manera preferida como una sal de clorhidrato de una base antagonista. En aspectos adicionales, el sistema analgésico transdérmico de la invención comprende una capa de barrera impermeable al analgésico y al antagonista; en donde la capa de barrera comprende un material que es insoluble en agua, alcohol y solventes orgánicos. El depósito del antagonista está colocado en la superficie distal a la piel de la capa de barrera y el depósito del analgésico está colocado en la superficie proximal a la piel de la capa de barrera. En aspectos adicionales, el sistema analgésico transdérmico de la invención comprende, además, un medio que controla la velocidad de liberación del antagonista, en donde el medio que controla la velocidad de liberación del antagonista evita sustancialmente la liberación del antagonista del sistema después desasegurar el sistema a un paciente humano durante un periodo de hasta aproximadamente 7 días; y proporciona la "liberación del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de la velocidad de liberación que limita el abuso, del antagonista al analgésico, cuando la forma de dosificación se somete a abuso, por ejemplo, tras la ingestión o la inmersión sustancial del sistema en el solvente. El medio que controla la velocidad de liberación del antagonista está colocado en la superficie distal a la piel del depósito del antagonista.

En otro aspecto, el sistema analgésico transdérmico de la invención, cuando la forma de dosificación se somete a abuso, por ejemplo, tras la ingestión o inmersión en un solvente durante un periodo de tiempo, proporciona de manera sustancialmente continua una relación de la velocidad de liberación del antagonista al analgésico de al menos aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 20. ; de manera preferida 1 :1 a aproximadamente 16:1 , de manera más preferida de aproximadamente 1.5: 1 a aproximadamente 8:1 ; y aún de manera más preferida 2:1 a aproximadamente 4:1 , en donde el periodo del tiempo de inmersión es de hasta aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 24 horas. En otro aspecto, la invención se relaciona con un sistema transdérmico para administrar un analgésico a través de la piel, el sistema tiene un potencial reducido para el abuso, que comprende: (a) un depósito del analgésico que comprende una cantidad de analgésico suficiente para nducir- y mantener a-janalgesia \ en un paciente humano durante un periodo de al menos tres días, en dónde el analgésico es fentanilo o un análogo del mismo y el análogo se selecciona del grupo que consiste de alfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo y trefentanilo; (b) un depósito del antagonista que comprende un antagonista para el analgésico, en donde el antagonista está en una forma que no es liberable a través de la capa de barrera, el antagonista es liberable del sistema tras ser ingerido o inmerso sustancialmente en un solvente, y además, en donde el antagonista se selecciona del grupo que consiste de naltrexona, metilnaltrexona, naloxona, nalbufina, nalorfina, dinicotinato de nalorfina, nalmefeno, nadida, levalorfano, ciclozocina y, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (c) una capa de barrera, la capa de barrera separa el depósito del antagonista del depósito del analgésico, la capa de barrera es sustancialmente impermeable al analgésico y al antagonista; y (d) un medio que controla la velocidad de liberación del antagonista colocado en la superficie distal a la piel del depósito del antagonista, en donde el medio que controla la velocidad de liberación del antagonista evita sustancialmente la liberación del antagonista del sistema después de asegurar el sistema a un paciente humano durante un periodo de hasta aproximadamente 7 días, y además, en donde los medios que controlan la velocidad de liberación del antagonista proporcionan la liberación del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de la velocidad deliberación que -limita=el abusp,_del antagonista al analgésico, cuando la forma de dosificación se somete a abuso; por ejemplo, tras la ingestión o la inmersión sustancial del sistema en el solvente. Las modalidades ejemplares mencionadas anteriormente pretenden ser ilustrativas de todos los aspectos, más que restrictivas, de la presente invención. Por lo tanto, la presente invención es capaz de muchas variaciones en la implementación detallada, que pueden derivarse de la descripción contenida aquí, por una persona con experiencia en la técnica.

Todas de tales variaciones y modificaciones se consideran que están dentro del alcance y espíritu de la presente invención.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un sistema transdérmico para administrar un analgésico a través de la piel, el sistema tiene un potencial reducido para el abuso, que comprende: (a) un depósito del analgésico que comprende un analgésico, el analgésico se selecciona del grupo que consiste de fentanilo y análogos del mismo; (b) un depósito del antagonista que comprende un antagonista para el analgésico; (c) una capa de barrera, la capa de barrera separa el depósito del antagonista del depósito del analgésico, la capa de barrera es sustancialmente impermeable al analgésico y al antagonista, en donde el sistema (i) evita sustancialmente la liberación del antagonista del sistema después de asegurar el sistema a un paciente humano durante un periodo de hasta aproximadamente 7 días; y (¡i) proporciona la liberación del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de la velocidad de liberación que limita el abuso, del antagonista al analgésico cuando el sistema se somete a abuso. 