JP2004024686A - 医薬ワックスマトリックスの製法 - Google Patents
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Abstract
【課題】医薬ワックスマトリックスの新規な製法を提供することにある。
【解決手段】被混練材料を円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送して混練物を製造するものであって、回転円板と固定円板との谷間で両円板の境界線部によって外周方向に押し出され、回転円板の外周とシリンダ内面との間を送り出されるように構成された混練押出機に、少なくとも原料として医薬上許容されるワックスと医薬とを投入し、当該原料に対して一括して混練押出等の処理を行うことを特徴とする、医薬ワックスマトリックスの製法である。
【選択図】 なし
【解決手段】被混練材料を円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送して混練物を製造するものであって、回転円板と固定円板との谷間で両円板の境界線部によって外周方向に押し出され、回転円板の外周とシリンダ内面との間を送り出されるように構成された混練押出機に、少なくとも原料として医薬上許容されるワックスと医薬とを投入し、当該原料に対して一括して混練押出等の処理を行うことを特徴とする、医薬ワックスマトリックスの製法である。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品製剤の原末原料として有用な医薬ワックスマトリックスの製法に関するものである。
【０００２】
医薬ワックスマトリックスは、形態的には医薬がワックス格子に包み込まれたものであり、主に徐放性製剤に係るデバイスであると共に、医薬の味などをマスキングするための一つの製剤技術である。
【０００３】
ここで「ワックス」とは、ろう状の物理的性質、即ち、耐水性、可塑性、光沢性、不透明性等の性質を有する、常温（２５℃）で固体又は半固体（固形状）の物質であり、かつ１００℃までの温度で溶融ないし軟化する、高分子重合体以外のものをいう。
【０００４】
【従来の技術】
医薬ワックスマトリックスは、伝統的には、医薬とワックスとを適当な溶媒に溶解し、その後溶媒を留去することによる溶媒法、医薬とワックスとを溶融し、その後冷却することによる溶融法、その折衷法である溶媒−溶融法によって製造することができる。また、流動層造粒機又は転動造粒機等を用いて、融点以上に加熱溶融したワックスを医薬結晶若しくは医薬を含んだ粉体混合末又はその造粒品に吹きつけることによって、又はワックスと粉体（医薬結晶及び粉体賦形剤）の溶融混合物を冷気中にスプレーすることによって、ワックスマトリックスを製造することもできる。さらには、ニーディングパドルと呼ばれる特殊なスクリュウエレメントを有する２軸コンパウンドエクストルーダーを用いて、メカノケミカル的に混練押出することにより製造する方法（例、ＷＯ９４／０８５６８）なども知られている。
【０００５】
一方、被混練材料を円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送して混練物を製造するものであって、シリンダ内で回転してその軸方向に流体を移送するように外周部にスクリュウを形成した回転軸に対して回転円板をその中心部で固着し、この円板の少なくとも片方の面には山と谷とを交互に放射状に形成し、この面に対向させて同軸に固定円板をシリンダに固着させ、かつ前記回転軸との間に隙間が形成されるように配置すると共にこの固定円板の回転円板に対する面にも山と谷とを交互に放射状に形成し、固定円板と回転軸との間を通って送り込まれた流体は両円板の谷間で両円板の境界線部によって外周方向に押し出され、回転円板の外周とシリンダ内面との間を送り出されるように構成された混練押出機（以下「本混練押出機」という）は、プラスチック（高分子）材料を始めとしてその他各種材料の混練物を製造するための機械であり、それはいわば挽き臼で原料を磨り潰す原理を発展させたものと考えることができる。このような混練押出機は、連続捏和機、捏和押出機、連続捏和押出機などとも言われている（例えば、特開平８−１８３０２７号公報記載の混練押出機）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、医薬ワックスマトリックスの新規な製法を提供することである。あるいは本混練押出機の新規な使用方法を提供することであると言うこともできる。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意検討した結果、本混練押出機により医薬ワックスマトリックスを製造しうることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
本発明の要旨は、次の通りである。
（１）本混練押出機に、少なくとも原料として医薬上許容されるワックスと医薬とを投入し、当該原料に対して一括して混練押出等の処理を行うことを特徴とする、医薬ワックスマトリックスの製法。
（２）少なくとも医薬上許容されるワックスと医薬とから構成される医薬ワックスマトリックスを製造するために、本混練押出機を使用する方法。
【０００９】
本混練押出機の具体例としては、次のものを挙げることができる。
（１）被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂ に設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃ に向かって形成されているシリンダ部１０とから構成されている混練押出機１であって、前記シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する可動部１９に固定されて該可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られるもの。
【００１０】
（２）被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂ に設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃ に向かって形成されている混練側シリンダ部１０とから構成され、材料供給部２が前記円柱状横穴開口部８に往復動可能に嵌まる形状の先端部１３ａ を有して該先端部１３ａ が開口した供給側シリンダ部１３と、該供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を先端部１３ａ に押し出すピストン部１４とから構成されている混練押出機１であって、前記混練側シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する混練側可動部１９に固定されていると共に前記供給側シリンダ部１３が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する供給側可動部２０に固定されて混練側可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される混練側隙間を調節すると共に供給側可動部２０を往復動させて前記円板３の材料供給部側側面と前記供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ 端面との間に形成される供給側隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られるもの。
【００１１】
（３）被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂ に設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃ に向かって形成されている混練側シリンダ部１０とから構成され、材料供給部２が前記円柱状横穴開口部８に往復動可能に嵌まる形状の先端部１３ａ を有して該先端部１３ａ が開口した供給側シリンダ部１３と、該供給側シリンダ部１３に回転可能に内設して前記回転軸６と同軸に前記円板３に固定されて供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を回転させながら先端部１３ａ に押し出す移送スクリュウ軸３６とから構成されている混練押出機１であって、前記混練側シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する混練側可動部１９に固定されて混練側可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される混練側隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られるもの。
【００１２】
以下、本混練押出機の具体的形態を図面に基づき説明する。
（１）本混練押出機の具体的形態１
図１は本混練押出機に係る混練押出機を示した側面図、図２は図１に図示した混練押出機の平面図であり、図１において図２に示す供給側可動板及び混練側可動板は省略され、図１及び図２において供給側シリンダ部と混練側シリンダ部とは断面にて図示されている。また、図３は図１に図示した混練側シリンダ部の説明図であり、図３の（ａ）は混練側シリンダ部の縦断面図、図３の（ｂ）は混練側シリンダ部の左側面図、図３の（ｃ）は混練側シリンダ部の右側面図である。また、図４は図１に図示した円板の説明図であり、図４の（ａ）は円板の正面図、図４の（ｂ）は円板の右側面図、図４の（ｃ）は円板の左側面図、図４の（ｄ）は図４の（ｃ）に図示した円板のＡ−Ａ線縦断面図である。さらに、図５は図２に図示した供給側可動板と混練側可動板とを往復動させる可動機構を説明する縦断面図である。これらの図において、１は被混練材料を送り込む材料供給部２と該材料供給部２から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板３の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部４とが架台５の上に一連に横設されているバッチ式混練押出機である。
【００１３】
前記材料混練部４は、前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、混練された被混練材料を排出する排出口７が先端部１０ａ 側に設けられていると共に、円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂ に設けられ、回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部１０ａ の端面１０ｃ に向かって形成されている混練側シリンダ部１０とから構成されており、円柱状横穴開口部８は円板３が埋まってしまう深さに形成されて円柱状横穴開口部８の底面８ａには、図３に示すように、前記筒状横穴９の開口を含んで走る放射状浅底溝８ｂが形成されている。
【００１４】
前記円板３は、図４に示すように、その中心部に回転軸６の嵌合後端部６ｂ（図１参照）を嵌めて軸着する六角形軸孔３ａが設けられており、円板３の両側面には、円板３の六角形軸孔３ａ近傍から放射状に広がる扇型浅底溝３ｂが複数形成されており、円板３の円周面には、該円周面を扇型浅底溝３ｂに向かって斜めに横断する複数の樋状浅底溝３ｃが間隔を有して形成されている。
【００１５】
前記回転軸６は、図１及び図２に示すように、その先端部がモータ（図示せず。）に連結されて前記筒状横穴９に回転可能に内設できる径の連結回転軸部６ｃと、前記排出口７の径に納まる幅を有する周回括部６ｄを介して続く螺子型螺旋状スクリュウ６ｅを周設した、前記混練側シリンダ部１０の先端部１０ａ 側に納まる螺子型回転軸部６ｆと、該螺子型回転軸部６ｆに続く前記螺旋状スクリュウ６ａを周設したスクリュウ回転軸部６ｇと、該スクリュウ回転軸部６ｇの後端に形成された六角頭の前記嵌合後端部６ｂとからなり、前記螺子型回転軸部６ｆの円周面には、回転軸６の長手方向と平行に螺子型回転軸部６ｆの両端に達しない長さの細溝６ｈ（図２参照）が形成されており、両端から途中まで走る細溝６ｈと円周面の途中に形成された細溝６ｈとが間隔を有して重ならないように設けられている（なお、図２において、前記螺子型螺旋状スクリュウ６ｅは省略されている。）。
【００１６】
そして、回転軸６の連結回転軸部６ｃを架台５に立設された混練部側固定アングル部１１に設けた軸受１２に通して連結回転軸部６ｃの先端部はカップリッグ等を介してモータに取付けられており、回転軸６の周回括部６ｄは排出口７に位置し、回転軸６の螺旋状スクリュウを周設した螺子型回転軸部６ｆとスクリュウ回転軸部６ｇとが筒状横穴９に内設され、回転軸６の嵌合後端部６ｂに嵌めた円板３が円柱状横穴開口部８に内設されている。
【００１７】
前記材料供給部２は、前記円柱状横穴開口部８に往復動可能に嵌まる円形状に形成された先端部１３ａ を有し、該先端部１３ａ から回転軸６を中心として該回転軸６の長手方向と同じ方向に形成されて両端が開口する被混練材料の送り出し用横穴型空洞部１３ｂ を設けた供給側シリンダ部１３と、該供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を先端部１３ａ に押し出すピストン部１４とから構成されており、供給側シリンダ部１３の後部側上壁部には被混練材料を投入する開口部１３ｃ が形成されて該開口部１３ｃ にはホッパー１５が取り付けられている。また、前記ピストン部１４には円周面に螺子溝を形成した押し込み用ハンドル軸１６が一体に設けられており、該ハンドル軸１６は架台５に立設された供給部側固定アングル部１７に設けられためねじ穴１７ａ に螺着されてその後端部には手回ハンドル（図示せず。）が固定されている。
【００１８】
さらに、図２に示すように、連結して一連に横設された混練側シリンダ部１０と供給側シリンダ部１３とを挟んで二本の支柱軸１８，１８が前記回転軸６の長手方向と平行に混練部側固定アングル１１と供給部側固定アングル１７とに架設されており、支柱軸１８，１８にはそれぞれ混練側可動板（混練側可動部）１９，１９と供給側可動板（供給側可動部）２０，２０とのその一端部が往復動可能に取り付けられ、その他端部が混練側可動板１９，１９においては、両側から断熱板２１を介して混練側シリンダ部１０の後端部１０ｂ にボルト（図示せず。）等で固定されており、供給側可動板２０，２０においては、両側から断熱板２１を介して供給側シリンダ部１３の後端部外周に形成された鍔部１３ｄ にボルト（図示せず。）等で固定されている。そして、両可動板１９，２０と二本の支柱軸１８，１８との連結箇所には混練側シリンダ部１０を回転軸６の長手方向と同一方向に往復動させる混練側可動機構２２，２２と供給側シリンダ部１３を回転軸６の長手方向と同一方向に往復動させる供給側可動機構２３，２３とがそれぞれ設けられている。
【００１９】
なお、図１及び図２において、２４は混練側シリンダ部１０の端面１０ｃ に設けられた軸受け、２５は混練側シリンダ部１０の端面１０ｃ と軸受け２４との間に嵌着された混練物の漏れ止めリング、２６は混練側シリンダ部１０の後端部１０ｂ 端面に嵌着された被混練材料の剪断物漏れ止めリングである。また、混練側シリンダ部１０と供給側シリンダ部１３にはヒータが温度調節可能に取り付けられている。
