JPWO2003077827A1

JPWO2003077827A1 - 医薬固体分散体の製造方法

Info

Publication number: JPWO2003077827A1
Application number: JP2003575881A
Authority: JP
Inventors: 中野　富夫; 富夫中野; 泉　正悟; 正悟泉
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 2002-03-19
Filing date: 2003-03-18
Publication date: 2005-07-14
Also published as: WO2003077827A1

Abstract

本発明の目的は、医薬固体分散体の新規な製造方法を提供することである。本発明は、被混練材料を円板（３）の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウ（６ａ）の回転により螺旋移送して混練物を製造するものであって、回転円板（３）と固定円板の谷間で両円板の境界線部によって外周方向に押し出され、回転円板の外周とシリンダ内面との間を送り出されるように構成された混練押出機（１）により、少なくとも医薬上許容される高分子担体と医薬とから構成される医薬固体分散体を製造する方法に関するものである。

Description

技術分野
本発明は、医薬品製剤の原末原料として有用な医薬固体分散体の製造方法に関するものである。
医薬固体分散体は、Ｘ線回折装置で分析すると、不活性担体中における医薬の結晶ピークが消失することから分かるように、固体の不活性担体中に医薬が溶解又は固体状態で見掛け上単分子状に分散したものと言うことができ、不活性担体と医薬とが独立して存在する単純混合物又は物理的混合物とは区別されるものである（例、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３０，４４７９（１９８２））。医薬固体分散体においては、医薬に対して不活性担体を十分に用いれば、その中で医薬が大部分非晶質化していると考えることもできる。医薬固体分散体の有用性としては、生体内において水に難溶な医薬の溶解性を改善し、生物学的利用能を高めうることが挙げられる。
背景技術
医薬固体分散体は、伝統的には、固体の不活性担体と医薬とを適当な溶媒に溶解し、その後溶媒を留去することによる溶媒法、固体の不活性担体と医薬とを溶融し、その後冷却することによる溶融法、その折衷法である溶媒−溶融法によって製造することができる。また、固体の不活性担体と医薬とを強力に混合粉砕する混合粉砕法によっても製造することができ、最近では、ニーディングパドルと呼ばれる特殊なスクリュウエレメントを有する２軸コンパウンドエクストルーダーを用いる混練押出法（例、ＷＯ９２／１８１０６）などの製造方法も知られている。
一方、被混練材料を円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送して混練物を製造するものであって、シリンダ内で回転してその軸方向に流体を移送するように外周部にスクリュウを形成した回転軸に対して回転円板をその中心部で固着し、この円板の少なくとも片方の面には山と谷とを交互に放射状に形成し、この面に対向させて同軸に固定円板をシリンダに固着させ、かつ前記回転軸との間に隙間が形成されるように配置すると共にこの固定円板の回転円板に対する面にも山と谷とを交互に放射状に形成し、固定円板と回転軸との間を通って送り込まれた流体は両円板の谷間で両円板の境界線部によって外周方向に押し出され、回転円板の外周とシリンダ内面との間を送り出されるように構成された混練押出機（以下「本混練押出機」という）は、プラスチック（高分子）材料を始めとしてその他各種材料の混練物を製造するための機械であり、それはいわば挽き臼で原料を磨り潰す原理を発展させたものと考えることができる。このような混練押出機は、連続捏和機、捏和押出機、連続捏和押出機などとも言われている（例えば、特開平８−１８３０２７号公報記載の混練押出機）。
発明の開示
本発明の目的は、医薬固体分散体の新規な製造方法を提供することである。あるいは本混練押出機の新規な使用方法を提供することと言うこともできる。
本発明としては、例えば、次のものを挙げることができる。
（１）本混練押出機により、少なくとも医薬上許容される高分子担体と医薬とから構成される医薬固体分散体を製造する方法。
（２）少なくとも医薬上許容される高分子担体と医薬とから構成される医薬固体分散体を製造するために、本混練押出機を使用する方法。
本混練押出機の具体例としては、次のものを挙げることができる。
（１）被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂに設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃに向かって形成されているシリンダ部１０とから構成されている混練押出機１であって、前記シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する可動部１９に固定されて該可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られるもの。
（２）被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混腫部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂに設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃに向かって形成されている混練側シリンダ部１０とから構成され、材料供給部２が前記円柱状横穴開口部８に往復動可能に嵌まる形状の先端部１３ａを有して該先端部１３ａが開口した供給側シリンダ部１３と、該供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を先端部１３ａに押し出すピストン部１４とから構成されている混練押出機１であって、前記混練側シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する混練側可動部１９に固定されていると共に前記供給側シリンダ部１３が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する供給側可動部２０に固定されて混練側可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される混練側隙間を調節すると共に供給側可動部２０を往復動させて前記円板３の材料供給部側側面と前記供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ端面との間に形成される供給側隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られるもの。
（３）被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂに設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃに向かって形成されている混練側シリンダ部１０とから構成され、材料供給部２が前記円柱状横穴開口部８に往復動可能に嵌まる形状の先端部１３ａを有して該先端部１３ａが開口した供給側シリンダ部１３と、該供給側シリンダ部１３に回転可能に内設して前記回転軸６と同軸に前記円板３に固定されて供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を回転させながら先端部１３ａに押し出す移送スクリュウ軸３６とから構成されている混練押出機１であって、前記混練側シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する混練側可動部１９に固定されて混練側可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される混練側隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られるもの。
以下、本混練押出機の具体的形態を図面に基づき説明する。
（１）本混練押出機の具体的形態１