2. - El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende adicionalmente un medio que controla la velocidad de liberación del antagonista. 3. - El sistema de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el medio que controla la velocidad de liberación del antagonista evita sustancialmente la liberación del antagonista del sistema después de asegurar el sistema a un paciente humano durante un periodo de hasta aproximadamente 7 días; y proporciona la liberación del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de la velocidad de liberación que limita el abuso, del antagonista al analgésico, cuando el sistema se somete a abuso. 4. - Un sistema transdérmico para administrar un analgésico a través de la piel, el sistema tiene un potencial reducido para el abuso, que comprende: (a) un depósito del analgésico que comprende un analgésico, el analgésico se selecciona del grupo que consiste de fentanilo y análogos del mismo; (b) un depósito del antagonista que comprende un antagonista para el analgésico; (c) una capa de barrera, la capa de barrera separa el depósito del antagonista del depósito del analgésico, la capa de barrera es sustancialmente impermeable al analgésico y al antagonista, en donde el sistema' (i) evita sustancialmente la liberación del antagonista del sistema después de asegurar el sistema a un paciente humano-durante un periodo de hasta aproximadamente 7 días; y (íi) proporciona la liberación del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de la velocidad de liberación que limita el abuso, del antagonista al analgésico tras la ingestión o la inmersión sustancial del sistema en el solvente. 5. - El sistema de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque comprende adicionalmente un medio que controla la velocidad de liberación del antagonista. 6. - El sistema de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el medio que controla la velocidad de liberación del antagonista evita sustancialmente la liberación del antagonista del sistema después de asegurar el sistema a un paciente humano durante un periodo de hasta aproximadamente 7 días; y proporciona la liberación del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de la velocidad de liberación que limita el abuso, del antagonista al analgésico tras la ingestión o la inmersión sustancial del sistema en el solvente. 7. - El sistema de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 6, caracterizado además porque el medio que controla la velocidad de liberación del antagonista está colocado en la superficie distal a la piel del depósito del antagonista. 8. - El sistema de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el medio que controla la velocidad de liberación "del antagonista- se selecciona-de_,un grupo que consiste de una capa, una membrana, una película, un recubrimiento, una hoja y un depósito en el depósito del antagonista. 9. - El sistema de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el medio que controla la velocidad de liberación del antagonista se selecciona de un grupo que consiste de una capa que controla la velocidad, una membrana que controla la velocidad, una membrana porosa y una membrana microporosa. 10. - El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el depósito del analgésico comprende una cantidad de analgésico suficiente para inducir y mantener la analgesia en un paciente humano durante un periodo de al menos tres días. 11. - El sistema de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el depósito del analgésico comprende una cantidad disuelta de fentanilo o un análogo del mismo, suficiente para inducir y mantener la analgesia durante 3-7 días. 12.- El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el depósito del analgésico comprende una formulación de una sola fase libre de componentes no disueltos. 13. - El sistema de conformidad con cualquiera de las ' reivindicaciones- anteriores.^caracterizado además porque el depósito del analgésico está formado de un polímero adhesivo: . . . 14. - El sistema de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el depósito del analgésico comprende un polímero que tiene una solubilidad para el fentanilo y análogos del mismo de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 25% en peso. 15. - El sistema de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el depósito comprende de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1.75 mg/cm2 de fentanilo o análogos del mismo. 16. - El sistema de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el depósito del analgésico comprende un estimulador de la permeación. 17. - El sistema de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque el depósito del analgésico comprende una matriz polimérica que comprende de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 50% en peso del analgésico, y opcionalmente un estimulador de la permeación. 18. - El sistema de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque comprende un gel acuoso que comprende hasta aproximadamente 1 % en peso del analgésico, aproximadamente 25% en peso del estimulador de la permeación y 1-10% de un agente gelificante. 