CN102048711A - 一种格拉司琼膜制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种格拉司琼速溶膜制剂及其制备工艺，通过使用格拉司琼、成膜材料以及水、增塑剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、矫味剂制备成膜剂，格拉司琼可以以分子状态、无定形、胶团或胶束的形式均匀分散于膜材中，膜剂遇水迅速溶化，使格拉司琼膜制剂具有溶出迅速、起效快等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种膜制剂及其制备工艺，特别涉及一种格拉司琼速溶膜制剂及其制备工艺。
背景技术
盐酸格拉司琼是一种高选择性的5-HT3受体拮抗剂，对因放疗、化疗及手术引起的恶心和呕吐具有良好的预防和治疗作用。放疗化疗及外科手术等因素可引起肠嗜铬细胞释放5-HT，5-HT可激活中枢或迷走神经末梢的5-HT3受体而引起呕吐反射。本品控制恶心和呕吐的机制是通过拮抗中枢化学感受区及外周迷走神经末梢的5-HT3受体，抑制恶心、呕吐的发生。
作为与格拉司琼膜制剂有关的技术，已知专利200310109674.7(止吐药盐酸格拉司琼片剂及其制备方法)，公开了一种崩解溶散快的格拉司琼口崩片的制备工艺，此专利具有溶出快的优点，此专利分别采用冻干和湿法制粒技术制备口崩片，采用冻干制备的口崩片虽然可以避免粉尘污染但制得的成品易碎，不利于包装与运输，采用湿法制粒制备的口崩片容易在制备过程中造成粉尘污染，同时成品也具有易吸湿、不宜贮藏等缺点。
根据以上的描述可以看出，盐酸格拉司琼口崩片虽然具有崩解溶散快的特点，但制剂本身的缺陷还不能令人满意。
相比于口崩片，膜剂也能使药物迅速释放，并且膜剂不存在粉尘污染、吸湿以及不宜贮藏等缺陷。
格拉司琼为止吐药，主要用于治疗癌症病人化疗引起的呕吐。癌症病人每天需要服用大量的化疗药物，大多数细胞毒药物均可刺激胃肠道粘膜，引起粘膜损伤，导致粘膜尤其是从胃到回肠粘膜上的嗜铬细胞释放5-羟色胺，而5-羟色胺与受体结合产生神经冲动由迷走传入神经传入呕吐中枢导致呕吐。频繁的服用化疗药物，频繁的呕吐，会让患者会对服用药物产生强烈的抵触情绪及逆反心理。患者服药、呕吐；服药、呕吐；服药、呕吐，久而久之会建立起了条件反射，一见到药物就会产生一种想要呕吐的心理暗示作用。在这种心理暗示下，患者一见到常规的片剂、胶囊就会产生呕吐的感觉，因此即使服用了格拉司琼片剂或胶囊，由于病人的强烈呕吐，使格拉司琼片或胶囊得不到有效的吸收，因而达不到有效的治疗剂量，从而治疗呕吐的效果不显著。
格拉司琼膜的外观和形状不同于常规形状的片剂、胶囊，反而类似于国外的某些口腔清新用膜，由于其外观形状完全不同于常用的片剂、胶囊，因而不会让患者产生想吐的心理暗示。
因此，综上所述，将格拉司琼制备成膜剂，其制剂优势十分显著。
在膜剂的制备过程中，对于在水中溶解的格拉司琼的盐，可以先将此类格拉司琼盐溶解于水中，让其以分子状态存在于水中，再加入膜材溶解或溶胀，待膜材溶解或溶胀完全后加入增塑剂等其他辅料，铺制成膜；格拉司琼原型物在水中不易溶解，无法完全以分子状态存在于水中，本专利采用胶团或胶束包裹药物或者采用水飞法研磨药物让药物高度均匀分散，以提高药物溶出速率、加速在体内作用时间。
发明内容
本发明目的是提供一种格拉司琼速溶膜制剂，本发明另一个目的是提供该格拉司琼速溶膜制剂的制备方法。
下面对本发明进行详细说明。
一种格拉司琼速溶膜制剂格拉司琼和成膜材料，药物与成膜材料的重量比为0.01-30∶99.99-70，优选0.1-25∶99.9-75，或者更优选1-15∶99-85。