図１は本混練押出機に係る混練押出機を示した側面図、図２は図１に図示した混練押出機の平面図であり、図１において図２に示す供給側可動板及び混練側可動板は省略され、図１及び図２において供給側シリンダ部と混練側シリンダ部とは断面にて図示されている。また、図３は図１に図示した混練側シリンダ部の説明図であり、図３の（ａ）は混練側シリンダ部の縦断面図、図３の（ｂ）は混練側シリンダ部の左側面図、図３の（ｃ）は混練側シリンダ部の右側面図である。また、図４は図１に図示した円板の説明図であり、図４の（ａ）は円板の正面図、図４の（ｂ）は円板の右側面図、図４の（ｃ）は円板の左側面図、図４の（ｄ）は図４の（ｃ）に図示した円板のＡ−Ａ線縦断面図である。さらに、図５は図２に図示した供給側可動板と混練側可動板とを往復動させる可動機構を説明する縦断面図である。これらの図において、１は被混練材料を送り込む材料供給部２と該材料供給部２から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板３の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部４とが架台５の上に一連に横設されているバッチ式混練押出機である。
前記材料混練部４は、前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、混練された被混練材料を排出する排出口７が先端部１０ａ側に設けられていると共に、円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂに設けられ、回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部１０ａの端面１０ｃに向かって形成されている混練側シリンダ部１０とから構成されており、円柱状横穴開口部８は円板３が埋まってしまう深さに形成されて円柱状横穴開口部８の底面８ａには、図３に示すように、前記筒状横穴９の開口を含んで走る放射状浅底溝８ｂが形成されている。
前記円板３は、図４に示すように、その中心部に回転軸６の嵌合後端部６ｂ（図１参照）を嵌めて軸着する六角形軸孔３ａが設けられており、円板３の両側面には、円板３の六角形軸孔３ａ近傍から放射状に広がる扇型浅底溝３ｂが複数形成されており、円板３の円周面には、該円周面を扇型浅底溝３ｂに向かって斜めに横断する複数の樋状浅底溝３ｃが間隔を有して形成されている。
前記回転軸６は、図１及び図２に示すように、その先端部がモータ（図示せず。）に連結されて前記筒状横穴９に回転可能に内設できる径の連結回転軸部６ｃと、前記排出口７の径に納まる幅を有する周回括部６ｄを介して続く螺子型螺旋状スクリュウ６ｅを周設した、前記混練側シリンダ部１０の先端部１０ａ側に納まる螺子型回転軸部６ｆと、該螺子型回転軸部６ｆに続く前記螺旋状スクリュウ６ａを周設したスクリュウ回転軸部６ｇと、該スクリュウ回転軸部６ｇの後端に形成された六角頭の前記嵌合後端部６ｂとからなり、前記螺子型回転軸部６ｆの円周面には、回転軸６の長手方向と平行に螺子型回転軸部６ｆの両端に達しない長さの細溝６ｈ（図２参照）が形成されており、両端から途中まで走る細溝６ｈと円周面の途中に形成された細溝６ｈとが間隔を有して重ならないように設けられている（なお、図２において、前記螺子型螺旋状スクリュウ６ｅは省略されている。）。
そして、回転軸６の連結回転軸部６ｃを架台５に立設された混練部側固定アングル部１１に設けた軸受１２に通して連結回転軸部６ｃの先端部はカップリッグ等を介してモータに取付けられており、回転軸６の周回括部６ｄは排出口７に位置し、回転軸６の螺旋状スクリュウを周設した螺子型回転軸部６ｆとスクリュウ回転軸部６ｇとが筒状横穴９に内設され、回転軸６の嵌合後端部６ｂに嵌めた円板３が円柱状横穴開口部８に内設されている。
前記材料供給部２は、前記円柱状横穴開口部８に往復動可能に嵌まる円形状に形成された先端部１３ａを有し、該先端部１３ａから回転軸６を中心として該回転軸６の長手方向と同じ方向に形成されて両端が開口する被混練材料の送り出し用横穴型空洞部１３ｂを設けた供給側シリンダ部１３と、該供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を先端部１３ａに押し出すピストン部１４とから構成されており、供給側シリンダ部１３の後部側上壁部には被混練材料を投入する開口部１３ｃが形成されて該開口部１３ｃにはホッパー１５が取り付けられている。また、前記ピストン部１４には円周面に螺子溝を形成した押し込み用ハンドル軸１６が一体に設けられており、該ハンドル軸１６は架台５に立設された供給部側固定アングル部１７に設けられためねじ穴１７ａに螺着されてその後端部には手回ハンドル（図示せず。）が固定されている。
さらに、図２に示すように、連結して一連に横設された混練側シリンダ部１０と供給側シリンダ部１３とを挟んで二本の支柱軸１８，１８が前記回転軸６の長手方向と平行に混練部側固定アングル１１と供給部側固定アングル１７とに架設されており、支柱軸１８，１８にはそれぞれ混練側可動板（混練側可動部）１９，１９と供給側可動板（供給側可動部）２０，２０とのその一端部が往復動可能に取り付けられ、その他端部が混練側可動板１９，１９においては、両側から断熱板２１を介して混練側シリンダ部１０の後端部１０ｂにボルト（図示せず。）等で固定されており、供給側可動板２０，２０においては、両側から断熱板２１を介して供給側シリンダ部１３の後端部外周に形成された鍔部１３ｄにボルト（図示せず。）等で固定されている。そして、両可動板１９，２０と二本の支柱軸１８，１８との連結箇所には混練側シリンダ部１０を回転軸６の長手方向と同一方向に往復動させる混練側可動機構２２，２２と供給側シリンダ部１３を回転軸６の長手方向と同一方向に往復動させる供給側可動機構２３，２３とがそれぞれ設けられている。
なお、図１及び図２において、２４は混練側シリンダ部１０の端面１０ｃに設けられた軸受け、２５は混練側シリンダ部１０の端面１０ｃと軸受け２４との間に嵌着された混練物の漏れ止めリング、２６は混練側シリンダ部１０の後端部１０ｂ端面に嵌着された被混練材料の剪断物漏れ止めリングである。また、混練側シリンダ部１０と供給側シリンダ部１３にはヒータが温度調節可能に取り付けられている。
前記混練側可動機構２２，２２と供給側可動機構２３，２３とは対称に配置されており、同じ構成となっているので、図２において上側に配置された混練側可動機構２２を例に採って可動機構２２，２３の構成を説明する。
混練側可動機構２２は、図５に示すように、混練側可動板１９に対して左側から支柱軸１８に往復動可能に通して混練側可動板１９に当接させたスペーサ２７と、混練側シリンダ部１０の円柱状横穴開口部８に円板３が納まっている状態において混練側可動板１９の左側に位置付けられるように形成された支柱軸１８周面の螺子溝１８ａにスペーサ２７に当接するまで螺着した六角ナット２８と、混練側可動板１９に対して右側から支柱軸１８に往復動可能に通して混練側可動板１９に当接させた隙間調節螺子部２９とから構成されており、隙間調節螺子部２９は、六角頭３０ａと円周面に螺子溝３０ｂを有する胴部３０ｃとからなるボルト状固定部３０と、円柱状横穴開口部８の底面８ａと円板３の側面との間にできる混練側隙間幅を表す目盛りを円周面に刻印してなる、固定部３０の胴部３０ｃに螺着したツマミ部３１とから構成されている。なお、供給側可動機構２３におけるツマミ部３１に刻印された目盛りは供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ端面と円板３の側面との間にできる供給側隙間幅を表している。また、３２は六角頭８０ａに形成された止め螺子用雌ねじ穴であり、止め螺子３３を雌ねじ穴３２に支柱軸１８に達するまで螺着することにより、固定部３０が支柱軸１８に固定される。
次に、可動機構２２，２３の動作について説明する。
図２に示すように、混練側可動機構２２，２２の六角ナット２８と止め螺子３３とを緩めて円柱状横穴開口部８の底面８ａが円板３の側面に当接するまで混練側可動板１９，１９を往復動させて混練側シリンダ部１０を矢印Ｘ方向へ移動し、円柱状横穴開口部８の底面８ａが円板３の側面に当接した状態で止め螺子３３を締め込んで固定部３０を支柱軸１８，１８に固定する。この後、被混練材料の種類に応じた前記混練側隙間幅を得るためにツマミ部３１を回して混練側可動板１９，１９を矢印Ｙ方向（矢印Ｘ方向とは逆方向）へ移動させ、所望の混練側隙間幅が形成された状態で六角ナット２８を締め込んでスペーサ２７を混練側可動板１９，１９に押し付けて該混練側可動板１９，１９を固定する。次いで、供給側可動機構２３，２３の六角ナット２８と止め螺子３３とを緩めて供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ端面が円板３の側面に当接するまで供給側可動板２０，２０を往復動させて供給側シリンダ部１３を矢印Ｙ方向へ移動し、供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ端面が円板３の側面に当接した状態で止め螺子３３を締め込んで固定部３０を支柱軸１８，１８に固定する。この後、被混練材料の種類に応じた前記供給側隙間幅を得るためにツマミ部３１を回して供給側可動板２０，２０を矢印Ｘ方向（矢印Ｙ方向とは逆方向）へ移動させ、所望の供給側隙間幅が形成された状態で六角ナット２８を締め込んでスペーサ２７を供給側可動板２０，２０に押し付けて該供給側可動板２０，２０を固定する。