19. - El sistema de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque comprende adicionalmente un medio que " controla la velocidad -de liberación^del analgésico colocado entre el depósito del analgésico y la piel, en donde "el medio que controla la velocidad de liberación es menos permeable para el analgésico que para el estimulador de la permeación. 20. - El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el depósito del antagonista se coloca adyacente a la superficie proximal a la piel de la capa de barrera y el depósito del analgésico se coloca adyacente a la superficie proximal a la piel de la capa de barrera. 21. - El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el depósito del antagonista comprende el antagonista disperso dentro de un polímero. 22. - El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el sistema exhibe una Cmax estandarizada de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.2 ng/ml-cm2. 23. - El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el sistema exhibe una Cmax normalizada de aproximadamente 3.3 a aproximadamente 82.5 ng/ml-(mg/h). 24. - El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el sistema exhibe un flujo de analgésico en estado estacionario in vivo de aproximadamente 0.1 25. - El sistema de conformidad -con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque es bioequivalente al sistema de fentanilo DURAGESIC®. 26. - El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque es farmacológicamente equivalente al sistema de fentanilo DURAGESIC®. 27. - El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el analgésico es un análogo de fentanilo y el análogo se selecciona del grupo que consiste de alfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo y trefentanilo; y el antagonista se selecciona del grupo que consiste de naltrexona, metilnaltrexona, naloxona, nalbufina, nalorfina, dinicotinato de nalorfina, nalmefeno, nadida, levalorfano, ciclozocina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 28. - El sistema de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el analgésico es fentanilo y tras la ingestión o inmersión del sistema en un solvente durante un periodo de tiempo, el sistema proporciona sustancialmente una relación de la velocidad de liberación del antagonista al analgésico de aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 20:1. 29. - El sistema de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el analgésico es sufentanilo y tras la ingestión o inmersión del sistema en un solvente durante un periodo de tiempo, el sistema " proporciona sustancialmente una relación de la velocidad de liberación del antagonista al analgésico de al menos aproximadamente 4:1. 30. - El sistema de conformidad con la reivindicación 28 o la reivindicación 29, caracterizado además porque el antagonista es naltrexona. 31. - Un sistema transdérmico para administrar un analgésico a través de la piel, el sistema tiene un potencial reducido para el abuso, que comprende: (a) un depósito del analgésico que comprende una cantidad de analgésico suficiente para inducir y mantener la analgesia en un paciente humano, en donde el analgésico es fentanilo o un análogo del mismo; (b) un depósito del antagonista que comprende un antagonista para el analgésico, en donde el antagonista está en una forma que no es liberable a través de la capa de barrera, el antagonista es liberable del sistema tras ser ingerido o inmerso sustancialmente en un solvente; (c) una capa de barrera, la capa de barrera separa el depósito del antagonista del depósito del analgésico, la capa de barrera es sustancialmente impermeable al analgésico y al antagonista; y (d) un medio que controla la velocidad de liberación del antagonista colocado en la superficie distal a la piel del depósito del antagonista, en donde el medio que controla la velocidad de liberación del antagonista evita sustancialmente la liberación del antagonista del sistema después de asegurar el sistema a un paciente humano durante un periodo de hasta aproximadamente 7 días, y además, en donde los medios que controlan la velocidad de liberación del antagonista proporcionan la liberación del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de la velocidad de liberación que ^ limita el abuso, deLantagonista al analgésico, cuando el sistema se somete a abuso. " - - - . 32.- Un sistema transdérmico para administrar un analgésico a través de la piel, el sistema tiene un potencial reducido para el abuso, que comprende: (a) un depósito del analgésico que comprende una cantidad de un analgésico suficiente para inducir y mantener la analgesia en un paciente humano, en donde el analgésico es fentanilo o un análogo del mismo; (b) un depósito del antagonista que comprende un antagonista para el analgésico, en donde el antagonista está en una forma que no es liberable a través de la capa de barrera, el antagonista es liberable del sistema tras ser ingerido o inmerso sustancialmente en un solvente; (c) una capa de barrera, la capa de barrera separa el depósito del antagonista del depósito del analgésico, la capa de barrera es sustancialmente impermeable al analgésico y al antagonista; y (d) un medio que controla la velocidad de liberación del antagonista colocado en la superficie distal a la piel del depósito del antagonista, en donde el medio que controla la velocidad de liberación del antagonista evita sustancialmente la liberación del antagonista del sistema después de asegurar el sistema a un paciente humano durante un periodo de hasta aproximadamente 7 días, y además, en donde los medios que controlan la velocidad de liberación del antagonista proporcionan la liberación del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de la velocidad de liberación que limita el abuso, del antagonista al analgésico tras la ingestión o la inmersión sustancial del sistema en el solvente. - ----- 33.