【００２０】
前記混練側可動機構２２，２２と供給側可動機構２３，２３とは対称に配置されており、同じ構成となっているので、図２において上側に配置された混練側可動機構２２を例に採って可動機構２２，２３の構成を説明する。
【００２１】
混練側可動機構２２は、図５に示すように、混練側可動板１９に対して左側から支柱軸１８に往復動可能に通して混練側可動板１９に当接させたスペーサ２７と、混練側シリンダ部１０の円柱状横穴開口部８に円板３が納まっている状態において混練側可動板１９の左側に位置付けられるように形成された支柱軸１８周面の螺子溝１８ａ にスペーサ２７に当接するまで螺着した六角ナット２８と、混練側可動板１９に対して右側から支柱軸１８に往復動可能に通して混練側可動板１９に当接させた隙間調節螺子部２９とから構成されており、隙間調節螺子部２９は、六角頭３０ａ と円周面に螺子溝３０ｂ を有する胴部３０ｃ とからなるボルト状固定部３０と、円柱状横穴開口部８の底面８ａと円板３の側面との間にできる混練側隙間幅を表す目盛りを円周面に刻印してなる、固定部３０の胴部３０ｃ に螺着したツマミ部３１とから構成されている。なお、供給側可動機構２３におけるツマミ部３１に刻印された目盛りは供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ 端面と円板３の側面との間にできる供給側隙間幅を表している。また、３２は六角頭３０ａ に形成された止め螺子用雌ねじ穴であり、止め螺子３３を雌ねじ穴３２に支柱軸１８に達するまで螺着することにより、固定部３０が支柱軸１８に固定される。
【００２２】
次に、可動機構２２，２３の動作について説明する。
図２に示すように、混練側可動機構２２，２２の六角ナット２８と止め螺子３３とを緩めて円柱状横穴開口部８の底面８ａが円板３の側面に当接するまで混練側可動板１９，１９を往復動させて混練側シリンダ部１０を矢印Ｘ方向へ移動し、円柱状横穴開口部８の底面８ａが円板３の側面に当接した状態で止め螺子３３を締め込んで固定部３０を支柱軸１８，１８に固定する。この後、被混練材料の種類に応じた前記混練側隙間幅を得るためにツマミ部３１を回して混練側可動板１９，１９を矢印Ｙ方向（矢印Ｘ方向とは逆方向）へ移動させ、所望の混練側隙間幅が形成された状態で六角ナット２８を締め込んでスペーサ２７を混練側可動板１９，１９に押し付けて該混練側可動板１９，１９を固定する。次いで、供給側可動機構２３，２３の六角ナット２８と止め螺子３３とを緩めて供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ 端面が円板３の側面に当接するまで供給側可動板２０，２０を往復動させて供給側シリンダ部１３を矢印Ｙ方向へ移動し、供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ 端面が円板３の側面に当接した状態で止め螺子３３を締め込んで固定部３０を支柱軸１８，１８に固定する。この後、被混練材料の種類に応じた前記供給側隙間幅を得るためにツマミ部３１を回して供給側可動板２０，２０を矢印Ｘ方向（矢印Ｙ方向とは逆方向）へ移動させ、所望の供給側隙間幅が形成された状態で六角ナット２８を締め込んでスペーサ２７を供給側可動板２０，２０に押し付けて該供給側可動板２０，２０を固定する。
【００２３】
次に、混練押出機１の動作について説明する。
ホッパー１５から供給側シリンダ部１３の空洞部１３ｂに被混練材料を投入した後、手回しハンドルを回してピストン部１４によって被混練材料を供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ に移送する。先端部１３ａ に移送された被混練材料は供給側隙間にて、回転する円板３の供給側側面に押圧され、加熱により溶解しながら該側面に形成された浅底溝３ｂによって圧縮・剪断される。圧縮・剪断された被混練材料が円板３の浅底溝３ｃを通る際に円柱状横穴開口部８の側壁との間でさらに圧縮・剪断され、混練されながら円板３の混練側側面に形成された浅底溝３ｂに達し、混練側隙間にて円柱状横穴開口部８の底面８ａに形成された放射状浅底溝８ｂとの間で圧縮・剪断及び混練されながら該放射状浅底溝８ｂを通過して回転軸６の螺旋状スクリュウ６ａによって混練側シリンダ部１０の先端部１０ａ に送られ、回転軸部６ｆによってさらに混練された後、周回括部６ｄを通って排出口７から排出される。
【００２４】
該具体的形態１では、混練側シリンダ部１０を回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する混練側可動板１９，１９に固定する共に、混練側シリンダ部１０の円柱状横穴開口部８に供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ を往復動可能に挿入した状態で該供給側シリンダ部１３を回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する供給側可動板２０，２０に固定し、混練側可動機構２２，２２によって混練側可動板１９，１９を往復動させて円板３の回転軸側側面と円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される混練側隙間を調節すると共に、供給側可動機構２３，２３によって供給側可動板２０，２０を往復動させて円板３の材料供給部側側面と供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ 端面との間に形成される供給側隙間を調節するようにしたので、被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いを得ることができ、回転円板を複数設けなくても混練度を向上させることができ、これにより、混練側シリンダ部１０を短くすることができる。
【００２５】
また、混練側可動機構２２，２２の六角ナット２８を緩めて混練側可動板１９，１９を矢印Ｙ方向に向かって移動させれば、回転軸６の螺子型回転軸部６ｆ及びスクリュウ回転軸部６ｇと円板３とが混練側シリンダ部１０から抜かれて剥き出しになるので、円板３と回転軸６とを容易に清掃することができる。
なお、円板３の周面に形成された浅底溝３ｂ，３ｃは、該周面に突起部を形成することによりできる谷間状溝であってもよい。また、回転軸６は周回括部６ｄまで螺旋状スクリュウ６ａが周設されているものであってもよい。
【００２６】
（２）本混練押出機の具体的形態２
図６は本実施の形態に係る混練押出機を示した平面図であり、供給側シリンダ部と混練側シリンダ部とは断面にて図示されている。また、図７は図６に図示した軸受部を説明する縦断面図、図８は図６に図示した混練側可動板を往復動させる可動機構を説明する縦断面図である。
図６に示す混練押出機は連続式混練押出機であり、図１〜図５と同一符号は同一又は相当部分を示し、材料混練部４における回転軸６には螺旋状スクリュウ６ａが周設されてその先端部は螺旋状スクリュウ６ａの外径より小さい径の小軸部３４（図７参照）となっており、該小軸部３４は混練側シリンダ部１０の端面１０ｃ に固定された軸受部３５に内包して軸着されている。また、材料供給部２においては、回転軸６と同軸に円板３に固定されて供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を回転させながら先端部１３ａ に押し出す移送スクリュウ軸３６が回転可能に供給側シリンダ部１３に内設されており、移送スクリュウ軸３６には、被混練材料を該移送スクリュウ軸３６に送り込む噛合いスクリュウ軸３７が螺合して設けられており、移送スクリュウ軸３６と噛合いスクリュウ軸３７とは供給側固定アングル部１７を介してギヤボックス３８に連結され、ギヤボックス３８内のギヤ系３９を介してモータ軸４０に連結されている。また、混練側シリンダ部１０は混練側可動板１９，１９に固定されて混練側可動機構２２，２２を介して支柱軸１８，１８に往復動可能に取り付けられている。そして、供給側隙間を設けた状態で供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ が混練側シリンダ部１０の円柱状横穴開口部８に往復動可能に挿入されており、材料供給部２と材料混練部４とが一連に横設されている。
【００２７】
前記軸受部３５は、図７に示すように、回転軸６の長手方向と平行に円周面の途中まで形成された案内溝４１ａ と該案内溝４１ａ の終端から端面に向かって開口した孔状溝４１ｂ とが形成されて回転軸６の小軸部３４に螺旋状スクリュウ６ａとの間に隙間を設けて固定された混練物案内リング４１と、小軸部３４に案内リング４１を固定した状態で内設して回転・往復動できる広さの円柱状軸着開口部４２ａ と該軸着開口部４２ａ の底面がすり鉢状に形成されて先端に向かって開口した排出口７とを設けたスクリュウ受部４２と、すり鉢状底面を塞いで円柱状軸着開口部４２ａ に嵌めた無数を孔を有するレンコン型ブレーカープレート４３とから構成されている。
【００２８】
前記混練側可動機構２２，２２は、図８に示すように、混練側シリンダ部１０の円柱状横穴開口部８に円板３が納まっている状態において混練側可動板１９を含む位置から左側の支柱軸１８端面まで形成された螺子溝１８ａ に螺着した六角ナット２８と、混練側可動板１９に対して右側から支柱軸１８に往復動可能に通して混練側可動板１９に形成された嵌合穴４４に嵌めた外周面に鍔部４５ａ を有する筒状スライダー４５と、該筒状スライダー４５に当接させた隙間調節螺子部２９とから構成されている。
なお、４６はヒータ、４７は漏れ止めリング２６を固定する固定リング、４８は供給部側固定アングル部１７を架台５に固定したボルトである。
【００２９】
次に、可動機構２２の動作について説明する。
混練側可動機構２２，２２の六角ナット２８と止め螺子３３とを緩め、図６に示すように、円柱状横穴開口部８の底面８ａが円板３の側面に当接するまで混練側可動板１９，１９を往復動させて混練側シリンダ部１０を矢印Ｘ方向へ移動かし、円柱状横穴開口部８の底面８ａが円板３の側面に当接した状態で止め螺子３３を締め込んで固定部３０を支柱軸１８，１８に固定する。この後、図８に示すように、被混練材料の種類に応じた前記混練側隙間幅を得るためにツマミ部３１を回して混練側可動板１９，１９を矢印Ｙ方向（矢印Ｘ方向とは逆方向）へ移動させ、所望の混練側隙間幅が形成された状態で六角ナット２８を締め込んで混練側可動板１９，１９を固定する。
前記軸受部３５においては、混練側可動板１９，１９を矢印Ｘ，Ｙ方向へ往復移動させることにより、回転軸６の小軸部３４に固定された案内リング４１がスクリュウ受部４２の軸着開口部４２ａ 内を往復動する。
【００３０】
次に、混練押出機１の動作について説明する。
ホッパー１５から移送スクリュウ軸３６と噛合いスクリュウ軸３７との螺合位置に向かって被混練材料を投入すれば、お互いに内向きに回転している移送スクリュウ軸３６と噛合いスクリュウ軸３７とによって供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ に移送される。先端部１３ａ に移送された被混練材料は供給側隙間にて、回転する円板３の供給側側面に押圧され、加熱により溶解しながら該側面に形成された浅底溝３ｂによって圧縮・剪断される。圧縮・剪断された被混練材料が円板３の浅底溝３ｃを通る際に円柱状横穴開口部８の側壁との間でさらに圧縮・剪断され、混練されながら円板３の混練側側面に形成された浅底溝３ｂに達し、混練側隙間にて円柱状横穴開口部８の底面８ａに形成された放射状浅底溝８ｂとの間で圧縮・剪断及び混練されながら該放射状浅底溝８ｂを通過して回転軸６の螺旋状スクリュウ６ａによって混練側シリンダ部１０の先端部１０ａ に送られ、小軸部３４の案内溝４１ａ と孔状溝４１ｂ とを通ってブレーカープレート４３の孔を通過した後、排出口７から排出される。
【００３１】
該具体的形態２では、供給側隙間を調節できないが、混練側隙間を調節することができ、混練側可動機構２２，２２の六角ナット２８を緩めることにより回転軸６が混練側シリンダ部１０から抜かれて剥き出しになるので、前記実施の形態１と同様の効果を奏することができる。
なお、移送スクリュウ軸３６と噛合いスクリュウ軸３７とがお互いに外向きに回転するものであってもよく、回転軸６が二軸スクリュウより構成されているものであってもよい。さらに、噛合いスクリュウ軸３７は設けず、移送スクリュウ軸３６の一軸スクリュウで移送するようにしてもよい。
【００３２】
本発明で用い得るワックスとしては、医薬上許容されるワックスであれば、動植物由来のものであるか、合成又は半合成されたものであるかを特に問わない。具体的には下記のものを挙げることができる。
１．高級脂肪酸に係るワックス
例えば、炭素数１２〜３０の高級飽和脂肪酸からなるワックスを挙げることができる。具体的な当該高級飽和脂肪酸としては、例えば、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、モンタン酸を挙げることができる。
２．高級アルコールに係るワックス
例えば、炭素数１５〜３０の高級アルコールからなるワックスを挙げることができる。具体的な当該高級アルコールとしては、例えば、ペンタデカノール、ヘキサデカノール（セタノール、セチルアルコール）、ヘプタデカノール、オクタデカノール（ステアリルアルコール）、ノナデカノール、エイコサノール、羊毛アルコール、コレステロールを挙げることができる。
【００３３】
３．高級脂肪酸エステルに係るワックス
例えば、
▲１▼上記１記載のいずれかの高級飽和脂肪酸と、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はポリエチレングリコールとのエステルからなるワックス。
例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ６０））、又はモノステアリン酸グリセリンからなるワックスを挙げることができる。
▲２▼動植物由来のワックス
例えば、動物又は植物から得られる飽和脂肪酸のグリセライドからなるワックス及びその混合物からなるワックス、並びにそれら動植物由来のグリセライドの硬化油脂からなるワックス。
▲３▼炭素数１５〜３０の不飽和脂肪酸のグリセライドからなるワックス。
例えば、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノール酸等の不飽和脂肪酸のグリセライドからなるワックス及びその混合物からなるワックス。
４．高級アルコールエステルに係るワックス
例えば、上記２記載のいずれかの高級アルコールと脂肪酸とのエステルからなるワックスを挙げることができる。
例えば、コレステリールパルミテート、植物ステロールのパルミテート、又はカルナウバロウからなるワックスを挙げることができる。
【００３４】
上記ワックスは、単品で使用することができるが、二種以上を併用することもできる。
【００３５】
本発明に用い得る医薬に関しては、使用するワックスや混練押出処理温度で分解されなければ、水溶性医薬、難水溶医薬に拘わらず用いることができる。一般的には水溶性医薬の方が好ましい。具体例として下記の医薬を挙げることができる。
【００３６】
１．解熱・鎮痛・消炎剤