次に、混練押出機１の動作について説明する。
ホッパー１５から供給側シリンダ部１３の空洞部１３ｂに被混練材料を投入した後、手回しハンドルを回してピストン部１４によって被混練材料を供給側シリンダ部１３の先端部１３ａに移送する。先端部１３ａに移送された被混練材料は供給側隙間にて、回転する円板３の供給側側面に押圧され、加熱により溶解しながら該側面に形成された浅底溝３ｂによって圧縮・剪断される。圧縮・剪断された被混練材料が円板３の浅底溝３ｃを通る際に円柱状横穴開口部８の側壁との間でさらに圧縮・剪断され、混練されながら円板３の混練側側面に形成された浅底溝３ｂに達し、混練側隙間にて円柱状横穴開口部８の底面８ａに形成された放射状浅底溝８ｂとの間で圧縮・剪断及び混練されながら該放射状浅底溝８ｂを通過して回転軸６の螺旋状スクリュウ６ａによって混練側シリンダ部１０の先端部１０ａに送られ、回転軸部６ｆによってさらに混練された後、周回括部６ｄを通って排出口７から排出される。
該具体的形態１では、混練側シリンダ部１０を回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する混練側可動板１９，１９に固定する共に、混練側シリンダ部１０の円柱状横穴開口部８に供給側シリンダ部１３の先端部１３ａを往復動可能に挿入した状態で該供給側シリンダ部１３を回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する供給側可動板２０，２０に固定し、混練側可動機構２２，２２によって混練側可動板１９，１９を往復動させて円板３の回転軸側側面と円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される混練側隙間を調節すると共に、供給側可動機構２３，２３によって供給側可動板２０，２０を往復動させて円板３の材料供給部側側面と供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ端面との間に形成される供給側隙間を調節するようにしたので、被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いを得ることができ、回転円板を複数設けなくても混練度を向上させることができ、これにより、混練側シリンダ部１０を短くすることができる。
また、混練側可動機構２２，２２の六角ナット２８を緩めて混練側可動板１９，１９を矢印Ｙ方向に向かって移動させれば、回転軸６の螺子型回転軸部６ｆ及びスクリュウ回転軸部６ｇと円板３とが混練側シリンダ部１０から抜かれて剥き出しになるので、円板３と回転軸６とを容易に清掃することができる。
なお、円板３の周面に形成された浅底溝３ｂ，３ｃは、該周面に突起部を形成することによりできる谷間状溝であってもよい。また、回転軸６は周回括部６ｄまで螺旋状スクリュウ６ａが周設されているものであってもよい。
（２）本混練押出機の具体的形態２
図６は本実施の形態に係る混練押出機を示した平面図であり、供給側シリンダ部と混練側シリンダ部とは断面にて図示されている。また、図７は図６に図示した軸受部を説明する縦断面図、図８は図６に図示した混練側可動板を往復動させる可動機構を説明する縦断面図である。
図６に示す混練押出機は連続式混練押出機であり、図１〜図５と同一符号は同一又は相当部分を示し、材料混練部４における回転軸６には螺旋状スクリュウ６ａが周設されてその先端部は螺旋状スクリュウ６ａの外径より小さい径の小軸部３４（図７参照）となっており、該小軸部３４は混練側シリンダ部１０の端面１０ｃに固定された軸受部３５に内包して軸着されている。また、材料供給部２においては、回転軸６と同軸に円板３に固定されて供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を回転させながら先端部１３ａに押し出す移送スクリュウ軸３６が回転可能に供給側シリンダ部１３に内設されており、移送スクリュウ軸３６には、被混練材料を該移送スクリュウ軸３６に送り込む噛合いスクリュウ軸３７が螺合して設けられており、移送スクリュウ軸３６と噛合いスクリュウ軸３７とは供給側固定アングル部１７を介してギヤボックス３８に連結され、ギヤボックス３８内のギヤ系３９を介してモータ軸４０に連結されている。また、混練側シリンダ部１０は混練側可動板１９，１９に固定されて混練側可動機構２２，２２を介して支柱軸１８，１８に往復動可能に取り付けられている。そして、供給側隙間を設けた状態で供給側シリンダ部１３の先端部１３ａが混練側シリンダ部１０の円柱状横穴開口部８に往復動可能に挿入されており、材料供給部２と材料混練部４とが一連に横設されている。
前記軸受部３５は、図７に示すように、回転軸６の長手方向と平行に円周面の途中まで形成された案内溝４１ａと該案内溝４１ａの終端から端面に向かって開口した孔状溝４１ｂとが形成されて回転軸６の小軸部８４に螺旋状スクリュウ６ａとの間に隙間を設けて固定された混練物案内リング４１と、小軸部３４に案内リング４１を固定した状態で内設して回転・往復動できる広さの円柱状軸着開口部４２ａと該軸着開口部４２ａの底面がすり鉢状に形成されて先端に向かって開口した排出口７とを設けたスクリュウ受部４２と、すり鉢状底面を塞いで円柱状軸着開口部４２ａに嵌めた無数を孔を有するレンコン型ブレーカープレート４３とから構成されている。
前記混練側可動機構２２，２２は、図８に示すように、混練側シリンダ部１０の円柱状横穴開口部８に円板３が納まっている状態において混練側可動板１９を含む位置から左側の支柱軸１８端面まで形成された螺子溝１８ａに螺着した六角ナット２８と、混練側可動板１９に対して右側から支柱軸１８に往復動可能に通して混練側可動板１９に形成された嵌合穴４４に嵌めた外周面に鍔部４５ａを有する筒状スライダー４５と、該筒状スライダー４５に当接させた隙間調節螺子部２９とから構成されている。
なお、４６はヒータ、４７は漏れ止めリング２６を固定する固定リング、４８は供給部側固定アングル部１７を架台５に固定したボルトである。
次に、可動機構２２の動作について説明する。
混練側可動機構２２，２２の六角ナット２８と止め螺子３３とを緩め、図６に示すように、円柱状横穴開口部８の底面８ａが円板３の側面に当接するまで混練側可動板１９，１９を往復動させて混練側シリンダ部１０を矢印Ｘ方向へ移動かし、円柱状横穴開口部８の底面８ａが円板３の側面に当接した状態で止め螺子３３を締め込んで固定部３０を支柱軸１８，１８に固定する。この後、図８に示すように、被混練材料の種類に応じた前記混練側隙間幅を得るためにツマミ部３１を回して混練側可動板１９，１９を矢印Ｙ方向（矢印Ｘ方向とは逆方向）へ移動させ、所望の混練側隙間幅が形成された状態で六角ナット２８を締め込んで混練側可動板１９，１９を固定する。
前記軸受部３５においては、混練側可動板１９，１９を矢印Ｘ，Ｙ方向へ往復移動させることにより、回転軸６の小軸部３４に固定された案内リング４１がスクリュウ受部４２の軸着開口部４２ａ内を往復動する。
次に、混練押出機１の動作について説明する。
ホッパー１５から移送スクリュウ軸３６と噛合いスクリュウ軸３７との螺合位置に向かって被混練材料を投入すれば、お互いに内向きに回転している移送スクリュウ軸３６と噛合いスクリュウ軸３７とによって供給側シリンダ部１３の先端部１３ａに移送される。先端部１３ａに移送された被混練材料は供給側隙間にて、回転する円板３の供給側側面に押圧され、加熱により溶解しながら該側面に形成された浅底溝３ｂによって圧縮・剪断される。圧縮・剪断された被混練材料が円板３の浅底溝３ｃを通る際に円柱状横穴開口部８の側壁との間でさらに圧縮・剪断され、混練されながら円板３の混練側側面に形成された浅底溝３ｂに達し、混練側隙間にて円柱状横穴開口部８の底面８ａに形成された放射状浅底溝８ｂとの間で圧縮・剪断及び混練されながら該放射状浅底溝８ｂを通過して回転軸６の螺旋状スクリュウ６ａによって混練側シリンダ部１０の先端部１０ａに送られ、小軸部３４の案内溝４１ａと孔状溝４１ｂとを通ってブレーカープレート４３の孔を通過した後、排出口７から排出される。
該具体的形態２では、供給側隙間を調節できないが、混練側隙間を調節することができ、混練側可動機構２２，２２の六角ナット２８を緩めることにより回転軸６が混練側シリンダ部１０から抜かれて剥き出しになるので、前記実施の形態１と同様の効果を奏することができる。
なお、移送スクリュウ軸３６と噛合いスクリュウ軸３７とがお互いに外向きに回転するものであってもよく、回転軸６が二軸スクリュウより構成されているものであってもよい。さらに、噛合いスクリュウ軸３７は設けず、移送スクリュウ軸３６の一軸スクリュウで移送するようにしてもよい。