- El sistema de conformidad con la reivindicación 31 o la reivindicación 32, caracterizado además porque el medio que controla la " ~ velocidad de liberación del antagonista se selecciona de un grupo que consiste de una capa, una membrana, una película, un recubrimiento, una hoja y un depósito en el depósito del antagonista. 34.- El sistema de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el medio que controla la velocidad de liberación del antagonista se selecciona de un grupo que consiste de una capa que controla la velocidad, una membrana que controla la velocidad, una membrana porosa y una membrana microporosa. 35. - El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 31-34, caracterizado además porque el depósito 5 del analgésico comprende una cantidad de analgésico suficiente para inducir y mantener la analgesia en un paciente humano durante un periodo de al menos tres días. 36. - El sistema de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque el depósito del analgésico comprende una 10 cantidad disuelta de fentanilo o un análogo del mismo, suficiente para inducir y mantener la analgesia durante 3-7 días. 37. - El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 31-36, caracterizado además porque el depósito del analgésico comprende una formulación de una sola fase libre de " 15 componentes-no disueltos. 38. - El sistema de conformidad con ^cualquiera "de las '" reivindicaciones anteriores 31-37, caracterizado además porque el depósito del analgésico se forma de un polímero adhesivo. 39. - El sistema de conformidad con la reivindicación 38, 20 caracterizado además porque el depósito del analgésico comprende un polímero que tiene una solubilidad para el fentanilo y análogos del mismo de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 25% en peso. 40. - El sistema de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el reservorio comprende de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1.75 mg/cm2 de fentanilo o análogos del mismo. 41. - El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 31-40, caracterizado además porque el depósito del analgésico comprende adicionalmente un estimulador de la permeación. 42. - El sistema de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el depósito del analgésico comprende una matriz polimérica que comprende de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 50% en peso del analgésico, y opcionalmente un estimulador de la permeación. 43. - El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 31 -42, caracterizado además porque el depósito del antagonista comprende el antagonista disperso dentro de un polímero. ' "" -- - 44 -.?? sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 31-43, caractenzado además porque "el sistema exhibe una Cmax estandarizada de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.2 ng/ml-cm2. 45.- El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 31 -44, caracterizado además porque el sistema exhibe una Cmax normalizada de aproximadamente 3.3 a aproximadamente 82.5 ng/ml-(mg/h). 46.- El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 31-45, caracterizado además porque el sistema exhibe un flujo de analgésico en estado estacionario in vivo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 µg/h-cm2. 47.- El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 31-46, caracterizado además porque es bioequivalente al sistema de fentanilo transdérmico DURAGESIC®. 48. - El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 31-46, caracterizado además porque es farmacológicamente equivalente al sistema de fentanilo DURAGESIC®. 49. - El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 31 -48, caracterizado además porque el análogo de fentanilo se selecciona del grupo que consiste de alfentanilo, lofentanilo, remifentanilo, sufentanilo y trefentanilo; y el antagonista se selecciona del 'grupó^que - consiste _ de. jialtrexona, metilnaltrexona, naloxona, nalbufina, nalorfina, dinicotinato de nalorfina, nalmefeno.-nadida, levalorfano," ciclózocina-y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 50. - El sistema de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque el analgésico es fentanilo y tras la ingestión o inmersión del sistema en un solvente durante un periodo de tiempo, el sistema proporciona sustancialmente una relación de la velocidad de liberación del antagonista al analgésico de aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 20:1 . 51. - El sistema de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque el analgésico es sufentanilo y tras la ingestión o inmersión del sistema en un solvente durante un periodo de tiempo, el sistema proporciona sustancialmente una relación de la velocidad de liberación del antagonista al analgésico de al menos aproximadamente 4:1. 