首先，将格拉司琼及其盐分散在水中，分散形式可以分为三类：1、对于在水中溶解的格拉司琼的盐，可以先将此类格拉司琼盐溶解，让其以分子状态存在于水中，备用；2、格拉司琼原型物以及在水中无法完全溶解的某些形式的盐，可以将药物溶于二甲基亚砜、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的一种或几种溶剂中，然后将表面活性剂加入到水中，温度控制在一定范围内，以40-50℃为宜(温度不宜过高，温度过高表面活性剂容易变性)，将含有药物的二甲基亚砜、四氢呋喃、二甲基甲酰胺的溶液滴入到含表面活性剂的水溶液中，搅拌均匀，然后再置于冰水浴中超声一定时间，使药物增溶在表面活性剂中形成胶团或胶束，然后将胶束溶液置于透析袋中，加蒸馏水透析除去二甲基亚砜、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等有机溶剂，放置备用；3、格拉司琼原型物以及表面活性剂无法增溶的某些盐，可以采用水飞或水中研磨的方法使药物变成极其微小的无定型细粉，同时加入表面活性剂，降低粒子之间的界面张力，防止粒子聚集。
在水中处理好药物后，然后加入成膜材料溶胀或者溶解。成膜材料常用羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻酸钠、聚乙烯醇/聚乙二醇(3∶1)接枝共聚物(Kollicoat IR)、Kollicoat IR与聚乙烯醇PVA混合物(6∶4)(Kollicoat Protect)、羧甲基纤维素钠、明胶、虫胶、阿拉伯胶中的一种或几种组合物，药物与成膜材料的重量比为0.01-30∶99.99-70，优选0.1-25∶99.9-75，或者更优选1-15∶99-85。
对于某些膜材，可以加入增塑剂以增加成膜能力和干燥后薄膜的柔韧性，增塑剂常用甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇中的一种或几种，增塑剂与成膜材料的比例为0.01-30∶99.99-70，优选5-25∶95-75，或者更优选8-15∶92-85。
也可以加入表面活性剂，一方面可以形成胶团或胶束增溶药物，一方面也可以降低不溶性粒子之间的界面张力，防止粒子聚集。同时，某些表面活性剂还可以促进药物在胃肠道的吸收，提高生物利用度，如十二烷基硫酸钠、胆酸钠。表面活性剂常用聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯20、40、60、80、85(吐温20、40、60、65、80、85)、豆磷脂、十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、辛烷基硫酸钠、辛烷基磺酸钠、硬脂酸钾、油酸钾、月桂酸钾、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)中的一种或几种。
为防止膜制剂染菌腐败，可以加入防腐剂，通常包括对羟基苯甲酸酯(甲酯、乙酯、丙酯、丁酯)、苯甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙、苯扎溴铵、醋酸氯己定、桉油、桂皮油、薄荷油中的一种或几种。
为增加患者对膜的食欲，可以加入着色剂，包括苏木、甜菜红、胭脂虫红、姜黄、胡萝卜素、松叶兰、亮蓝、叶绿酸铜钠盐、苋菜红、柠檬黄、胭脂红、胭脂蓝、日落黄中的一种或几种。
为改善膜的口感，可以加入矫味剂，包括甘油、山梨醇、甘露醇、甜菊素、三氯蔗糖、糖精钠、阿司帕坦、天然香料、人造香料中的一种或几种。天然香料包括薄荷水、橙皮酊、柠檬烯、桂皮油等中的一种或几种。人造香料包括包括香蕉香精、桔子香精、柠檬香精、水蜜桃香精、奶油香精、巧克力香精、草莓香精、菠萝香精、苹果香精、猕猴桃香精、葡萄香精、西瓜香精、哈密瓜香精等中的一种或几种。
将上述成分混合均匀后，与钢板或玻璃板上涂成厚薄一致的涂层，等待溶剂(水)挥干，此制备过程类似于溶剂挥发法制备固体分散体技术，不同的是溶剂挥发法制备固体分散体于烧瓶中减压进行，得到药物与辅料均匀一致的固体分散体粉末，而本发明专利采用将膜液置于平板上挥干溶剂的方法，有利于得到厚薄一致的薄膜，药物可以以分子状态均匀分布于膜制剂中，也可以以高分子胶团或胶束的形式均匀分布于膜制剂中，同样还可以以细小无定型粉末形式均匀分散于膜制剂中。
实施例