本発明で用い得る高分子担体としては、医薬上許容される高分子担体であれば水溶性か非水溶性かなど特に制限されないが、医薬上許容される水溶性高分子担体が好ましい。本発明に用い得る高分子担体としては、例えば、セルロース誘導体、合成高分子化合物、天然高分子化合物（多糖類）若しくはその誘導体、デンプン誘導体を挙げることができる。それぞれの具体例を下記に示す。なお、水溶性とは、蒸留水、精製水、水道水、腸液、胃液等の少なくとも一つの水又は水溶液に溶解する性質をいう。
１．セルロース誘導体
（１）水溶性
メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ；例、ＨＰＭＣ２２０８（メトローズ（登録商標、以下同じ）９０ＳＨ、ＳＢ−４）、同２９０６（メトローズ６５ＳＨ）、同２９１０（メトローズ６０ＳＨ、ＴＣ−５（登録商標、以下同じ））など）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ；例、ＡＱＯＡＴ（登録商標）Ｌ、同Ｍ、同Ｈ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ；例、ＨＰＭＣＰ２２０８２４（ＨＰ５０）、同２２０７３１（ＨＰ５５））、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）。
（２）非水溶性
エチルセルロース（ＥＣ）。
２．合成高分子化合物
（１）水溶性
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；例、コリドン（登録商標、以下同じ）Ｋ３０、同Ｋ６０、同Ｋ９０）、Ｎ−ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合体（例、コリドンＶＡ６４）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシビニルポリマー（ポリアクリル酸；例、カーボポール（登録商標）、ハイビスワコー（登録商標））、ポリエチレングリコール（マクロゴール；例、ＰＥＧ４０００、同６０００）、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、メタアクリル酸コポリマー（例、オイドラギット（登録商標、以下同じ）Ｌ３０Ｄ−５５、同Ｌ１００−５５、同Ｌ１００、同Ｓ１００）、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー（例、オイドラギットＥ１００）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）。
（２）非水溶性
アミノアルキルメタアクリレートコポリマー（例、オイドラギットＲＳ３０Ｄ、同ＲＳ１００、同ＲＬ３０Ｄ、同ＲＬ１００）。
３．天然高分子化合物（多糖類）又はその誘導体
（１）水溶性
アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、寒天、ゼラチン、トラガント、キサンタンガム。
（２）非水溶性
デンプン（例、馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱粉）。
４．デンプン誘導体
（１）水溶性
デキストリン、α化デンプン（例、アミコール（登録商標）、マツノリン（登録商標））、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム（例、プリモジェル（登録商標）、エキスプロタブ（登録商標））、プルラン。
（２）非水溶性
部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ（ＨＰＳ）。
本発明に用い得る医薬としては、特に制限されないが、温度２５℃で日本薬局方第１４局第１液又は同第２液に５００μｇ／ｍｌ以下の溶解度を有する難溶性医薬が適当であり、温度２５℃で日本薬局方第１４局第１液又は同第２液に１００μｇ／ｍｌ以下の溶解度を有する難溶性医薬が好ましい。具体例として下記の医薬を挙げることができる。
１．解熱・鎮痛・消炎剤
インドメタシン、アスピリン、ジクロフェナックナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、デキサメタゾン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、ハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、アズレン、フェナセチン、イソプロピルアンチピリン、アセトアミノフェン、塩酸ベンジタミン、フェニルブタゾン、フルフェナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サザピリン、クロフェゾン、エトドラック、フェルビナク。
２．抗潰瘍剤
スルピリド、塩酸セトラキサート、ゲファルナート、マレイン酸イルソグラジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセテート、アズレンスルホン酸ナトリウム。
３．冠血管拡張剤
ニフェジピン、二硝酸イソソルビット、塩酸ジルチアゼム、トラピジル、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、メチル２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−５−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート、ベラパミル、ニカルジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸ベラパミル。
４．末梢血管拡張剤
酒石酸イフェンプロジル、マレイン酸シネパシド、シクランデレート、シンナリジン、ペントキシフィリン。
５．抗生物質
アンピシリン、アモキシリン、セファレキシン、エチルコハク酸エリスロマイシン、塩酸バカンピシン、塩酸ミノサイクリン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、エリスロマイシン、グリセオフルビン、セフジトレンピボキシル、アジスロマイシン、クラリスロマイシン。
６．合成抗菌剤
ナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、イトラコナゾール。
７．鎮けい剤
臭化プロパンテリン、硫酸アトロピン、臭化オキソビウム、臭化チメビジウム、臭化ブチルスコポラミン、塩化トロスピウム、臭化ブトロピウム、Ｎ−メチルスコポラミンメチル硫酸、臭化メチルオクタトロピン。
８．鎮咳・抗喘息剤
テオフィリン、アミノフィリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸プロカテロール、塩酸トリメトキノール、リン酸コデイン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモルファン、塩酸クロブチノール、塩酸ホミノベン、リン酸ベンプロペリン、ヒベンズ酸チペピジン、塩酸エプラジノン、塩酸クロフェダノール、塩酸エフェドリン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンテン、タンニン酸オキセラジン、クエン酸イソアミニル、プランルカスト、プロピオン酸フルチカゾン。
９．気管支拡張剤
ジプロフィリン、硫酸サルブタモール、塩酸クロルプレナリン、フマル酸フォルモテロール、硫酸オルシプレナリン、塩酸ピルブテロール、硫酸ヘキソプレナリン、メシル酸ビトルテロール、塩酸クレンブテロール、硫酸テルブタリン、塩酸マブテロール、臭化水素酸フェノテロール、塩酸メトキシフェナミン。
１０．利尿剤
フロセミド、アセタゾラミド、トリクロルメチアジド、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、エチアジド、シクロペンチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロロチアジド、ピレタニド、メフルシド、エタクリン酸、アゾセミド、クロフェナミド。
１１．筋弛緩剤
カルバミン酸クロルフェネシン、塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフェネシン、クロルゾキサゾン、フェンプロバメート、メトカルバモール、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、アフロクアロン、バクロフェン、ダントロレンナトリウム。
１２．脳代謝改善剤
塩酸メクロフェノキセート。
１３．マイナートランキライザー
オキサゾラム、ジアゼパム、クロチアゼパム、メダゼパム、テマゼパム、フルジアゼパム、メプロバメート、ニトラゼパム、クロルジアゼポキシド、クアゼパム。
１４．メジャートランキライザー
スルピリド、塩酸クロカプラミン、ソデピン、クロルプロマジノン、ハロペリドール、リスペリドン。