インドメタシン、アスピリン、ジクロフェナックナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、デキサメタゾン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、ハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、アズレン、フェナセチン、イソプロピルアンチピリン、アセトアミノフェン、塩酸ベンジタミン、フェニルブタゾン、フルフェナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サザピリン、クロフェゾン、エトドラック、フェルビナク。
２．抗潰瘍剤
スルピリド、塩酸セトラキサート、ゲファルナート、マレイン酸イルソグラジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセテート、アズレンスルホン酸ナトリウム。
３．冠血管拡張剤
ニフェジピン、二硝酸イソソルビット、塩酸ジルチアゼム、トラピジル、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、メチル ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−５−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート、ベラパミル、ニカルジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸ベラパミル。
【００３７】
４．末梢血管拡張剤
酒石酸イフェンプロジル、マレイン酸シネパシド、シクランデレート、シンナリジン、ペントキシフィリン。
５．抗生物質
アンピシリン、アモキシリン、セファレキシン、エチルコハク酸エリスロマイシン、塩酸バカンピシン、塩酸ミノサイクリン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、エリスロマイシン、グリセオフルビン、セフジトレンピボキシル、アジスロマイシン、クラリスロマイシン。
６．合成抗菌剤
ナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、イトラコナゾール。
７．鎮けい剤
臭化プロパンテリン、硫酸アトロピン、臭化オキソビウム、臭化チメビジウム、臭化ブチルスコポラミン、塩化トロスピウム、臭化ブトロピウム、Ｎ−メチルスコポラミンメチル硫酸、臭化メチルオクタトロピン。
【００３８】
８．鎮咳・抗喘息剤
テオフィリン、アミノフィリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸プロカテロール、塩酸トリメトキノール、リン酸コデイン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモルファン、塩酸クロブチノール、塩酸ホミノベン、リン酸ベンプロペリン、ヒベンズ酸チペピジン、塩酸エプラジノン、塩酸クロフェダノール、塩酸エフェドリン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンテン、タンニン酸オキセラジン、クエン酸イソアミニル、プランルカスト、プロピオン酸フルチカゾン。
９．気管支拡張剤
ジプロフィリン、硫酸サルブタモール、塩酸クロルプレナリン、フマル酸フォルモテロール、硫酸オルシプレナリン、塩酸ピルブテロール、硫酸ヘキソプレナリン、メシル酸ビトルテロール、塩酸クレンブテロール、硫酸テルブタリン、塩酸マブテロール、臭化水素酸フェノテロール、塩酸メトキシフェナミン。
１０．利尿剤
フロセミド、アセタゾラミド、トリクロルメチアジド、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、エチアジド、シクロペンチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロロチアジド、ピレタニド、メフルシド、エタクリン酸、アゾセミド、クロフェナミド。
【００３９】
１１．筋弛緩剤
カルバミン酸クロルフェネシン、塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフェネシン、クロルゾキサゾン、フェンプロバメート、メトカルバモール、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、アフロクアロン、バクロフェン、ダントロレンナトリウム。
１２．脳代謝改善剤
塩酸メクロフェノキセート。
１３．マイナートランキライザー
オキサゾラム、ジアゼパム、クロチアゼパム、メダゼパム、テマゼパム、フルジアゼパム、メプロバメート、ニトラゼパム、クロルジアゼポキシド、クアゼパム。
１４．メジャートランキライザー
スルピリド、塩酸クロカプラミン、ソデピン、クロルプロマジノン、ハロペリドール、リスペリドン。
１５．β−ブロッカー
ピンドロール、塩酸プロプラノロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベタロール、塩酸セリプロロール、塩酸アセブトロール、塩酸ブフェトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸アロチノロール、塩酸オクスプレノロール、ナドロール、塩酸ブクモロール、塩酸インデノロール、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸ブプラノロール、カルベジロール。
【００４０】
１６．抗不整脈剤
塩酸プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、硫酸キニジン、塩酸アプリンジン、塩酸プロパフェノン、塩酸メキシレチン。
１７．痛風治療剤
アロプリノール、プロベネシド、コルヒチン、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ブコローム。
１８．血液凝固阻止剤
塩酸チクロピジン、ジクマロール、ワルファリンカリウム。
１９．抗てんかん剤
フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、メタルビタール、カルバマゼピン。
２０．抗ヒスタミン剤
マレイン酸クロルフェニラミン、フマール酸クレマスチン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸サイクロヘプタジン。
２１．鎮吐剤
塩酸ジフェニドール、メトクロプラミド、ドンペリドン、メシル酸ベタヒスチン、マレイン酸トリメブチン。
２２．降圧剤
塩酸レセルピン酸ジメチルアミノエチル、レシナミン、メチルドパ、塩酸プラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸クロニジン、ブドララジン、ウラピジン。
【００４１】
２３．交感神経興奮剤
メシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレフリン。
２４．去たん剤
塩酸ブロムヘキシン、カルボシスティン、塩酸エチルシスティン、塩酸メチルシスティン、塩酸アンブロキソール。
２５．経口糖尿病治療剤
グリベングラミド、トルブタミド、グリミジンナトリウム、トログリタゾン、ロシグリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、エパルレスタット。
２６．循環器用剤
ユビデカレノン、ＡＴＰ−２Ｎａ。
２７．鉄剤
硫酸第一鉄、乾燥硫酸鉄。
２８．ビタミン剤
ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、葉酸。
２９．頻尿・尿失禁治療剤
塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸テロリジン、４−ジエチルアミノ−１，１−ジメチル−２−ブチニル（±）−α−シクロヘキシル−α−フェニルグリコレートハイドロクロライド モノハイドレート。
３０．アンジオテンシン変換酵素阻害剤
マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、カンデサルタンシレキセチン。
３１．腎炎治療剤
（３β，４α）−３、２３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１８β−オレアン−１２−エン−２８−アミド（以下、化合物Ａという）。
３２．免疫抑制剤
タクロリムス。
３３．抗悪性腫瘍剤
パクリタキセル、ドセタキセル、ビカルタミド。
【００４２】
【発明の実施の形態】
本発明は、一般的には、それぞれ所定量の医薬上許容されるワックス、医薬、及び所望により他の添加剤のような被混練材料の予備混合物（被混練材料の単純混合物あるいは物理的混合物）を本混練押出機に投入するか、又は予備混合なしに個々の被混練材料を材料供給機等により同時かつ定量的に本混練押出機に投入し、使用する本混練押出機の機能に基づいて当該原料に対して一括して圧縮、剪断、混練、押出等の処理を行うことにより実施することができる。
【００４３】
使用するワックスと医薬との配合比率は、使用するワックスや医薬の種類、所望する医薬ワックスマトリックスなどにより異なるが、溶媒法等の他の製法における配合比率と何ら変わるところはない。一般的には、ワックスの配合量は、重量比にして当該医薬に対して、例えば０．１〜１０倍が適当であり、０．５〜５倍が好ましい。
【００４４】
他の添加剤としては、お互い重複する化合物を含み得るが、例えば、放出調節剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、安定化剤、香料、可溶化剤、吸着剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、緩衝剤、矯味剤、甘味剤、発泡剤、保存剤、清涼剤を挙げることができる。これらを適当量配合することができる。具体的な当該添加剤としては、例えば、下記のものを挙げることができる。
【００４５】
１．セルロース誘導体
メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ；例、ＨＰＭＣ２２０８（メトローズ（登録商標、以下同じ）９０ＳＨ、ＳＢ−４）、同２９０６（メトローズ６５ＳＨ）、同２９１０（メトローズ６０ＳＨ、ＴＣ−５（登録商標、以下同じ））など）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ；例、ＡＱＯＡＴ（登録商標）Ｌ、同Ｍ、同Ｈ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ；例、ＨＰＭＣＰ２２０８２４（ＨＰ５０）、同２２０７３１（ＨＰ５５））、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム。
【００４６】
２．合成高分子化合物
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；例、コリドン（登録商標、以下同じ）Ｋ３０、同Ｋ６０、同Ｋ９０）、Ｎ−ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合体（例、コリドンＶＡ６４）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシビニルポリマー（ポリアクリル酸；例、カーボポール（登録商標）、ハイビスワコー（登録商標））、ポリエチレングリコール（マクロゴール；例、ＰＥＧ４０００、同６０００）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（プルロニック（登録商標）、ＰＥＰ１０１）、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、メタアクリル酸コポリマー（例、オイドラギット（登録商標、以下同じ）Ｌ３０Ｄ−５５、同Ｌ１００−５５、同Ｌ１００、同Ｓ１００）、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー（例、オイドラギットＥ１００）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー（例、オイドラギットＲＳ３０Ｄ、同ＲＳ１００、同ＲＬ３０Ｄ、同ＲＬ１００）。
【００４７】
３．天然高分子化合物及びその誘導体
アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、寒天、ゼラチン、トラガント、キサンタンガム。
４．糖類及び糖アルコール
乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、イノシトール、マルチトール、アラビトール、ズルシトール。
５．デンプン類
馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱粉、コメ澱粉、デキストリン、α化デンプン（例、アミコール（登録商標）、マツノリン（登録商標））、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム（例、プリモジェル（登録商標）、エキスプロタブ（登録商標））、プルラン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ（ＨＰＳ）。
【００４８】
６．無機物質
リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、タルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、タール色素。
７．その他
フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、クエン酸トリエチル、トリアセチン、Ｓｐａｎ類、Ｔｗｅｅｎ類、アスコルビン酸、安息香酸、１−メントール、オレンジエキス。
【００４９】
被混練材料の予備混合物は、常法通り、例えば、ニーダーミキサー、Ｖ型混合機、二重円錐型混合機、立方体型混合機、リボン型混合機などの機械や手動によって被混練材料を単純に混合することにより得ることができる。
被混練材料の予備混合物の本混練押出機への投入は、手動により、又は適当な材料供給機、例えば、スクリューフィーダー、テーブルフィーダー、ベルトコンベア式定量供給機、電磁フィーダーによって行うことができる。また、これら材料供給機は、予備混合物を本混練押出機に投入するのみならず、個々の被混練材料を同時かつ定量的に投入する場合にも用いることができる。
【００５０】
被混練材料の処理温度は、用いるワックスや医薬、他の添加剤の種類や配合比率、使用する本混練押出機の種類（特に回転円板や固定円板の形状特性）、処理スピードなどによって異なるが、被混練材料の溶融ないし軟化温度以上であることが望ましい。溶融ないし軟化温度よりも低い温度でも、用いるワックスや医薬等の種類や配合比率、第三添加物の存在等によっては十分に本発明を実施しうる場合がある。なお、被混練材料は、回転円板部に到るまでに少なくとも前記処理温度近くに到達している方が好ましい。また、被混練材料が回転円板部を通過した後、押し出されるまでにおいても被混練材料の軟化温度近くの温度が維持される方が好ましい。