52. - El sistema de conformidad con la reivindicación 50 o la reivindicación 51 , caracterizado además porque el antagonista es naltrexona. 53. - Un sistema transdérmico para administrar fentanilo a través de la piel, el sistema tiene un potencial reducido para el abuso, que comprende: (a) un depósito del analgésico que comprende una composición polimérica de una sola fase, libre de componentes no disueltos, que contiene un adhesivo de poliacrilato que tiene suficiente solubilidad para el fentanilo, para contener fentanilo disuelto en una cantidad suficiente para inducir y mantener la analgesia en un humano durante al menos tres días; (b) un " "depósito del - antagonista que, comprende un antagonista para el analgésico, en donde el antagonista está en una forma que no es liberable a través de la capa de barrera, el antagonista es liberable del sistema tras ser ingerido o inmerso sustancialmente en un solvente; (c) una capa de barrera, la capa de barrera separa el depósito del antagonista del depósito del analgésico, la capa de barrera es sustancialmente impermeable al analgésico y al antagonista; y (d) un medio que controla la velocidad de liberación del antagonista colocado en la superficie distal a la piel del depósito del antagonista, en donde el medio que controla la velocidad de liberación del antagonista evita sustancialmente la liberación del antagonista del sistema después de asegurar el sistema a un paciente humano durante un periodo de hasta aproximadamente 7 días, y además, en donde los medios que controlan la velocidad de liberación del antagonista proporcionan la liberación del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de la velocidad de liberación que limita el abuso, del antagonista al analgésico tras la ingestión o la inmersión sustancial del sistema en el solvente. 54.- Un sistema transdérmico para administrar fentanilo a través de la piel, el sistema tiene un potencial reducido para el abuso, que comprende: (a) un depósito del analgésico que comprende una composición polimérica de una sola fase, libre de componentes no disueltos, que contiene un adhesivo de poliacrilato que tiene una solubilidad suficiente para el fentanilo, para contener fentanilo disuelto en una cantidad suficiente para inducir y mantener la analgesia en un humano durante al menos tres días; (b) un depósito del antagonista que comprende un antagonista para el analgésico, en donde el antagonista está en una forma que no es liberable a través de la capa de barrera, el antagonista es liberable del sistema tras ser ingerido o inmerso sustancialmente en un solvente; (c) una capa de barrera, la capa de barrera separa el depósito del antagonista del depósito del analgésico, la capa de barrera es sustancialmente impermeable al analgésico y al antagonista; y (d) un medio que controla la velocidad de liberación del antagonista colocado en la superficie distal a la piel del depósito del antagonista, en donde el medio que controla la velocidad de liberación del antagonista evita sustancialmente la liberación del antagonista del sistema después de asegurar el sistema a un paciente humano durante un periodo de hasta aproximadamente 7 días, y tras la ingestión o inmersión del sistema en un solvente durante un periodo de tiempo, el medio que controla la velocidad de liberación del antagonista proporciona una relación de la velocidad de liberación del antagonista al analgésico de aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 20: 1. 55.- El sistema de conformidad con la reivindicación 53 ó 54, caracterizado además porque (a) el depósito del analgésico comprende de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1.75 mg/cm2 of la base del fentanilo; (b) el depósito del antagonista comprende de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 15 mg/cm2 del antagonista disperso en un polímero o un copolímero seleccionado del grupo que consiste de poliolefina, polietileno, poliocteno, acetato de polivinilo, acrilato de polimetilo, acrilato de polimetilo, acrilato de polietilo, poliestireno, copolímeros de polietilenocteno, copolímero de etileno-acetato de vinilo (EVA), copolímeros de acrilato de etilenmetilo (EMA), copolímero de etileno-ácido acrílico y copolímero de etileno-acrilato de etilo; (c) la capa de barrera comprende un poliéster laminado a un polímero seleccionado del grupo que consiste de copolímeros de poliuretano, polietileno y etileno; y (d) el medio que controla la velocidad de liberación del antagonista es una capa microporosa seleccionada del grupo que consiste de polietileno de densidad ultraalta (UHDPE) microporoso, polipropileno microporoso, membrana de poro capilar de poliéster, poliéster no tejido hidroenmarañado, polipropileno y polietileno. 56. - El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 53-55, caracterizado además porque el sistema exhibe una Cmax estandarizada de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.2 ng/ml-cm2. 57. - El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 53-56, caracterizado además porque el sistema exhibe una Cmax normalizada de aproximadamente 3.3 a aproximadamente 82.5 ng/ml-(mg/h). 58. - El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 53-57, caracterizado además porque es bioequivalente al sistema de fentanilo DURAGESIC®. 