１５．β−ブロッカー
ピンドロール、塩酸プロプラノロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベタロール、塩酸セリプロロール、塩酸アセブトロール、塩酸ブフェトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸アロチノロール、塩酸オクスプレノロール、ナドロール、塩酸ブクモロール、塩酸インデノロール、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸ブプラノロール、カルベジロール。
１６．抗不整脈剤
塩酸プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、硫酸キニジン、塩酸アプリンジン、塩酸プロパフェノン、塩酸メキシレチン。
１７．痛風治療剤
アロプリノール、プロベネシド、コルヒチン、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ブコローム。
１８．血液凝固阻止剤
塩酸チクロピジン、ジクマロール、ワルファリンカリウム。
１９．抗てんかん剤
フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、メタルビタール、カルバマゼピン。
２０．抗ヒスタミン剤
マレイン酸クロルフェニラミン、フマール酸クレマスチン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸サイクロヘプタジン。
２１．鎮吐剤
塩酸ジフェニドール、メトクロプラミド、ドンペリドン、メシル酸ベタヒスチン、マレイン酸トリメブチン。
２２．降圧剤
塩酸レセルピン酸ジメチルアミノエチル、レシナミン、メチルドパ、塩酸プラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸クロニジン、ブドララジン、ウラピジン。
２３．交感神経興奮剤
メシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレフリン。
２４．去たん剤
塩酸ブロムヘキシン、カルボシスティン、塩酸エチルシスティン、塩酸メチルシスティン。
２５．経口糖尿病治療剤
グリベングラミド、トルブタミド、グリミジンナトリウム、トログリタゾン、ロシグリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、エパルレスタット。
２６．循環器用剤
ユビデカレノン、ＡＴＰ−２Ｎａ。
２７．鉄剤
硫酸第一鉄、乾燥硫酸鉄。
２８．ビタミン剤
ビタミンＢ_１、ビタミンＢ_２、ビタミンＢ_６、ビタミンＢ_１２、ビタミンＣ、葉酸。
２９．頻尿・尿失禁治療剤
塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸テロリジン、４−ジエチルアミノ−１，１−ジメチル−２−ブチニル（±）−α−シクロヘキシル−α−フェニルグリコレートハイドロクロライドモノハイドレート。
３０．アンジオテンシン変換酵素阻害剤
マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、カンデサルタンシレキセチン。
３１．腎炎治療剤
（３β，４α）−３、２３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１８β−オレアン−１２−エン−２８−アミド（以下、化合物Ａという）。
３２．免疫抑制剤
タクロリムス。
３３．抗悪性腫瘍剤
パクリタキセル、ドセタキセル、ビカルタミド。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、一般的には、それぞれ所定量の医薬上許容しうる高分子担体、医薬、及び所望により他の添加剤のような被混練材料の予備混合物（被混練材料の単純混合物あるいは物理的混合物）を本混練押出機に投入するか、又は予備混合なしに個々の被混練材料を材料供給機等により同時かつ定量的に本混練押出機に投入し、使用する本混練押出機の機能に基づいて圧縮、剪断、混練、押出等の処理を行うことにより実施することができる。
使用する高分子担体と医薬との配合比率は、使用する高分子担体や医薬の種類、所望する医薬固体分散体などにより異なるが、溶媒法等の他の製法における配合比率と何ら変わるところはない。Ｘ線回折装置で分析して、医薬の結晶ピークが十分に消失した医療上有用な医薬固体分散体を得るには、使用する医薬や高分子担体、その他の添加剤等によって異なるが、一般的には、重量比にして当該医薬に対して少なくとも３〜１０倍の高分子担体が必要な場合が多い。
他の添加剤としては、お互い重複する化合物を含み得るが、例えば、増量剤、軟化剤、流動剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、安定化剤、香料、可溶化剤、吸着剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、緩衝剤、矯味剤、防湿剤、甘味剤、発泡剤、崩壊補助剤、保存剤、清涼剤を挙げることができる。これらを適当量配合することができる。
増量剤としては、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リン酸水素カルシウムを挙げることができ、当該増量剤を固体分散体中で、例えば５０重量％以下の範囲内で配合することができる。軟化剤としては、例えば、水（水道水、蒸留水、精製水、生理食塩水等の等張化水、中性若しくは酸性若しくは塩基性緩衝液、又はアンモニア水等）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール、クロロホルム、塩化メチレン、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素、エーテル類、ケトン類等に代表される溶媒；エリスリトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、イノシトール、マルチトール、アラビトール、ズルシトールなどの糖アルコール；クエン酸トリエチル、トリアセチン、プロピレングリコール、Ｓｐａｎ類、Ｔｗｅｅｎ類を挙げることができ、当該軟化剤を固体分散体中で、例えば２０重量％以下の範囲内で配合することができる。流動剤としては、例えば、ステアリン酸などの長鎖脂肪酸；長鎖（Ｃ１０〜２２）脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド；カルナバロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリルアルコール等の高級脂肪アルコール、セタノールなどのワックス；レシチン、ラウリル硫酸ナトリウムを挙げることができ、当該流動剤を固体分散体中で、例えば２０重量％以下の範囲内で配合することができる。滑沢剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、タルクを挙げることができ、当該滑沢剤を固体分散体中で、例えば３重量％以下の範囲内で配合することができる。崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル）、部分アルファ化澱粉を挙げることができ、当該崩壊剤を固体分散体中で、例えば２０重量％以下の範囲内で配合することができる。着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、タール色素を挙げることができ、当該着色剤を固体分散体中で、例えば１重量％以下の範囲内で配合することができる。安定化剤としては、例えば、アスコルビン酸、安息香酸を挙げることができ、当該安定化剤を固体分散体中で、例えば２０重量％以下の範囲内で配合することができる。香料としては、例えば、１−メントール、オレンジエキスを挙げることができ、当該香料を固体分散体中で、例えば３重量％以下の範囲内で配合することができる。
被混練材料の予備混合物は、常法通り、例えば、ニーダーミキサー、Ｖ型混合機、二重円錐型混合機、立方体型混合機、リボン型混合機などの機械や手動によって被混練材料を単純に混合することにより得ることができる。
被混練材料の予備混合物の本混練押出機への投入は、手動により、又は適当な材料供給機、例えば、スクリューフィーダー、テーブルフィーダー、ベルトコンベア式定量供給機、電磁フィーダーによって行うことができる。また、これら材料供給機は、予備混合物を本混練押出機に投入するのみならず、個々の被混練材料を同時かつ定量的に投入する場合にも用いることができる。