処理速度（スクリュの回転数）は、使用する本混練押出機の種類（特に回転円板と固定円板の形状特性）、被混練材料、処理温度等によって適宜使用する本混練押出機の許容範囲内で設定することができる。具体的には５ｒｐｍ 以上が適当であり、１０〜３００ｒｐｍが好ましい。
【００５１】
排出口から押し出されてきた混練押出物（医薬ワックスマトリックス）は、適当な裁断機、例えば、ローラー型解砕機、カッターミル、ピンミル等で所望の長さに裁断することができる。この裁断されたものは、そのまま又は乾燥して粒状の医薬品製剤とすることができる。なお、排出口の形状は、特に制限されず、例えば、円形、三角形や四角形、六角形等の多角形、星形を挙げることができる。排出口の口径は、０．５〜５ｍｍが適当である。
上記粒状物をカプセル等に詰めれば、カプセル製剤とすることができ、圧縮成形すれば錠剤とすることができる。
また、粒状物にコーティング処理などを施したもの又は粒状物若しくはそれをコーティング処理したものをカプセルに詰めるなどすることもできる。これにより医薬品製剤の強度を更に向上させることができ、また医薬品の安定性を高めることができる。
当然ながら、上記製剤化においては、種々の医薬上許容される添加剤を適宜配合して行うことができる。
【００５２】
【実施例】
次に、実施例、比較例、試験例を掲げて、本発明をさらに詳しく説明する。本発明は、以下の実施例に限定されるものではないことは言うまでもない。なお、以下の実施例は、図１及び図２に示すバッチ式混練押出機１を使用して行った。
【００５３】
実施例１
テオフィリン３０ｇに対し硬化ヒマシ油（ラブリワックス（登録商標、以下同じ）１０１、フロイント産業） ３０ ｇ、マンニトール４０ｇを単純に混合した。この予備混合物を、直径５０ｍｍ、幅２０ｍｍの円板（材質：窒化処理したＳＡＣＭ６４５ ）３と、直径２０ｍｍ、螺旋状スクリュウ６ａと螺子型回転軸部６ｆとを合わせた長さ １００ｍｍの回転軸（材質：窒化処理したＳＡＣＭ６４５ ）６と、排出口７の径２ｍｍ とを備えたバッチ式混練押出機（混練側シリンダ部の材質：窒化処理したＳＡＣＭ６４５ 、供給側シリンダ部の材質：窒化処理したＳＡＣＭ６４５ ）１を使用し、条件を回転数２０ｒｐｍ，混練側シリンダ部１０の温度８０ ℃，供給側シリンダ部１３の温度７０ ℃とし、それぞれ混練側隙間２ｍｍ，供給側隙間２ｍｍで処理し、混練押出物（医薬ワックスマトリックス）を得た。また、クアドロ・コーミル（ＱＣ−１９７Ｓ型、パウレック社；以下同じ）を用いて、この押出物を整粒し、得られた顆粒を物性評価の試料とした。
【００５４】
実施例２
テオフィリン３０ ｇと硬化ヒマシ油（ラブリワックス１０１） ４０ ｇ、モノステアリン酸グリセリン（ポエム（登録商標、以下同じ）Ｓ−１００、理研ビタミン）３０ｇとの予備混合物を用い、混練側シリンダ部１０の温度を６５ ℃、供給側シリンダ部１３の温度を５５ ℃とする以外は実施例１と同様に処理して混練押出物（医薬ワックスマトリックス）を得た。また、クアドロ・コーミルを用いて、この押出物を整粒し、得られた顆粒を物性評価の試料とした。
実施例３
アセトアミノフェン５０ ｇと硬化ヒマシ油（ラブリワックス１０１） ２０ ｇ、硬化ナタネ油（ラブリワックス１０３） ３０ｇとの予備混合物を用いた以外は実施例２と同様に処理して混練押出物（医薬ワックスマトリックス）を得た。また、クアドロ・コーミルを用いて、この押出物を整粒し、得られた顆粒を物性評価の試料とした。
【００５５】
実施例４
インドメタシン２０ ｇとモノステアリン酸グリセリン（ポエムＳ−１００）３０ ｇ、マンニトール５０ ｇとの予備混合物を用いた以外は実施例２と同様に処理して混練押出物（医薬ワックスマトリックス）を得た。また、クアドロ・コーミルを用いて、この押出物を整粒し、得られた顆粒を物性評価の試料とした。
実施例５
塩酸アンブロキソール １０ ｇと硬化ヒマシ油（ラブリワックス１０１） ２０ ｇ、キシリトール ２０ ｇ、マンニトール １０ ｇ、コーンスターチ ４０ ｇとの予備混合物を用い、混練側シリンダ部１０の温度を８０℃、供給側シリンダ部１３の温度を７０ ℃とする以外は実施例１と同様に処理して混練押出物（医薬ワックスマトリックス）を得た。また、クアドロ・コーミルを用いて、この押出物を整粒し、得られた顆粒を物性評価の試料とした。
【００５６】
比較例１ 溶融法
テオフィリン１５ ｇに対し硬化ヒマシ油（ラブリワックス１０１） １５ ｇ、マンニトール ２０ ｇを混合し、ステンレス製ビーカー（直径：９．５ｃｍ、高さ：１５ｃｍ）に投入し、９０℃の温浴にて加熱熔融させた。これを均一に分散させた後、温浴から取り出し２５℃の環境下に放置し自然冷却させ硬化させた。また、クアドロ・コーミルを用いて、得られた試料を解砕・整粒し、比較用試験サンプルとした。
【００５７】
試験例１
実施例１及び２で製造された医薬ワックスマトリックスとテオフィリン原末に関して、篩サイズ：１６号（１０００ミクロン）〜３２号（５００ミクロン）範囲の粒子を溶出試験用の試料とした。これら各々の試料からテオフィリン５０ｍｇ相当量を秤取し、精製水 ９００ ｍＬに投入し、パドル法（回転数：５０ ｒｐｍ）、測定波長（２４２ｎｍ）の条件で溶出試験を行った。その結果を図９に示す。
試験例２
実施例３で製造された医薬ワックスマトリックスとアセトアミノフェン原末に関して、篩サイズ：１６号（１０００ミクロン）〜３２号（５００ミクロン）範囲の粒子を溶出試験用の試料とした。これら各々の試料からアセトアミノフェン２０ｍｇ相当量を秤取し、精製水 ９００ ｍＬに投入し、パドル法（回転数：５０ ｒｐｍ）、測定波長（２１６ｎｍ）の条件で溶出試験を行った。その結果を図１０に示す。
【００５８】
試験例３
実施例４で製造された医薬ワックスマトリックスとインドメタシン原末に関して、篩サイズ：１６号（１０００ミクロン）〜３２号（５００ミクロン）範囲の粒子を溶出試験用の試料とした。これら各々の試料からインドメタシン５０ｍｇ相当量を秤取し、日本薬局方第第二液（ｐＨ６．８） ９００ ｍＬに投入し、パドル法（回転数：５０ ｒｐｍ）、測定波長（３００ｎｍ）の条件で溶出試験を行った。その結果を図１１に示す。
試験例４
実施例５で製造された医薬ワックスマトリックスと塩酸アンブロキソール原末に関して、篩サイズ：１６号（１０００ミクロン）〜３２号（５００ミクロン）範囲の粒子を溶出試験用の試料とした。これら各々の試料から塩酸アンブロキソール５０ｍｇ相当量を秤取し、精製水９００ ｍＬに投入し、パドル法（回転数：５０ ｒｐｍ）、測定波長（２３２ｎｍ）の条件で溶出試験を行った。その結果を図１２に示す。
【００５９】
試験例５ 官能検査結果
実施例５で得られた押出物の苦みの有無を確認する目的で、成人男子（１０人）を用いて官能検査を行った。試験方法は、処理前の予備混合物、及び処理後、整粒操作で得た顆粒（本発明実施物）の、それぞれ３００ｍｇを口に含み、以下に示した評価基準に従い苦みの有無を確認した。
【００６０】
【表１】
【００６１】
試験例６ 含量均一性
実施例１及び比較例１で得られた試料を各約５０ｍｇ秤取し、エタノール・精製水混液（９：１）１００ｍＬを用いて、超音波照射をしながら当該医薬の抽出を行った。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により抽出液中のテオフィリンの含量を測定した。その結果を表２に示す。
表２から明らかなように、本発明による医薬ワックスマトリックスの含量均一性は、極めて優れていた。
【００６２】
【表２】
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施の形態１に係る混練押出機を示した側面図である。
【図２】図１に図示した混練押出機の平面図である。
【図３】図１に図示した混練側シリンダ部の説明図である。
【図４】図１に図示した円板の説明図である。
【図５】図２に図示した供給側可動板と混練側可動板とを往復動させる可動機構を説明する縦断面図である。
【図６】本発明の実施の形態２に係る混練押出機を示した平面図である。
【図７】図６に図示した軸受部を説明する縦断面図である。
【図８】図６に図示した混練側可動板を往復動させる可動機構を説明する縦断面図である。
【図９】実施例１及び２の医薬ワックスマトリックスとテオフィリン原末の溶出試験の結果を示す。縦軸は溶出率（％）、横軸は試験時間（時間）を表す。−○−は医薬原末の結果を、−△−は実施例１に係る医薬ワックスマトリックスの結果を、−□−は実施例２に係る医薬ワックスマトリックスの結果を、それぞれ表す。
【図１０】実施例３の医薬ワックスマトリックスとアセトアミノフェン原末に関する溶出試験の結果を示す。縦軸は溶出率（％）、横軸は試験時間（時間）を表す。−○−は医薬原末の結果を、−□−は実施例３に係る医薬ワックスマトリックスの結果を、それぞれ表す。
【図１１】実施例４の医薬ワックスマトリックスとインドメタシン原末に関する溶出試験の結果を示す。縦軸は溶出率（％）、横軸は試験時間（時間）を表す。−○−は医薬原末の結果を、−□−は実施例４に係る医薬ワックスマトリックスの結果を、それぞれ表す。
【図１２】実施例５の医薬ワックスマトリックスと塩酸アンプロキソール原末に関する溶出試験の結果を示す。縦軸は溶出率（％）、横軸は試験時間（分）を表す。−○−は医薬原末の結果を、−□−は実施例５に係る医薬ワックスマトリックスの結果を、それぞれ表す。
【符号の説明】
１ 混練押出機（バッチ式混練押出機、連続式混練押出機）
２ 材料供給部
３ 円板
４ 材料混練部
６ 回転軸
７ 排出口
８ 円柱状横穴開口部
１０ 混練側シリンダ部
１３ 供給側シリンダ部
１８ 支柱軸
１９ 混練側可動板
２０ 供給側可動板
２２ 混練側可動機構
２３ 供給側可動機構
２９ 隙間調節螺子部
３０ 固定部
３１ ツマミ部
３６ 移送スクリュウ軸
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品製剤の原末原料として有用な医薬ワックスマトリックスの製法に関するものである。
【０００２】
医薬ワックスマトリックスは、形態的には医薬がワックス格子に包み込まれたものであり、主に徐放性製剤に係るデバイスであると共に、医薬の味などをマスキングするための一つの製剤技術である。
【０００３】
ここで「ワックス」とは、ろう状の物理的性質、即ち、耐水性、可塑性、光沢性、不透明性等の性質を有する、常温（２５℃）で固体又は半固体（固形状）の物質であり、かつ１００℃までの温度で溶融ないし軟化する、高分子重合体以外のものをいう。
【０００４】
【従来の技術】
医薬ワックスマトリックスは、伝統的には、医薬とワックスとを適当な溶媒に溶解し、その後溶媒を留去することによる溶媒法、医薬とワックスとを溶融し、その後冷却することによる溶融法、その折衷法である溶媒−溶融法によって製造することができる。また、流動層造粒機又は転動造粒機等を用いて、融点以上に加熱溶融したワックスを医薬結晶若しくは医薬を含んだ粉体混合末又はその造粒品に吹きつけることによって、又はワックスと粉体（医薬結晶及び粉体賦形剤）の溶融混合物を冷気中にスプレーすることによって、ワックスマトリックスを製造することもできる。さらには、ニーディングパドルと呼ばれる特殊なスクリュウエレメントを有する２軸コンパウンドエクストルーダーを用いて、メカノケミカル的に混練押出することにより製造する方法（例、ＷＯ９４／０８５６８）なども知られている。
【０００５】
一方、被混練材料を円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送して混練物を製造するものであって、シリンダ内で回転してその軸方向に流体を移送するように外周部にスクリュウを形成した回転軸に対して回転円板をその中心部で固着し、この円板の少なくとも片方の面には山と谷とを交互に放射状に形成し、この面に対向させて同軸に固定円板をシリンダに固着させ、かつ前記回転軸との間に隙間が形成されるように配置すると共にこの固定円板の回転円板に対する面にも山と谷とを交互に放射状に形成し、固定円板と回転軸との間を通って送り込まれた流体は両円板の谷間で両円板の境界線部によって外周方向に押し出され、回転円板の外周とシリンダ内面との間を送り出されるように構成された混練押出機（以下「本混練押出機」という）は、プラスチック（高分子）材料を始めとしてその他各種材料の混練物を製造するための機械であり、それはいわば挽き臼で原料を磨り潰す原理を発展させたものと考えることができる。このような混練押出機は、連続捏和機、捏和押出機、連続捏和押出機などとも言われている（例えば、特開平８−１８３０２７号公報記載の混練押出機）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、医薬ワックスマトリックスの新規な製法を提供することである。あるいは本混練押出機の新規な使用方法を提供することであると言うこともできる。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意検討した結果、本混練押出機により医薬ワックスマトリックスを製造しうることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
本発明の要旨は、次の通りである。
（１）本混練押出機に、少なくとも原料として医薬上許容されるワックスと医薬とを投入し、当該原料に対して一括して混練押出等の処理を行うことを特徴とする、医薬ワックスマトリックスの製法。
（２）少なくとも医薬上許容されるワックスと医薬とから構成される医薬ワックスマトリックスを製造するために、本混練押出機を使用する方法。
【０００９】
本混練押出機の具体例としては、次のものを挙げることができる。
（１）被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂ に設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃ に向かって形成されているシリンダ部１０とから構成されている混練押出機１であって、前記シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する可動部１９に固定されて該可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られるもの。
【００１０】
（２）被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂ に設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃ に向かって形成されている混練側シリンダ部１０とから構成され、材料供給部２が前記円柱状横穴開口部８に往復動可能に嵌まる形状の先端部１３ａ を有して該先端部１３ａ が開口した供給側シリンダ部１３と、該供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を先端部１３ａ に押し出すピストン部１４とから構成されている混練押出機１であって、前記混練側シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する混練側可動部１９に固定されていると共に前記供給側シリンダ部１３が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する供給側可動部２０に固定されて混練側可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される混練側隙間を調節すると共に供給側可動部２０を往復動させて前記円板３の材料供給部側側面と前記供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ 端面との間に形成される供給側隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られるもの。