59. - El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 53-58, caracterizado además porque el antagonista es naltrexona. 60. - Un sistema transdérmico para administrar sufentaniio a través de la piel, el sistema tiene un potencial reducido para el abuso, que comprende: (a) un depósito del analgésico que comprende una composición polimérica de una sola fase, libre de componentes no disueltos, que contiene un adhesivo de poliacrilato que tiene suficiente solubilidad para el sufentaniio, para que contenga sufentaniio disuelto en una cantidad suficiente para inducir y mantener la analgesia en un humano durante al menos tres días; (b) un depósito del antagonista que comprende un antagonista para el analgésico, en donde el antagonista está en una forma que no es liberable a través de la capa de barrera, el antagonista es liberable del sistema tras ser ingerido o inmerso sustancialmente en un solvente; (c) una capa de barrera, la capa de barrera separa el depósito del antagonista del depósito del analgésico, la capa de barrera es sustancialmente impermeable al analgésico y al antagonista; y (d) un medio que controla la velocidad de liberación del antagonista colocado en la superficie distal a la piel del depósito del antagonista, en donde el medio que controla la velocidad de liberación del antagonista evita sustancialmente la liberación del antagonista del sistema después de asegurar el sistema a un paciente humano durante un periodo de hasta aproximadamente 7 días, y además, en donde los medios que controlan la velocidad de liberación del antagonista proporcionan la liberación del antagonista a una velocidad suficiente para proporcionar una relación de la velocidad de liberación que limita el abuso, del antagonista al analgésico tras la ingestión o la inmersión sustancial del sistema en el solvente. 61.- Un sistema transdérmico para administrar sufentanilo a través de ia piel, el sistema tiene un potencial reducido para el abuso, que comprende: (a) un depósito del analgésico que comprende una composición polimérica de una sola fase, libre de componentes no disueltos, que contiene un adhesivo de poliacrilato que tiene suficiente solubilidad para el sufentanilo, para que contenga sufentanilo disuelto en una cantidad suficiente para inducir y mantener la analgesia en un humano durante al menos tres días; (b) un depósito del antagonista que comprende un antagonista para el analgésico, en donde el antagonista está en una forma que no es liberable a través de la capa de barrera, el antagonista es liberable del sistema tras ser ingerido o inmerso sustancialmente en un solvente; (c) una capa de barrera, la capa de barrera separa el depósito del antagonista del depósito del analgésico, la capa de barrera es sustancialmente impermeable al analgésico y al antagonista; y (d) un medio que controla la velocidad de liberación del antagonista colocado en la superficie distal a la piel del depósito del antagonista, en donde el medio que controla la velocidad de liberación del antagonista evita sustancialmente la liberación del antagonista del sistema después de asegurar el sistema a un paciente humano durante un periodo de hasta aproximadamente 7 días, y tras la ingestión o inmersión del sistema en un solvente durante un periodo de tiempo, el medio que controla la velocidad de liberación del antagonista proporciona una relación de la velocidad de liberación del antagonista al analgésico de al menos aproximadamente 4:1. 62.- El sistema de conformidad con la reivindicación 60 ó 61 , caracterizado además porque (a) el depósito del analgésico comprende de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1.75 mg/cm2 de base de sufentanilo; (b) el depósito del antagonista comprende de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 15 mg/cm2 del antagonista disperso en un polímero o un copolímero seleccionado del grupo que consiste de poliolefina, polietileno, poliocteno, acetato de polivinilo, acrilato de polimetilo, acrilato de polimetilo, acrilato de polietilo, poliestireno, copolímeros de polietilenocteno, copolímero de etileno-acetato de vinilo (EVA), copolímeros de acrilato de etilenmetilo (EMA), copolímero de etileno-ácido acrílico y copolímero de etileno-acrilato de etilo; (c) la capa de barrera comprende un poliéster laminado a un polímero seleccionado del grupo que consiste de copolímeros de poliuretano, polietileno y etileno; y (d) el medio que controla la velocidad de liberación del antagonista es una capa microporosa seleccionada del grupo que consiste de polietileno de densidad ultraalta (UHDPE) microporoso, polipropileno microporoso, membrana de poro capilar de poliéster, poliéster no tejido hidroenmarañado, polipropileno y polietileno. 63. - El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 60-62, caracterizado además porque el sistema exhibe una Cmax estandarizada de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.05 ng/ml-cm2. 64. - El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 60-63, caracterizado además porque el sistema exhibe una Cmax normalizada de aproximadamente 0.04 a aproximadamente 10 ng/ml-(mg/h). 65. - El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 60-64, caracterizado además porque es farmacológicamente al sistema de fentanilo DURAGESIC®. 66. - El sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 60-65, caracterizado además porque el antagonista es naltrexona.