被混練材料の処理温度は、用いる高分子担体や医薬、他の添加剤の種類や配合比率、使用する本混練押出機の種類（特に回転円板や固定円板の形状特性）、処理スピードなどによって異なるが、被混練材料のガラス転移温度以上ないし軟化温度以上であることが望ましい。ガラス転移温度ないし軟化温度よりも低い温度でも、用いる高分子担体や医薬等の種類や配合比率等によっては医薬固体分散体を製造しうる場合がある。なお、被混練材料は、回転円板部に到るまでに少なくとも前記処理温度近くに到達している方が好ましい。また、被混練材料が回転円板部を通過した後、押し出されるまでにおいても被混練材料の軟化温度近くの温度が維持される方が好ましい。
処理速度（スクリュの回転数）は、使用する本混練押出機の種類（特に回転円板と固定円板の形状特性）、被混練材料、処理温度等によって適宜使用する本混練押出機の許容範囲内で設定することができる。具体的には５ｒｐｍ以上が適当であり、１０〜３００ｒｐｍが好ましい。
排出口から押し出されてきた混練押出物（医薬固体分散体）は、適当な裁断機、例えば、ローラー型解砕機、カッターミル、ピンミル等で所望の長さに裁断することができる。この裁断されたものは、そのまま又は乾燥して粒状の医薬品製剤とすることができる。なお、排出口の形状は、特に制限されず、例えば、円形、三角形や四角形、六角形等の多角形、星形を挙げることができる。排出口の口径は、０．５〜５ｍｍが適当である。
上記粒状物をカプセル等に詰めれば、カプセル製剤とすることができ、圧縮成形すれば錠剤とすることができる。
また、粒状物にコーティング処理などを施したもの又は粒状物若しくはそれをコーティング処理したものをカプセルに詰めるなどすることもできる。これにより医薬品製剤の強度を更に向上させることができ、また医薬品の安定性を高めることができる。
当然ながら、上記製剤化においては、種々の医薬上許容される添加剤や高分子化合物を適宜配合して行うことができる。
実施例
次に、実施例、試験例を掲げて、本発明をさらに詳しく説明する。本発明は、以下の実施例に限定されるものではないことは言うまでもない。なお、以下の実施例は、図１及び図２に示すバッチ式混練押出機１を使用して行った。
実施例１
ニフェジピン２０ｇに対しヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、商品名：ＡＱＯＡＴ、ＡＳ−ＬＦグレード、信越化学工業社製）１００ｇを単純に混合した。この予備混合物を、直径５０ｍｍ、幅２０ｍｍの円板（材質：窒化処理したＳＡＣＭ６４５）３と、直径２０ｍｍ、螺旋状スクリュウ６ａと螺子型回転軸部６ｆとを合わせた長さ１００ｍｍの回転軸（材質：窒化処理したＳＡＣＭ６４５）６と、排出口７の径２ｍｍとを備えたバッチ式混練押出機（混練側シリンダ部の材質：窒化処理したＳＡＣＭ６４５、供給側シリンダ部の材質：窒化処理したＳＡＣＭ６４５）１を使用し、条件を回転数２０ｒｐｍ，混練側シリンダ部１０の温度１３０℃，供給側シリンダ部１３の温度１２０℃とし、それぞれ混練側隙間２ｍｍ，供給側隙間２ｍｍで処理し、混練押出物（医薬固体分散体）を得た。
実施例２
ニフェジピン２０ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、商品名：ＨＰ−５０Ｆ、信越化学工業社製）１００ｇとの予備混合物を用いる以外は実施例１と同様に処理して混練押出物（医薬固体分散体）を得た。
実施例３
ニフェジピン２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）１６０ｇ、及びエリスリトール２０ｇの予備混合物を用い、供給側シリンダ部１３の温度を１６０℃、混練側シリンダ部１０の温度を１７０℃とした以外は実施例１と同様に処理し混練押出物（医薬固体分散体）を得た。
実施例４
塩酸ニカルジピン２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、商品名：ＡＱＯＡＴ、ＡＳ−ＬＦグレード、信越化学工業社製）１００ｇ、及び水１０ｍｌの予備混合物を用い、供給側シリンダ１３の温度を９０℃、混練側シリンダ部１０の温度を１００℃とした以外は実施例１と同様に処理し、混練押出物（医薬固体分散体）を得た。
実施例５
医薬として塩酸オキシブチニンを用い、モーター回転数を３０ｒｐｍとした以外は実施例４と同様に処理して混練押出物（医薬固体分散体）を得た。
実施例６
医薬としてインドメタシンを用いた以外は実施例５と同様に処理して混練押出物（医薬固体分散体）を得た。
実施例７
インドメタシン２０ｇとメタアクリル酸共重合体（商品名：オイドラギットＬ１００−５５、レームＧｍｂＨ製）１００ｇとの予備混合物を用い、供給側シリンダ１３の温度を１４０℃、混練側シリンダ１０の温度を１５０℃とし、モーター回転数を３０ｒｐｍとした以外は実施例１と同様に処理して混練押出物（医薬固体分散体）を得た。
実施例８
グリセオフルビン２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）１６０ｇ、及びエリスリトール２０ｇの予備混合物を用い、供給側シリンダ１３の温度を１６０℃、混練側シリンダ１０の温度を１７０℃とした以外は実施例１と同様に処理して混練押出物（医薬固体分散体）を得た。
実施例９
医薬としてフェニトインを用いた以外は実施例８と同様に処理して混練押出物（医薬固体分散体）を得た。
比較例１溶媒法
ニフェジピン５ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、商品名：ＡＱＯＡＴ、ＡＳ−ＬＦグレード、信越化学工業社製）２５ｇを秤取し、これにエチルアルコール５００ｍＬと塩化メチレン５００ｍＬを加え溶解した。その後ロータリーエバポレーターを用い５０℃にて溶媒を完全に蒸発させ固化物（医薬固体分散体）を得た。
比較例２溶媒法
ニフェジピン５ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、商品名：ＨＰ−５０Ｆ、信越化学工業社製）２５ｇを秤取し、これにエチルアルコール５００ｍＬと塩化メチレン５００ｍＬを加え溶解した。その後ロータリーエバポレーターを用い５０℃にて溶媒を完全に蒸発させ固化物（医薬固体分散体）を得た。
比較例３溶媒法
ニフェジピン２ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）１６ｇを秤取し、これにエチルアルコール５００ｍＬと塩化メチレン５００ｍＬを加え溶解した。これとは別にエリスリトール２ｇを秤取し、これを前記溶液に加えて懸濁した。その後ロータリーエバポレーターを用い５０℃にて溶媒を完全に蒸発させ固化物（医薬固体分散体）を得た。
試験例１
各実施例で得られた混練押出物（医薬固体分散体）をサンプルミルにより微粉砕して得られた粉砕物、及び各比較例で得られた固化物（医薬固体分散体）を卓上型小型粉砕機により微粉砕して得られた粉砕物について溶出試験を行った。また、実施例１〜３に係る医薬原末の溶解性、及び相当する実施例１〜３に係る医薬原末と高分子担体との同比率の物理的混合物における当該医薬の溶解性についても、相当する実施例、試験例と同じ溶出試験条件で試験を行った。溶出試験の条件は表１及び２に示す。各溶出試験の結果は、図９〜１５に示す。

図９〜１５の結果から明らかなように、本発明方法により得られた医薬固体分散体における溶解性は、医薬原末や物理的混合物における溶解性と比べて遥かに高く、また、固体分散体を製造するための一手法である溶媒法で得られた医薬固体分散体における溶解性と同等以上の溶解性を示した。
試験例２
サンプルミルで微粉砕した各実施例の混練押出物（医薬固体分散体）、卓上型小型粉砕機で微粉砕した各実施例の固化物（医薬固体分散体）、医薬原末、及び相当する実施例に係る医薬原末と高分子担体との同比率の物理的混合物についてＸ線回折装置で結晶分析を行った。その結果を図１６〜２３に示す。
図１６〜２３から明らかなように、本発明方法で得られた医薬固体分散体における医薬のＸ線回折ピークは、溶媒法と同様に殆ど認識できなかった。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の実施の形態１に係る混練押出機を示した側面図である。
図２は、図１に図示した混練押出機の平面図である。
図３は、図１に図示した混練側シリンダ部の説明図である。
図４は、図１に図示した円板の説明図である。
図５は、図２に図示した供給側可動板と混練側可動板とを往復動させる可動機構を説明する縦断面図である。
図６は、本発明の実施の形態２に係る混練押出機を示した平面図である。
図７は、図６に図示した軸受部を説明する縦断面図である。
図８は、図６に図示した混練側可動板を往復動させる可動機構を説明する縦断面図である。
図９は、実施例１に関する溶出試験の結果を示す。縦軸は当該医薬の溶解濃度（μｇ／ｍｌ）、横軸は試験時間（分）を表す。−Ｘ−は医薬原末の結果を、−〇−は物理的混合物の結果を、−□−は実施例１（本発明方法）に係る医薬固体分散体の結果を、−△−は比較例１（溶媒法）に係る医薬固体分散体の結果を、それぞれ表す。