【００１１】
（３）被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂ に設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃ に向かって形成されている混練側シリンダ部１０とから構成され、材料供給部２が前記円柱状横穴開口部８に往復動可能に嵌まる形状の先端部１３ａ を有して該先端部１３ａ が開口した供給側シリンダ部１３と、該供給側シリンダ部１３に回転可能に内設して前記回転軸６と同軸に前記円板３に固定されて供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を回転させながら先端部１３ａ に押し出す移送スクリュウ軸３６とから構成されている混練押出機１であって、前記混練側シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する混練側可動部１９に固定されて混練側可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される混練側隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られるもの。
【００１２】
以下、本混練押出機の具体的形態を図面に基づき説明する。
（１）本混練押出機の具体的形態１
図１は本混練押出機に係る混練押出機を示した側面図、図２は図１に図示した混練押出機の平面図であり、図１において図２に示す供給側可動板及び混練側可動板は省略され、図１及び図２において供給側シリンダ部と混練側シリンダ部とは断面にて図示されている。また、図３は図１に図示した混練側シリンダ部の説明図であり、図３の（ａ）は混練側シリンダ部の縦断面図、図３の（ｂ）は混練側シリンダ部の左側面図、図３の（ｃ）は混練側シリンダ部の右側面図である。また、図４は図１に図示した円板の説明図であり、図４の（ａ）は円板の正面図、図４の（ｂ）は円板の右側面図、図４の（ｃ）は円板の左側面図、図４の（ｄ）は図４の（ｃ）に図示した円板のＡ−Ａ線縦断面図である。さらに、図５は図２に図示した供給側可動板と混練側可動板とを往復動させる可動機構を説明する縦断面図である。これらの図において、１は被混練材料を送り込む材料供給部２と該材料供給部２から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板３の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部４とが架台５の上に一連に横設されているバッチ式混練押出機である。
【００１３】
前記材料混練部４は、前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、混練された被混練材料を排出する排出口７が先端部１０ａ 側に設けられていると共に、円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂ に設けられ、回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部１０ａ の端面１０ｃ に向かって形成されている混練側シリンダ部１０とから構成されており、円柱状横穴開口部８は円板３が埋まってしまう深さに形成されて円柱状横穴開口部８の底面８ａには、図３に示すように、前記筒状横穴９の開口を含んで走る放射状浅底溝８ｂが形成されている。
【００１４】
前記円板３は、図４に示すように、その中心部に回転軸６の嵌合後端部６ｂ（図１参照）を嵌めて軸着する六角形軸孔３ａが設けられており、円板３の両側面には、円板３の六角形軸孔３ａ近傍から放射状に広がる扇型浅底溝３ｂが複数形成されており、円板３の円周面には、該円周面を扇型浅底溝３ｂに向かって斜めに横断する複数の樋状浅底溝３ｃが間隔を有して形成されている。
【００１５】
前記回転軸６は、図１及び図２に示すように、その先端部がモータ（図示せず。）に連結されて前記筒状横穴９に回転可能に内設できる径の連結回転軸部６ｃと、前記排出口７の径に納まる幅を有する周回括部６ｄを介して続く螺子型螺旋状スクリュウ６ｅを周設した、前記混練側シリンダ部１０の先端部１０ａ 側に納まる螺子型回転軸部６ｆと、該螺子型回転軸部６ｆに続く前記螺旋状スクリュウ６ａを周設したスクリュウ回転軸部６ｇと、該スクリュウ回転軸部６ｇの後端に形成された六角頭の前記嵌合後端部６ｂとからなり、前記螺子型回転軸部６ｆの円周面には、回転軸６の長手方向と平行に螺子型回転軸部６ｆの両端に達しない長さの細溝６ｈ（図２参照）が形成されており、両端から途中まで走る細溝６ｈと円周面の途中に形成された細溝６ｈとが間隔を有して重ならないように設けられている（なお、図２において、前記螺子型螺旋状スクリュウ６ｅは省略されている。）。
【００１６】
そして、回転軸６の連結回転軸部６ｃを架台５に立設された混練部側固定アングル部１１に設けた軸受１２に通して連結回転軸部６ｃの先端部はカップリッグ等を介してモータに取付けられており、回転軸６の周回括部６ｄは排出口７に位置し、回転軸６の螺旋状スクリュウを周設した螺子型回転軸部６ｆとスクリュウ回転軸部６ｇとが筒状横穴９に内設され、回転軸６の嵌合後端部６ｂに嵌めた円板３が円柱状横穴開口部８に内設されている。
【００１７】
前記材料供給部２は、前記円柱状横穴開口部８に往復動可能に嵌まる円形状に形成された先端部１３ａ を有し、該先端部１３ａ から回転軸６を中心として該回転軸６の長手方向と同じ方向に形成されて両端が開口する被混練材料の送り出し用横穴型空洞部１３ｂ を設けた供給側シリンダ部１３と、該供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を先端部１３ａ に押し出すピストン部１４とから構成されており、供給側シリンダ部１３の後部側上壁部には被混練材料を投入する開口部１３ｃ が形成されて該開口部１３ｃ にはホッパー１５が取り付けられている。また、前記ピストン部１４には円周面に螺子溝を形成した押し込み用ハンドル軸１６が一体に設けられており、該ハンドル軸１６は架台５に立設された供給部側固定アングル部１７に設けられためねじ穴１７ａ に螺着されてその後端部には手回ハンドル（図示せず。）が固定されている。
【００１８】
さらに、図２に示すように、連結して一連に横設された混練側シリンダ部１０と供給側シリンダ部１３とを挟んで二本の支柱軸１８，１８が前記回転軸６の長手方向と平行に混練部側固定アングル１１と供給部側固定アングル１７とに架設されており、支柱軸１８，１８にはそれぞれ混練側可動板（混練側可動部）１９，１９と供給側可動板（供給側可動部）２０，２０とのその一端部が往復動可能に取り付けられ、その他端部が混練側可動板１９，１９においては、両側から断熱板２１を介して混練側シリンダ部１０の後端部１０ｂ にボルト（図示せず。）等で固定されており、供給側可動板２０，２０においては、両側から断熱板２１を介して供給側シリンダ部１３の後端部外周に形成された鍔部１３ｄ にボルト（図示せず。）等で固定されている。そして、両可動板１９，２０と二本の支柱軸１８，１８との連結箇所には混練側シリンダ部１０を回転軸６の長手方向と同一方向に往復動させる混練側可動機構２２，２２と供給側シリンダ部１３を回転軸６の長手方向と同一方向に往復動させる供給側可動機構２３，２３とがそれぞれ設けられている。
【００１９】
なお、図１及び図２において、２４は混練側シリンダ部１０の端面１０ｃ に設けられた軸受け、２５は混練側シリンダ部１０の端面１０ｃ と軸受け２４との間に嵌着された混練物の漏れ止めリング、２６は混練側シリンダ部１０の後端部１０ｂ 端面に嵌着された被混練材料の剪断物漏れ止めリングである。また、混練側シリンダ部１０と供給側シリンダ部１３にはヒータが温度調節可能に取り付けられている。
【００２０】
前記混練側可動機構２２，２２と供給側可動機構２３，２３とは対称に配置されており、同じ構成となっているので、図２において上側に配置された混練側可動機構２２を例に採って可動機構２２，２３の構成を説明する。
【００２１】
混練側可動機構２２は、図５に示すように、混練側可動板１９に対して左側から支柱軸１８に往復動可能に通して混練側可動板１９に当接させたスペーサ２７と、混練側シリンダ部１０の円柱状横穴開口部８に円板３が納まっている状態において混練側可動板１９の左側に位置付けられるように形成された支柱軸１８周面の螺子溝１８ａ にスペーサ２７に当接するまで螺着した六角ナット２８と、混練側可動板１９に対して右側から支柱軸１８に往復動可能に通して混練側可動板１９に当接させた隙間調節螺子部２９とから構成されており、隙間調節螺子部２９は、六角頭３０ａ と円周面に螺子溝３０ｂ を有する胴部３０ｃ とからなるボルト状固定部３０と、円柱状横穴開口部８の底面８ａと円板３の側面との間にできる混練側隙間幅を表す目盛りを円周面に刻印してなる、固定部３０の胴部３０ｃ に螺着したツマミ部３１とから構成されている。なお、供給側可動機構２３におけるツマミ部３１に刻印された目盛りは供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ 端面と円板３の側面との間にできる供給側隙間幅を表している。また、３２は六角頭３０ａ に形成された止め螺子用雌ねじ穴であり、止め螺子３３を雌ねじ穴３２に支柱軸１８に達するまで螺着することにより、固定部３０が支柱軸１８に固定される。
【００２２】
次に、可動機構２２，２３の動作について説明する。
図２に示すように、混練側可動機構２２，２２の六角ナット２８と止め螺子３３とを緩めて円柱状横穴開口部８の底面８ａが円板３の側面に当接するまで混練側可動板１９，１９を往復動させて混練側シリンダ部１０を矢印Ｘ方向へ移動し、円柱状横穴開口部８の底面８ａが円板３の側面に当接した状態で止め螺子３３を締め込んで固定部３０を支柱軸１８，１８に固定する。この後、被混練材料の種類に応じた前記混練側隙間幅を得るためにツマミ部３１を回して混練側可動板１９，１９を矢印Ｙ方向（矢印Ｘ方向とは逆方向）へ移動させ、所望の混練側隙間幅が形成された状態で六角ナット２８を締め込んでスペーサ２７を混練側可動板１９，１９に押し付けて該混練側可動板１９，１９を固定する。次いで、供給側可動機構２３，２３の六角ナット２８と止め螺子３３とを緩めて供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ 端面が円板３の側面に当接するまで供給側可動板２０，２０を往復動させて供給側シリンダ部１３を矢印Ｙ方向へ移動し、供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ 端面が円板３の側面に当接した状態で止め螺子３３を締め込んで固定部３０を支柱軸１８，１８に固定する。この後、被混練材料の種類に応じた前記供給側隙間幅を得るためにツマミ部３１を回して供給側可動板２０，２０を矢印Ｘ方向（矢印Ｙ方向とは逆方向）へ移動させ、所望の供給側隙間幅が形成された状態で六角ナット２８を締め込んでスペーサ２７を供給側可動板２０，２０に押し付けて該供給側可動板２０，２０を固定する。
【００２３】
次に、混練押出機１の動作について説明する。
ホッパー１５から供給側シリンダ部１３の空洞部１３ｂに被混練材料を投入した後、手回しハンドルを回してピストン部１４によって被混練材料を供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ に移送する。先端部１３ａ に移送された被混練材料は供給側隙間にて、回転する円板３の供給側側面に押圧され、加熱により溶解しながら該側面に形成された浅底溝３ｂによって圧縮・剪断される。圧縮・剪断された被混練材料が円板３の浅底溝３ｃを通る際に円柱状横穴開口部８の側壁との間でさらに圧縮・剪断され、混練されながら円板３の混練側側面に形成された浅底溝３ｂに達し、混練側隙間にて円柱状横穴開口部８の底面８ａに形成された放射状浅底溝８ｂとの間で圧縮・剪断及び混練されながら該放射状浅底溝８ｂを通過して回転軸６の螺旋状スクリュウ６ａによって混練側シリンダ部１０の先端部１０ａ に送られ、回転軸部６ｆによってさらに混練された後、周回括部６ｄを通って排出口７から排出される。
【００２４】
該具体的形態１では、混練側シリンダ部１０を回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する混練側可動板１９，１９に固定する共に、混練側シリンダ部１０の円柱状横穴開口部８に供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ を往復動可能に挿入した状態で該供給側シリンダ部１３を回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する供給側可動板２０，２０に固定し、混練側可動機構２２，２２によって混練側可動板１９，１９を往復動させて円板３の回転軸側側面と円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される混練側隙間を調節すると共に、供給側可動機構２３，２３によって供給側可動板２０，２０を往復動させて円板３の材料供給部側側面と供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ 端面との間に形成される供給側隙間を調節するようにしたので、被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いを得ることができ、回転円板を複数設けなくても混練度を向上させることができ、これにより、混練側シリンダ部１０を短くすることができる。
【００２５】
また、混練側可動機構２２，２２の六角ナット２８を緩めて混練側可動板１９，１９を矢印Ｙ方向に向かって移動させれば、回転軸６の螺子型回転軸部６ｆ及びスクリュウ回転軸部６ｇと円板３とが混練側シリンダ部１０から抜かれて剥き出しになるので、円板３と回転軸６とを容易に清掃することができる。
なお、円板３の周面に形成された浅底溝３ｂ，３ｃは、該周面に突起部を形成することによりできる谷間状溝であってもよい。また、回転軸６は周回括部６ｄまで螺旋状スクリュウ６ａが周設されているものであってもよい。
【００２６】
（２）本混練押出機の具体的形態２
図６は本実施の形態に係る混練押出機を示した平面図であり、供給側シリンダ部と混練側シリンダ部とは断面にて図示されている。また、図７は図６に図示した軸受部を説明する縦断面図、図８は図６に図示した混練側可動板を往復動させる可動機構を説明する縦断面図である。
図６に示す混練押出機は連続式混練押出機であり、図１〜図５と同一符号は同一又は相当部分を示し、材料混練部４における回転軸６には螺旋状スクリュウ６ａが周設されてその先端部は螺旋状スクリュウ６ａの外径より小さい径の小軸部３４（図７参照）となっており、該小軸部３４は混練側シリンダ部１０の端面１０ｃ に固定された軸受部３５に内包して軸着されている。また、材料供給部２においては、回転軸６と同軸に円板３に固定されて供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を回転させながら先端部１３ａ に押し出す移送スクリュウ軸３６が回転可能に供給側シリンダ部１３に内設されており、移送スクリュウ軸３６には、被混練材料を該移送スクリュウ軸３６に送り込む噛合いスクリュウ軸３７が螺合して設けられており、移送スクリュウ軸３６と噛合いスクリュウ軸３７とは供給側固定アングル部１７を介してギヤボックス３８に連結され、ギヤボックス３８内のギヤ系３９を介してモータ軸４０に連結されている。また、混練側シリンダ部１０は混練側可動板１９，１９に固定されて混練側可動機構２２，２２を介して支柱軸１８，１８に往復動可能に取り付けられている。そして、供給側隙間を設けた状態で供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ が混練側シリンダ部１０の円柱状横穴開口部８に往復動可能に挿入されており、材料供給部２と材料混練部４とが一連に横設されている。
【００２７】
前記軸受部３５は、図７に示すように、回転軸６の長手方向と平行に円周面の途中まで形成された案内溝４１ａ と該案内溝４１ａ の終端から端面に向かって開口した孔状溝４１ｂ とが形成されて回転軸６の小軸部３４に螺旋状スクリュウ６ａとの間に隙間を設けて固定された混練物案内リング４１と、小軸部３４に案内リング４１を固定した状態で内設して回転・往復動できる広さの円柱状軸着開口部４２ａ と該軸着開口部４２ａ の底面がすり鉢状に形成されて先端に向かって開口した排出口７とを設けたスクリュウ受部４２と、すり鉢状底面を塞いで円柱状軸着開口部４２ａ に嵌めた無数を孔を有するレンコン型ブレーカープレート４３とから構成されている。
【００２８】
前記混練側可動機構２２，２２は、図８に示すように、混練側シリンダ部１０の円柱状横穴開口部８に円板３が納まっている状態において混練側可動板１９を含む位置から左側の支柱軸１８端面まで形成された螺子溝１８ａ に螺着した六角ナット２８と、混練側可動板１９に対して右側から支柱軸１８に往復動可能に通して混練側可動板１９に形成された嵌合穴４４に嵌めた外周面に鍔部４５ａ を有する筒状スライダー４５と、該筒状スライダー４５に当接させた隙間調節螺子部２９とから構成されている。
なお、４６はヒータ、４７は漏れ止めリング２６を固定する固定リング、４８は供給部側固定アングル部１７を架台５に固定したボルトである。
【００２９】
次に、可動機構２２の動作について説明する。
混練側可動機構２２，２２の六角ナット２８と止め螺子３３とを緩め、図６に示すように、円柱状横穴開口部８の底面８ａが円板３の側面に当接するまで混練側可動板１９，１９を往復動させて混練側シリンダ部１０を矢印Ｘ方向へ移動かし、円柱状横穴開口部８の底面８ａが円板３の側面に当接した状態で止め螺子３３を締め込んで固定部３０を支柱軸１８，１８に固定する。この後、図８に示すように、被混練材料の種類に応じた前記混練側隙間幅を得るためにツマミ部３１を回して混練側可動板１９，１９を矢印Ｙ方向（矢印Ｘ方向とは逆方向）へ移動させ、所望の混練側隙間幅が形成された状態で六角ナット２８を締め込んで混練側可動板１９，１９を固定する。
前記軸受部３５においては、混練側可動板１９，１９を矢印Ｘ，Ｙ方向へ往復移動させることにより、回転軸６の小軸部３４に固定された案内リング４１がスクリュウ受部４２の軸着開口部４２ａ 内を往復動する。
【００３０】
次に、混練押出機１の動作について説明する。
ホッパー１５から移送スクリュウ軸３６と噛合いスクリュウ軸３７との螺合位置に向かって被混練材料を投入すれば、お互いに内向きに回転している移送スクリュウ軸３６と噛合いスクリュウ軸３７とによって供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ に移送される。先端部１３ａ に移送された被混練材料は供給側隙間にて、回転する円板３の供給側側面に押圧され、加熱により溶解しながら該側面に形成された浅底溝３ｂによって圧縮・剪断される。圧縮・剪断された被混練材料が円板３の浅底溝３ｃを通る際に円柱状横穴開口部８の側壁との間でさらに圧縮・剪断され、混練されながら円板３の混練側側面に形成された浅底溝３ｂに達し、混練側隙間にて円柱状横穴開口部８の底面８ａに形成された放射状浅底溝８ｂとの間で圧縮・剪断及び混練されながら該放射状浅底溝８ｂを通過して回転軸６の螺旋状スクリュウ６ａによって混練側シリンダ部１０の先端部１０ａ に送られ、小軸部３４の案内溝４１ａ と孔状溝４１ｂ とを通ってブレーカープレート４３の孔を通過した後、排出口７から排出される。
【００３１】
該具体的形態２では、供給側隙間を調節できないが、混練側隙間を調節することができ、混練側可動機構２２，２２の六角ナット２８を緩めることにより回転軸６が混練側シリンダ部１０から抜かれて剥き出しになるので、前記実施の形態１と同様の効果を奏することができる。
なお、移送スクリュウ軸３６と噛合いスクリュウ軸３７とがお互いに外向きに回転するものであってもよく、回転軸６が二軸スクリュウより構成されているものであってもよい。さらに、噛合いスクリュウ軸３７は設けず、移送スクリュウ軸３６の一軸スクリュウで移送するようにしてもよい。
【００３２】
本発明で用い得るワックスとしては、医薬上許容されるワックスであれば、動植物由来のものであるか、合成又は半合成されたものであるかを特に問わない。具体的には下記のものを挙げることができる。
１．高級脂肪酸に係るワックス
例えば、炭素数１２〜３０の高級飽和脂肪酸からなるワックスを挙げることができる。具体的な当該高級飽和脂肪酸としては、例えば、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、モンタン酸を挙げることができる。
２．高級アルコールに係るワックス
例えば、炭素数１５〜３０の高級アルコールからなるワックスを挙げることができる。具体的な当該高級アルコールとしては、例えば、ペンタデカノール、ヘキサデカノール（セタノール、セチルアルコール）、ヘプタデカノール、オクタデカノール（ステアリルアルコール）、ノナデカノール、エイコサノール、羊毛アルコール、コレステロールを挙げることができる。
【００３３】
３．高級脂肪酸エステルに係るワックス
例えば、
▲１▼上記１記載のいずれかの高級飽和脂肪酸と、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はポリエチレングリコールとのエステルからなるワックス。
例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ６０））、又はモノステアリン酸グリセリンからなるワックスを挙げることができる。
▲２▼動植物由来のワックス
例えば、動物又は植物から得られる飽和脂肪酸のグリセライドからなるワックス及びその混合物からなるワックス、並びにそれら動植物由来のグリセライドの硬化油脂からなるワックス。
▲３▼炭素数１５〜３０の不飽和脂肪酸のグリセライドからなるワックス。
例えば、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノール酸等の不飽和脂肪酸のグリセライドからなるワックス及びその混合物からなるワックス。
４．高級アルコールエステルに係るワックス
例えば、上記２記載のいずれかの高級アルコールと脂肪酸とのエステルからなるワックスを挙げることができる。
例えば、コレステリールパルミテート、植物ステロールのパルミテート、又はカルナウバロウからなるワックスを挙げることができる。
【００３４】
上記ワックスは、単品で使用することができるが、二種以上を併用することもできる。
【００３５】
本発明に用い得る医薬に関しては、使用するワックスや混練押出処理温度で分解されなければ、水溶性医薬、難水溶医薬に拘わらず用いることができる。一般的には水溶性医薬の方が好ましい。具体例として下記の医薬を挙げることができる。
【００３６】
１．解熱・鎮痛・消炎剤
インドメタシン、アスピリン、ジクロフェナックナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、デキサメタゾン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、ハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、アズレン、フェナセチン、イソプロピルアンチピリン、アセトアミノフェン、塩酸ベンジタミン、フェニルブタゾン、フルフェナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サザピリン、クロフェゾン、エトドラック、フェルビナク。
２．抗潰瘍剤
スルピリド、塩酸セトラキサート、ゲファルナート、マレイン酸イルソグラジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセテート、アズレンスルホン酸ナトリウム。
３．冠血管拡張剤
ニフェジピン、二硝酸イソソルビット、塩酸ジルチアゼム、トラピジル、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、メチル ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−５−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート、ベラパミル、ニカルジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸ベラパミル。
【００３７】
４．末梢血管拡張剤
酒石酸イフェンプロジル、マレイン酸シネパシド、シクランデレート、シンナリジン、ペントキシフィリン。
５．抗生物質
アンピシリン、アモキシリン、セファレキシン、エチルコハク酸エリスロマイシン、塩酸バカンピシン、塩酸ミノサイクリン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、エリスロマイシン、グリセオフルビン、セフジトレンピボキシル、アジスロマイシン、クラリスロマイシン。
６．合成抗菌剤
ナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、イトラコナゾール。
７．鎮けい剤
臭化プロパンテリン、硫酸アトロピン、臭化オキソビウム、臭化チメビジウム、臭化ブチルスコポラミン、塩化トロスピウム、臭化ブトロピウム、Ｎ−メチルスコポラミンメチル硫酸、臭化メチルオクタトロピン。
【００３８】
８．鎮咳・抗喘息剤
テオフィリン、アミノフィリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸プロカテロール、塩酸トリメトキノール、リン酸コデイン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモルファン、塩酸クロブチノール、塩酸ホミノベン、リン酸ベンプロペリン、ヒベンズ酸チペピジン、塩酸エプラジノン、塩酸クロフェダノール、塩酸エフェドリン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンテン、タンニン酸オキセラジン、クエン酸イソアミニル、プランルカスト、プロピオン酸フルチカゾン。
９．気管支拡張剤
ジプロフィリン、硫酸サルブタモール、塩酸クロルプレナリン、フマル酸フォルモテロール、硫酸オルシプレナリン、塩酸ピルブテロール、硫酸ヘキソプレナリン、メシル酸ビトルテロール、塩酸クレンブテロール、硫酸テルブタリン、塩酸マブテロール、臭化水素酸フェノテロール、塩酸メトキシフェナミン。
１０．利尿剤
フロセミド、アセタゾラミド、トリクロルメチアジド、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、エチアジド、シクロペンチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロロチアジド、ピレタニド、メフルシド、エタクリン酸、アゾセミド、クロフェナミド。
【００３９】
１１．筋弛緩剤
カルバミン酸クロルフェネシン、塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフェネシン、クロルゾキサゾン、フェンプロバメート、メトカルバモール、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、アフロクアロン、バクロフェン、ダントロレンナトリウム。
１２．脳代謝改善剤
塩酸メクロフェノキセート。
１３．マイナートランキライザー
オキサゾラム、ジアゼパム、クロチアゼパム、メダゼパム、テマゼパム、フルジアゼパム、メプロバメート、ニトラゼパム、クロルジアゼポキシド、クアゼパム。
１４．メジャートランキライザー
スルピリド、塩酸クロカプラミン、ソデピン、クロルプロマジノン、ハロペリドール、リスペリドン。
１５．β−ブロッカー
ピンドロール、塩酸プロプラノロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベタロール、塩酸セリプロロール、塩酸アセブトロール、塩酸ブフェトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸アロチノロール、塩酸オクスプレノロール、ナドロール、塩酸ブクモロール、塩酸インデノロール、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸ブプラノロール、カルベジロール。
【００４０】
１６．抗不整脈剤
塩酸プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、硫酸キニジン、塩酸アプリンジン、塩酸プロパフェノン、塩酸メキシレチン。
１７．痛風治療剤
アロプリノール、プロベネシド、コルヒチン、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ブコローム。
１８．血液凝固阻止剤
塩酸チクロピジン、ジクマロール、ワルファリンカリウム。
１９．抗てんかん剤
フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、メタルビタール、カルバマゼピン。
２０．抗ヒスタミン剤
マレイン酸クロルフェニラミン、フマール酸クレマスチン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸サイクロヘプタジン。
２１．鎮吐剤
塩酸ジフェニドール、メトクロプラミド、ドンペリドン、メシル酸ベタヒスチン、マレイン酸トリメブチン。
２２．降圧剤
塩酸レセルピン酸ジメチルアミノエチル、レシナミン、メチルドパ、塩酸プラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸クロニジン、ブドララジン、ウラピジン。
【００４１】
２３．交感神経興奮剤
メシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレフリン。
２４．去たん剤
塩酸ブロムヘキシン、カルボシスティン、塩酸エチルシスティン、塩酸メチルシスティン、塩酸アンブロキソール。
２５．経口糖尿病治療剤
グリベングラミド、トルブタミド、グリミジンナトリウム、トログリタゾン、ロシグリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、エパルレスタット。
２６．循環器用剤
ユビデカレノン、ＡＴＰ−２Ｎａ。
２７．鉄剤
硫酸第一鉄、乾燥硫酸鉄。
２８．ビタミン剤
ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、葉酸。
２９．頻尿・尿失禁治療剤
塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸テロリジン、４−ジエチルアミノ−１，１−ジメチル−２−ブチニル（±）−α−シクロヘキシル−α−フェニルグリコレートハイドロクロライド モノハイドレート。
３０．アンジオテンシン変換酵素阻害剤
マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、カンデサルタンシレキセチン。
３１．腎炎治療剤
（３β，４α）−３、２３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１８β−オレアン−１２−エン−２８−アミド（以下、化合物Ａという）。
３２．免疫抑制剤
タクロリムス。
３３．抗悪性腫瘍剤
パクリタキセル、ドセタキセル、ビカルタミド。
【００４２】
【発明の実施の形態】
本発明は、一般的には、それぞれ所定量の医薬上許容されるワックス、医薬、及び所望により他の添加剤のような被混練材料の予備混合物（被混練材料の単純混合物あるいは物理的混合物）を本混練押出機に投入するか、又は予備混合なしに個々の被混練材料を材料供給機等により同時かつ定量的に本混練押出機に投入し、使用する本混練押出機の機能に基づいて当該原料に対して一括して圧縮、剪断、混練、押出等の処理を行うことにより実施することができる。
【００４３】
使用するワックスと医薬との配合比率は、使用するワックスや医薬の種類、所望する医薬ワックスマトリックスなどにより異なるが、溶媒法等の他の製法における配合比率と何ら変わるところはない。一般的には、ワックスの配合量は、重量比にして当該医薬に対して、例えば０．１〜１０倍が適当であり、０．５〜５倍が好ましい。
【００４４】
他の添加剤としては、お互い重複する化合物を含み得るが、例えば、放出調節剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、安定化剤、香料、可溶化剤、吸着剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、緩衝剤、矯味剤、甘味剤、発泡剤、保存剤、清涼剤を挙げることができる。これらを適当量配合することができる。具体的な当該添加剤としては、例えば、下記のものを挙げることができる。
【００４５】
１．セルロース誘導体
メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ；例、ＨＰＭＣ２２０８（メトローズ（登録商標、以下同じ）９０ＳＨ、ＳＢ−４）、同２９０６（メトローズ６５ＳＨ）、同２９１０（メトローズ６０ＳＨ、ＴＣ−５（登録商標、以下同じ））など）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ；例、ＡＱＯＡＴ（登録商標）Ｌ、同Ｍ、同Ｈ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ；例、ＨＰＭＣＰ２２０８２４（ＨＰ５０）、同２２０７３１（ＨＰ５５））、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム。
【００４６】
２．合成高分子化合物
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；例、コリドン（登録商標、以下同じ）Ｋ３０、同Ｋ６０、同Ｋ９０）、Ｎ−ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合体（例、コリドンＶＡ６４）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシビニルポリマー（ポリアクリル酸；例、カーボポール（登録商標）、ハイビスワコー（登録商標））、ポリエチレングリコール（マクロゴール；例、ＰＥＧ４０００、同６０００）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（プルロニック（登録商標）、ＰＥＰ１０１）、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、メタアクリル酸コポリマー（例、オイドラギット（登録商標、以下同じ）Ｌ３０Ｄ−５５、同Ｌ１００−５５、同Ｌ１００、同Ｓ１００）、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー（例、オイドラギットＥ１００）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー（例、オイドラギットＲＳ３０Ｄ、同ＲＳ１００、同ＲＬ３０Ｄ、同ＲＬ１００）。
【００４７】
３．天然高分子化合物及びその誘導体
アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、寒天、ゼラチン、トラガント、キサンタンガム。
４．糖類及び糖アルコール
乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、イノシトール、マルチトール、アラビトール、ズルシトール。
５．デンプン類
馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱粉、コメ澱粉、デキストリン、α化デンプン（例、アミコール（登録商標）、マツノリン（登録商標））、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム（例、プリモジェル（登録商標）、エキスプロタブ（登録商標））、プルラン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ（ＨＰＳ）。
【００４８】
６．無機物質
リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、タルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、タール色素。
７．その他
フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、クエン酸トリエチル、トリアセチン、Ｓｐａｎ類、Ｔｗｅｅｎ類、アスコルビン酸、安息香酸、１−メントール、オレンジエキス。
【００４９】
被混練材料の予備混合物は、常法通り、例えば、ニーダーミキサー、Ｖ型混合機、二重円錐型混合機、立方体型混合機、リボン型混合機などの機械や手動によって被混練材料を単純に混合することにより得ることができる。
被混練材料の予備混合物の本混練押出機への投入は、手動により、又は適当な材料供給機、例えば、スクリューフィーダー、テーブルフィーダー、ベルトコンベア式定量供給機、電磁フィーダーによって行うことができる。また、これら材料供給機は、予備混合物を本混練押出機に投入するのみならず、個々の被混練材料を同時かつ定量的に投入する場合にも用いることができる。
【００５０】
被混練材料の処理温度は、用いるワックスや医薬、他の添加剤の種類や配合比率、使用する本混練押出機の種類（特に回転円板や固定円板の形状特性）、処理スピードなどによって異なるが、被混練材料の溶融ないし軟化温度以上であることが望ましい。溶融ないし軟化温度よりも低い温度でも、用いるワックスや医薬等の種類や配合比率、第三添加物の存在等によっては十分に本発明を実施しうる場合がある。なお、被混練材料は、回転円板部に到るまでに少なくとも前記処理温度近くに到達している方が好ましい。また、被混練材料が回転円板部を通過した後、押し出されるまでにおいても被混練材料の軟化温度近くの温度が維持される方が好ましい。
処理速度（スクリュの回転数）は、使用する本混練押出機の種類（特に回転円板と固定円板の形状特性）、被混練材料、処理温度等によって適宜使用する本混練押出機の許容範囲内で設定することができる。具体的には５ｒｐｍ 以上が適当であり、１０〜３００ｒｐｍが好ましい。
【００５１】
排出口から押し出されてきた混練押出物（医薬ワックスマトリックス）は、適当な裁断機、例えば、ローラー型解砕機、カッターミル、ピンミル等で所望の長さに裁断することができる。この裁断されたものは、そのまま又は乾燥して粒状の医薬品製剤とすることができる。なお、排出口の形状は、特に制限されず、例えば、円形、三角形や四角形、六角形等の多角形、星形を挙げることができる。排出口の口径は、０．５〜５ｍｍが適当である。
上記粒状物をカプセル等に詰めれば、カプセル製剤とすることができ、圧縮成形すれば錠剤とすることができる。
また、粒状物にコーティング処理などを施したもの又は粒状物若しくはそれをコーティング処理したものをカプセルに詰めるなどすることもできる。これにより医薬品製剤の強度を更に向上させることができ、また医薬品の安定性を高めることができる。
当然ながら、上記製剤化においては、種々の医薬上許容される添加剤を適宜配合して行うことができる。
【００５２】
【実施例】
次に、実施例、比較例、試験例を掲げて、本発明をさらに詳しく説明する。本発明は、以下の実施例に限定されるものではないことは言うまでもない。なお、以下の実施例は、図１及び図２に示すバッチ式混練押出機１を使用して行った。
【００５３】
実施例１
テオフィリン３０ｇに対し硬化ヒマシ油（ラブリワックス（登録商標、以下同じ）１０１、フロイント産業） ３０ ｇ、マンニトール４０ｇを単純に混合した。この予備混合物を、直径５０ｍｍ、幅２０ｍｍの円板（材質：窒化処理したＳＡＣＭ６４５ ）３と、直径２０ｍｍ、螺旋状スクリュウ６ａと螺子型回転軸部６ｆとを合わせた長さ １００ｍｍの回転軸（材質：窒化処理したＳＡＣＭ６４５ ）６と、排出口７の径２ｍｍ とを備えたバッチ式混練押出機（混練側シリンダ部の材質：窒化処理したＳＡＣＭ６４５ 、供給側シリンダ部の材質：窒化処理したＳＡＣＭ６４５ ）１を使用し、条件を回転数２０ｒｐｍ，混練側シリンダ部１０の温度８０ ℃，供給側シリンダ部１３の温度７０ ℃とし、それぞれ混練側隙間２ｍｍ，供給側隙間２ｍｍで処理し、混練押出物（医薬ワックスマトリックス）を得た。また、クアドロ・コーミル（ＱＣ−１９７Ｓ型、パウレック社；以下同じ）を用いて、この押出物を整粒し、得られた顆粒を物性評価の試料とした。
【００５４】
実施例２
テオフィリン３０ ｇと硬化ヒマシ油（ラブリワックス１０１） ４０ ｇ、モノステアリン酸グリセリン（ポエム（登録商標、以下同じ）Ｓ−１００、理研ビタミン）３０ｇとの予備混合物を用い、混練側シリンダ部１０の温度を６５ ℃、供給側シリンダ部１３の温度を５５ ℃とする以外は実施例１と同様に処理して混練押出物（医薬ワックスマトリックス）を得た。また、クアドロ・コーミルを用いて、この押出物を整粒し、得られた顆粒を物性評価の試料とした。
実施例３
アセトアミノフェン５０ ｇと硬化ヒマシ油（ラブリワックス１０１） ２０ ｇ、硬化ナタネ油（ラブリワックス１０３） ３０ｇとの予備混合物を用いた以外は実施例２と同様に処理して混練押出物（医薬ワックスマトリックス）を得た。また、クアドロ・コーミルを用いて、この押出物を整粒し、得られた顆粒を物性評価の試料とした。
【００５５】
実施例４
インドメタシン２０ ｇとモノステアリン酸グリセリン（ポエムＳ−１００）３０ ｇ、マンニトール５０ ｇとの予備混合物を用いた以外は実施例２と同様に処理して混練押出物（医薬ワックスマトリックス）を得た。また、クアドロ・コーミルを用いて、この押出物を整粒し、得られた顆粒を物性評価の試料とした。
実施例５
塩酸アンブロキソール １０ ｇと硬化ヒマシ油（ラブリワックス１０１） ２０ ｇ、キシリトール ２０ ｇ、マンニトール １０ ｇ、コーンスターチ ４０ ｇとの予備混合物を用い、混練側シリンダ部１０の温度を８０℃、供給側シリンダ部１３の温度を７０ ℃とする以外は実施例１と同様に処理して混練押出物（医薬ワックスマトリックス）を得た。また、クアドロ・コーミルを用いて、この押出物を整粒し、得られた顆粒を物性評価の試料とした。
【００５６】
比較例１ 溶融法
テオフィリン１５ ｇに対し硬化ヒマシ油（ラブリワックス１０１） １５ ｇ、マンニトール ２０ ｇを混合し、ステンレス製ビーカー（直径：９．５ｃｍ、高さ：１５ｃｍ）に投入し、９０℃の温浴にて加熱熔融させた。これを均一に分散させた後、温浴から取り出し２５℃の環境下に放置し自然冷却させ硬化させた。また、クアドロ・コーミルを用いて、得られた試料を解砕・整粒し、比較用試験サンプルとした。
【００５７】
試験例１
実施例１及び２で製造された医薬ワックスマトリックスとテオフィリン原末に関して、篩サイズ：１６号（１０００ミクロン）〜３２号（５００ミクロン）範囲の粒子を溶出試験用の試料とした。これら各々の試料からテオフィリン５０ｍｇ相当量を秤取し、精製水 ９００ ｍＬに投入し、パドル法（回転数：５０ ｒｐｍ）、測定波長（２４２ｎｍ）の条件で溶出試験を行った。その結果を図９に示す。
試験例２
実施例３で製造された医薬ワックスマトリックスとアセトアミノフェン原末に関して、篩サイズ：１６号（１０００ミクロン）〜３２号（５００ミクロン）範囲の粒子を溶出試験用の試料とした。これら各々の試料からアセトアミノフェン２０ｍｇ相当量を秤取し、精製水 ９００ ｍＬに投入し、パドル法（回転数：５０ ｒｐｍ）、測定波長（２１６ｎｍ）の条件で溶出試験を行った。その結果を図１０に示す。
【００５８】
試験例３
実施例４で製造された医薬ワックスマトリックスとインドメタシン原末に関して、篩サイズ：１６号（１０００ミクロン）〜３２号（５００ミクロン）範囲の粒子を溶出試験用の試料とした。これら各々の試料からインドメタシン５０ｍｇ相当量を秤取し、日本薬局方第第二液（ｐＨ６．８） ９００ ｍＬに投入し、パドル法（回転数：５０ ｒｐｍ）、測定波長（３００ｎｍ）の条件で溶出試験を行った。その結果を図１１に示す。
試験例４
実施例５で製造された医薬ワックスマトリックスと塩酸アンブロキソール原末に関して、篩サイズ：１６号（１０００ミクロン）〜３２号（５００ミクロン）範囲の粒子を溶出試験用の試料とした。これら各々の試料から塩酸アンブロキソール５０ｍｇ相当量を秤取し、精製水９００ ｍＬに投入し、パドル法（回転数：５０ ｒｐｍ）、測定波長（２３２ｎｍ）の条件で溶出試験を行った。その結果を図１２に示す。
【００５９】
試験例５ 官能検査結果
実施例５で得られた押出物の苦みの有無を確認する目的で、成人男子（１０人）を用いて官能検査を行った。試験方法は、処理前の予備混合物、及び処理後、整粒操作で得た顆粒（本発明実施物）の、それぞれ３００ｍｇを口に含み、以下に示した評価基準に従い苦みの有無を確認した。
【００６０】