図１０は、実施例２に関する溶出試験の結果を示す。縦軸は当該医薬の溶解濃度（μｇ／ｍｌ）、横軸は試験時間（分）を表す。−Ｘ−は医薬原末の結果を、−〇−は物理的混合物の結果を、−□−は実施例２（本発明方法）に係る医薬固体分散体の結果を、−△−は比較例２（溶媒法）に係る医薬固体分散体の結果を、それぞれ表す。
図１１は、実施例３に関する溶出試験の結果を示す。縦軸は当該医薬の溶解濃度（μｇ／ｍｌ）、横軸は試験時間（分）を表す。−Ｘ−は医薬原末の結果を、−〇−は物理的混合物の結果を、−□−は実施例３（本発明方法）に係る医薬固体分散体の結果を、−△−は比較例３（溶媒法）に係る医薬固体分散体の結果を、それぞれ表す。
図１２は、実施例６に関する溶出試験の結果を示す。縦軸は当該医薬の溶解濃度（μｇ／ｍｌ）、横軸は試験時間（分）を表す。−Ｘ−は医薬原末の結果を、−□−は実施例６（本発明方法）に係る医薬固体分散体の結果を、それぞれ表す。
図１３は、実施例７に関する溶出試験の結果を示す。縦軸は当該医薬の溶解濃度（μｇ／ｍｌ）、横軸は試験時間（分）を表す。−Ｘ−は医薬原末の結果を、−□−は実施例７（本発明方法）に係る医薬固体分散体の結果を、それぞれ表す。
図１４は、実施例８に関する溶出試験の結果を示す。縦軸は当該医薬の溶解濃度（μｇ／ｍｌ）、横軸は試験時間（分）を表す。−Ｘ−は医薬原末の結果を、−〇−は物理的混合物の結果を、−□−は実施例８（本発明方法）に係る医薬固体分散体の結果を、それぞれ表す。
図１５は、実施例９に関する溶出試験の結果を示す。縦軸は当該医薬の溶解濃度（μｇ／ｍｌ）、横軸は試験時間（分）を表す。−Ｘ−は医薬原末の結果を、−〇−は物理的混合物の結果を、−□−は実施例９（本発明方法）に係る医薬固体分散体の結果を、それぞれ表す。
図１６は、実施例１に関するＸ線回折分析の結果を示す。縦軸は回折強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（°）を表す。最上図のチャートは医薬原末の結果を、上から２段目のチャートは物理的混合物の結果を、下から２段目のチャートは比較例１（溶媒法）に係る医薬固体分散体の結果を、最下図のチャートは実施例１（本発明方法）に係る医薬固体分散体の結果を、それぞれ表す。
図１７は、実施例２に関するＸ線回折分析の結果を示す。縦軸は回折強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（°）を表す。最上図のチャートは医薬原末の結果を、上から２段目のチャートは物理的混合物の結果を、下から２段目のチャートは比較例２（溶媒法）に係る医薬固体分散体の結果を、最下図のチャートは実施例２（本発明方法）に係る医薬固体分散体の結果を、それぞれ表す。
図１８は、実施例３に関するＸ線回折分析の結果を示す。縦軸は回折強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（°）を表す。最上図のチャートは医薬原末の結果を、上から２段目のチャートは物理的混合物の結果を、下から２段目のチャートは比較例３（溶媒法）に係る医薬固体分散体の結果を、最下図のチャートは実施例３（本発明方法）に係る医薬固体分散体の結果を、それぞれ表す。
図１９は、実施例４に関するＸ線回折分析の結果を示す。縦軸は回折強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（°）を表す。最上図のチャートは医薬原末の結果を、中段のチャートは物理的混合物の結果を、最下図のチャートは実施例４（本発明方法）に係る医薬固体分散体の結果を、それぞれ表す。
図２０は、実施例５に関するＸ線回折分析の結果を示す。縦軸は回折強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（°）を表す。最上図のチャートは医薬原末の結果を、中段のチャートは物理的混合物の結果を、最下図のチャートは実施例５（本発明方法）に係る医薬固体分散体の結果を、それぞれ表す。
図２１は、実施例６と７に関するＸ線回折分析の結果を示す。縦軸は回折強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（°）を表す。最上図のチャートは医薬原末の結果を、中段のチャートは実施例６（本発明方法）に係る医薬固体分散体の結果を、最下図のチャートは実施例７（本発明方法）に係る医薬固体分散体の結果を、それぞれ表す。
図２２は、実施例８に関するＸ線回折分析の結果を示す。縦軸は回折強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（°）を表す。最上図のチャートは医薬原末の結果を、中段のチャートは物理的混合物の結果を、最下図のチャートは実施例８（本発明方法）に係る医薬固体分散体の結果を、それぞれ表す。
図２３は、実施例９に関するＸ線回折分析の結果を示す。縦軸は回折強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（°）を表す。最上図のチャートは医薬原末の結果を、中段のチャートは物理的混合物の結果を、最下図のチャートは実施例９（本発明方法）に係る医薬固体分散体の結果を、それぞれ表す。
（符号の説明）
１混練押出機（バッチ式混練押出機、連続式混練押出機）、２材料供給部、３円板、４材料混練部、６回転軸、７排出口、８円柱状横穴開口部、１０混練側シリンダ部、１３供給側シリンダ部、１８支柱軸、１９混練側可動板、２０供給側可動板、２２混練側可動機構、２３供給側可動機構、２９隙間調節螺子部、３０固定部、３１ツマミ部、３６移送スクリュウ軸

Claims

被混練材料を円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送して混練物を製造するものであって、シリンダ内で回転してその軸方向に流体を移送するように外周部にスクリュウを形成した回転軸に対して回転円板をその中心部で固着し、この円板の少なくとも片方の面には山と谷とを交互に放射状に形成し、この面に対向させて同軸に固定円板をシリンダに固着させ、かつ前記回転軸との間に隙間が形成されるように配置すると共にこの固定円板の回転円板に対する面にも山と谷とを交互に放射状に形成し、固定円板と回転軸との間を通って送り込まれた流体は両円板の谷間で両円板の境界線部によって外周方向に押し出され、回転円板の外周とシリンダ内面との間を送り出されるように構成された混練押出機により、少なくとも医薬上許容される高分子担体と医薬とから構成される医薬固体分散体を製造する方法。
混練押出機が、被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂに設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃに向かって形成されているシリンダ部１０とから構成されている混練押出機１であって、前記シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する可動部１９に固定されて該可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られることを特徴とするものである、請求項１に記載された、医薬固体分散体を製造する方法。
混練押出機が、被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂに設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃに向かって形成されている混練側シリンダ部１０とから構成され、材料供給部２が前記円柱状横穴開口部８に往復動可能に嵌まる形状の先端部１３ａを有して該先端部１３ａが開口した供給側シリンダ部１３と、該供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を先端部１３ａに押し出すピストン部１４とから構成されている混練押出機１であって、前記混練側シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する混練側可動部１９に固定されていると共に前記供給側シリンダ部１３が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する供給側可動部２０に固定されて混練側可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される混練側隙間を調節すると共に供給側可動部２０を往復動させて前記円板３の材料供給部側側面と前記供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ端面との間に形成される供給側隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られることを特徴とするものである、請求項１に記載された、医薬固体分散体を製造する方法。