【表１】
試験例６ 含量均一性
実施例１及び比較例１で得られた試料を各約５０ｍｇ秤取し、エタノール・精製水混液（９：１）１００ｍＬを用いて、超音波照射をしながら当該医薬の抽出を行った。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により抽出液中のテオフィリンの含量を測定した。その結果を表２に示す。
表２から明らかなように、本発明による医薬ワックスマトリックスの含量均一性は、極めて優れていた。
【００６２】
【表２】
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施の形態１に係る混練押出機を示した側面図である。
【図２】図１に図示した混練押出機の平面図である。
【図３】図１に図示した混練側シリンダ部の説明図である。
【図４】図１に図示した円板の説明図である。
【図５】図２に図示した供給側可動板と混練側可動板とを往復動させる可動機構を説明する縦断面図である。
【図６】本発明の実施の形態２に係る混練押出機を示した平面図である。
【図７】図６に図示した軸受部を説明する縦断面図である。
【図８】図６に図示した混練側可動板を往復動させる可動機構を説明する縦断面図である。
【図９】実施例１及び２の医薬ワックスマトリックスとテオフィリン原末の溶出試験の結果を示す。縦軸は溶出率（％）、横軸は試験時間（時間）を表す。−○−は医薬原末の結果を、−△−は実施例１に係る医薬ワックスマトリックスの結果を、−□−は実施例２に係る医薬ワックスマトリックスの結果を、それぞれ表す。
【図１０】実施例３の医薬ワックスマトリックスとアセトアミノフェン原末に関する溶出試験の結果を示す。縦軸は溶出率（％）、横軸は試験時間（時間）を表す。−○−は医薬原末の結果を、−□−は実施例３に係る医薬ワックスマトリックスの結果を、それぞれ表す。
【図１１】実施例４の医薬ワックスマトリックスとインドメタシン原末に関する溶出試験の結果を示す。縦軸は溶出率（％）、横軸は試験時間（時間）を表す。−○−は医薬原末の結果を、−□−は実施例４に係る医薬ワックスマトリックスの結果を、それぞれ表す。
【図１２】実施例５の医薬ワックスマトリックスと塩酸アンプロキソール原末に関する溶出試験の結果を示す。縦軸は溶出率（％）、横軸は試験時間（分）を表す。−○−は医薬原末の結果を、−□−は実施例５に係る医薬ワックスマトリックスの結果を、それぞれ表す。
【符号の説明】
１ 混練押出機（バッチ式混練押出機、連続式混練押出機）
２ 材料供給部
３ 円板
４ 材料混練部
６ 回転軸
７ 排出口
８ 円柱状横穴開口部
１０ 混練側シリンダ部
１３ 供給側シリンダ部
１８ 支柱軸
１９ 混練側可動板
２０ 供給側可動板
２２ 混練側可動機構
２３ 供給側可動機構
２９ 隙間調節螺子部
３０ 固定部
３１ ツマミ部
３６ 移送スクリュウ軸
Claims (14)
- 被混練材料を円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送して混練物を製造するものであって、シリンダ内で回転してその軸方向に流体を移送するように外周部にスクリュウを形成した回転軸に対して回転円板をその中心部で固着し、この円板の少なくとも片方の面には山と谷とを交互に放射状に形成し、この面に対向させて同軸に固定円板をシリンダに固着させ、かつ前記回転軸との間に隙間が形成されるように配置すると共にこの固定円板の回転円板に対する面にも山と谷とを交互に放射状に形成し、固定円板と回転軸との間を通って送り込まれた流体は両円板の谷間で両円板の境界線部によって外周方向に押し出され、回転円板の外周とシリンダ内面との間を送り出されるように構成された混練押出機に、少なくとも原料として医薬上許容されるワックスと医薬とを投入し、当該原料に対して一括して混練押出等の処理を行うことを特徴とする、医薬ワックスマトリックスの製法。
- 混練押出機が、被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂ に設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃ に向かって形成されているシリンダ部１０とから構成されている混練押出機１であって、前記シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する可動部１９に固定されて該可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られることを特徴とするものである、請求項１に記載された、医薬ワックスマトリックスの製法。
- 混練押出機が、被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂ に設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃ に向かって形成されている混練側シリンダ部１０とから構成され、材料供給部２が前記円柱状横穴開口部８に往復動可能に嵌まる形状の先端部１３ａ を有して該先端部１３ａ が開口した供給側シリンダ部１３と、該供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を先端部１３ａ に押し出すピストン部１４とから構成されている混練押出機１であって、前記混練側シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する混練側可動部１９に固定されていると共に前記供給側シリンダ部１３が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する供給側可動部２０に固定されて混練側可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される混練側隙間を調節すると共に供給側可動部２０を往復動させて前記円板３の材料供給部側側面と前記供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ 端面との間に形成される供給側隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られることを特徴とするものである、請求項１に記載された、医薬ワックスマトリックスの製法。
- 混練押出機が、被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂ に設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃ に向かって形成されている混練側シリンダ部１０とから構成され、材料供給部２が前記円柱状横穴開口部８に往復動可能に嵌まる形状の先端部１３ａを有して該先端部１３ａ が開口した供給側シリンダ部１３と、該供給側シリンダ部１３に回転可能に内設して前記回転軸６と同軸に前記円板３に固定されて供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を回転させながら先端部１３ａ に押し出す移送スクリュウ軸３６とから構成されている混練押出機１であって、前記混練側シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する混練側可動部１９に固定されて混練側可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される混練側隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られることを特徴とするものである、請求項１に記載された、医薬ワックスマトリックスの製法。
- 医薬上許容されるワックスが、医薬上許容される、高級脂肪酸、高級アルコール、高級脂肪酸エステル、又は高級アルコールエステルから実質的に構成されているワックスである、請求項１〜４のいずれかに記載された、医薬ワックスマトリックスの製法。
- 医薬上許容されるワックスが、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、モンタン酸に代表される炭素数１２〜３０の高級飽和脂肪酸からなるワックス；ペンタデカノール、ヘキサデカノール（セタノール、セチルアルコール）、ヘプタデカノール、オクタデカノール（ステアリルアルコール）、ノナデカノール、エイコサノール、羊毛アルコール、コレステロールに代表される炭素数１５〜３０の高級飽和アルコールからなるワックス；ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、若しくはモノステアリン酸グリセリンからなるワックス；医薬上許容される動植物由来のワックス；医薬上許容される、炭素数１５〜３０の不飽和脂肪酸のグリセライドからなるワックス；又はコレステリールパルミテート、植物ステロールのパルミテート若しくはカルナウバロウからなるワックスである、請求項１〜４のいずれかに記載された、医薬ワックスマトリックスの製法。
- 請求項１〜６のいずれかに記載された製法によって製造される医薬ワックスマトリックスを含有する医薬品製剤。
- 剤形が、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、細粒剤、又は散剤である、請求項７記載の医薬品製剤。
- 少なくとも医薬上許容されるワックスと医薬とから構成される医薬ワックスマトリックスを製造するために、被混練材料を円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送して混練物を製造するものであって、シリンダ内で回転してその軸方向に流体を移送するように外周部にスクリュウを形成した回転軸に対して回転円板をその中心部で固着し、この円板の少なくとも片方の面には山と谷とを交互に放射状に形成し、この面に対向させて同軸に固定円板をシリンダに固着させ、かつ前記回転軸との間に隙間が形成されるように配置すると共にこの固定円板の回転円板に対する面にも山と谷とを交互に放射状に形成し、固定円板と回転軸との間を通って送り込まれた流体は両円板の谷間で両円板の境界線部によって外周方向に押し出され、回転円板の外周とシリンダ内面との間を送り出されるように構成された混練押出機を使用する方法。
- 混練押出機が、被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂ に設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃ に向かって形成されているシリンダ部１０とから構成されている混練押出機１であって、前記シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する可動部１９に固定されて該可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られことを特徴とするものである、請求項９記載の方法。
- 混練押出機が、被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂ に設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃ に向かって形成されている混練側シリンダ部１０とから構成され、材料供給部２が前記円柱状横穴開口部８に往復動可能に嵌まる形状の先端部１３ａ を有して該先端部１３ａ が開口した供給側シリンダ部１３と、該供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を先端部１３ａ に押し出すピストン部１４とから構成されている混練押出機１であって、前記混練側シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する混練側可動部１９に固定されていると共に前記供給側シリンダ部１３が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する供給側可動部２０に固定されて混練側可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される混練側隙間を調節すると共に供給側可動部２０を往復動させて前記円板３の材料供給部側側面と前記供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ 端面との間に形成される供給側隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られることを特徴とするものである、請求項９記載の方法。
- 混練押出機が、被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂ に設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃ に向かって形成されている混練側シリンダ部１０とから構成され、材料供給部２が前記円柱状横穴開口部８に往復動可能に嵌まる形状の先端部１３ａを有して該先端部１３ａ が開口した供給側シリンダ部１３と、該供給側シリンダ部１３に回転可能に内設して前記回転軸６と同軸に前記円板３に固定されて供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を回転させながら先端部１３ａ に押し出す移送スクリュウ軸３６とから構成されている混練押出機１であって、前記混練側シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する混練側可動部１９に固定されて混練側可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される混練側隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られることを特徴とするものである、請求項９記載の方法。
- 医薬上許容されるワックスが、医薬上許容される、高級脂肪酸、高級アルコール、高級脂肪酸エステル、又は高級アルコールエステルから実質的に構成されているワックスである、請求項９〜１２のいずれかに記載の方法。
- 医薬上許容されるワックスが、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、モンタン酸に代表される炭素数１２〜３０の高級飽和脂肪酸からなるワックス；ペンタデカノール、ヘキサデカノール（セタノール、セチルアルコール）、ヘプタデカノール、オクタデカノール（ステアリルアルコール）、ノナデカノール、エイコサノール、羊毛アルコール、コレステロールに代表される炭素数１５〜３０の高級飽和アルコールからなるワックス；ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、若しくはモノステアリン酸グリセリンからなるワックス；医薬上許容される動植物由来のワックス；医薬上許容される、炭素数１５〜３０の不飽和脂肪酸のグリセライドからなるワックス；又はコレステリールパルミテート、植物ステロールのパルミテート若しくはカルナウバロウからなるワックスである、請求項９〜１２のいずれかに記載の方法。
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