混練押出機が、被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂに設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃに向かって形成されている混練側シリンダ部１０とから構成され、材料供給部２が前記円柱状横穴開口部８に往復動可能に嵌まる形状の先端部１３ａを有して該先端部１３ａが開口した供給側シリンダ部１３と、該供給側シリンダ部１３に回転可能に内設して前記回転軸６と同軸に前記円板３に固定されて供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を回転させながら先端部１３ａに押し出す移送スクリュウ軸３６とから構成されている混練押出機１であって、前記混練側シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する混練側可動部１９に固定されて混練側可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される混練側隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られることを特徴とするものである、請求項１に記載された、医薬固体分散体を製造する方法。
医薬上許容される高分子担体が、医薬上許容される水溶性高分子担体であり、医薬が、温度２５℃で日本薬局方第１４局第１液又は同第２液に５００μｇ／ｍＬ以下の溶解度しか有しない水難溶性医薬である、請求項１〜４のいずれかに記載された、医薬固体分散体を製造する方法。
医薬上許容される水溶性高分子担体が、メチルセルロースに代表されるアルキルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースに代表されるヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースに代表されるヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロースに代表されるカルボキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートに代表されるヒドロキシアルキルアルキルセルロースサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートに代表されるヒドロキシアルキルアルキルセルロースフタレート、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、デキストリン、ゼラチン、又はマクロゴール類である、請求項５に記載された、医薬固体分散体を製造する方法。
請求項１〜６のいずれかに記載された製造方法によって製造される医薬固体分散体を含有する医薬品製剤。
剤形が、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、細粒剤、又は散剤である、請求項７記載の医薬品製剤。
少なくとも医薬上許容される高分子担体と医薬とから構成される医薬固体分散体を製造するために、被混練材料を円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送して混練物を製造するものであって、シリンダ内で回転してその軸方向に流体を移送するように外周部にスクリュウを形成した回転軸に対して回転円板をその中心部で固着し、この円板の少なくとも片方の面には山と谷とを交互に放射状に形成し、この面に対向させて同軸に固定円板をシリンダに固着させ、かつ前記回転軸との間に隙間が形成されるように配置すると共にこの固定円板の回転円板に対する面にも山と谷とを交互に放射状に形成し、固定円板と回転軸との間を通って送り込まれた流体は両円板の谷間で両円板の境界線部によって外周方向に押し出され、回転円板の外周とシリンダ内面との間を送り出されるように構成された混練押出機を使用する方法。
混練押出機が、被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂに設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃに向かって形成されているシリンダ部１０とから構成されている混練押出機１であって、前記シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する可動部１９に固定されて該可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られことを特徴とするものである、請求項９記載の方法。
混練押出機が、被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂに設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃに向かって形成されている混練側シリンダ部１０とから構成され、材料供給部２が前記円柱状横穴開口部８に往復動可能に嵌まる形状の先端部１３ａを有して該先端部１３ａが開口した供給側シリンダ部１３と、該供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を先端部１８ａに押し出すピストン部１４とから構成されている混練押出機１であって、前記混練側シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する混練側可動部１９に固定されていると共に前記供給側シリンダ部１３が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する供給側可動部２０に固定されて混練側可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される混練側隙間を調節すると共に供給側可動部２０を往復動させて前記円板３の材料供給部側側面と前記供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ端面との間に形成される供給側隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られることを特徴とするものである、請求項９記載の方法。
混練押出機が、被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂに設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃに向かって形成されている混練側シリンダ部１０とから構成され、材料供給部２が前記円柱状横穴開口部８に往復動可能に嵌まる形状の先端部１３ａを有して該先端部１３ａが開口した供給側シリンダ部１３と、該供給側シリンダ部１３に回転可能に内設して前記回転軸６と同軸に前記円板３に固定されて供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を回転させながら先端部１３ａに押し出す移送スクリュウ軸３６とから構成されている混練押出機１であって、前記混練側シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する混練側可動部１９に固定されて混練側可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される混練側隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られることを特徴とするものである、請求項９記載の方法。
医薬上許容される高分子担体が、医薬上許容される水溶性高分子担体であり、医薬が、温度２５℃で日本薬局方第１４局第１液又は同第２液に５００μｇ／ｍＬ以下の溶解度しか有しない水難溶性医薬である、請求項９〜１２のいずれかに記載の製造方法。
医薬上許容される水溶性高分子担体が、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースに代表される水溶性セルロース誘導体；ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、メタアクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートに代表される水溶性合成高分子化合物；アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、寒天、ゼラチン、トラガント、キサンタンガムに代表される水溶性天然高分子化合物若しくはその誘導体；又はデキストリン、α化デンプン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、プルランに代表される水溶性デンプン誘導体である、請求項１３記載の方法。