以下通过实施例进一步详细描述本发明。但本发明不局限于这些例子。
实施例1 (处方量1000片)
精密称取盐酸格拉司琼1g，加入到100ml纯化水中，搅拌溶解，加入羟丙甲纤维素溶胀，溶胀均匀后加入甘油、日落黄、苯甲酸钠、甜菊素，搅拌均匀。将配制好的溶液抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置，使其水平，然后将膜液置于钢板或玻璃板上，缓速均匀涂膜，然后置于水平位置阴干。半成品进行化验，测定含量，切膜，包装，备用。
实施例2(处方量1000片)
精密称取盐酸格拉司琼1g，加入到100ml纯化水中，搅拌溶解，加入羟丙甲纤维素溶胀，溶胀均匀后加入甘油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、亮蓝、苯甲酸钠、甜菊素，搅拌均匀。将配制好的溶液抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置，使其水平，然后将膜液置于钢板或玻璃板上，缓速均匀涂膜，然后置于水平位置阴干。半成品进行化验，测定含量，切膜，包装，备用。
实施例3(处方量1000片)
精密称取盐酸格拉司琼1g，加入到100ml纯化水中，搅拌溶解，加入Kollicoat IR溶解，然后加入甘油、日落黄、苯甲酸钠、甜菊素，搅拌均匀。将配制好的溶液抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置，使其水平，然后将膜液置于钢板或玻璃板上，缓速均匀涂膜，然后置于水平位置阴干。半成品进行化验，测定含量，切膜，包装，备用。
实施例4(处方量1000片)
精密称取盐酸格拉司琼1g，加入到100ml纯化水中，搅拌溶解，加入聚乙烯醇溶胀，溶胀均匀后加入甘油、日落黄、苯甲酸钠、甜菊素，搅拌均匀。将配制好的溶液抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置，使其水平，然后将膜液置于钢板或玻璃板上，缓速均匀涂膜，然后置于水平位置阴干。半成品进行化验，测定含量，切膜，包装，备用。
实施例5(处方量1000片)
精密称取格拉司琼1g，加入到20ml二甲基亚砜中，溶解，备用；然后将表面活性剂聚氧乙烯氢化蓖麻油加入到100ml水中，温度控制在一定范围内，以40-50℃为宜(温度不宜过高，温度过高表面活性剂容易变性)，将含有药物的二甲基亚砜溶液滴入到含表面活性剂的水溶液中，搅拌均匀，然后再置于冰水浴中超声一定时间，使药物增溶在表面活性剂中形成胶团或胶束，然后将胶束溶液置于透析袋中，加蒸馏水透析除去二甲基亚砜，然后加入羟丙甲纤维素溶胀，溶胀均匀后加入甘油、日落黄、苯甲酸钠、甜菊素，搅拌均匀。将配制好的溶液抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置，使其水平，然后将膜液置于钢板或玻璃板上，缓速均匀涂膜，然后置于水平位置阴干。半成品进行化验，测定含量，切膜，包装，备用。
实施例6(处方量1000片)
取羟丙甲纤维素加入到100ml纯化水中，溶胀，备用。精密称取格拉司琼1g，将药物置于水中研磨，待研磨成细粉后加入聚氧乙烯氢化蓖麻油，继续研磨，然后将研磨好的格拉司琼连同聚氧乙烯氢化蓖麻油一并加入溶胀完全的羟丙甲纤维素溶液中，再加入聚乙二醇400、苯甲酸钠、甜菊素，搅拌均匀。将配制好的溶液抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置，使其水平，然后将膜液置于钢板或玻璃板上，缓速均匀涂膜，然后置于水平位置阴干。半成品进行化验，测定含量，切膜，包装，备用。
实施例7(处方量1000片)
精密称取富马酸格拉司琼1g，加入到100ml纯化水中，搅拌溶解，加入羟丙甲纤维素溶胀，溶胀均匀后加入聚乙二醇400、柠檬黄、苯甲酸钠、甜菊素，搅拌均匀。将配制好的溶液抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置，使其水平，然后将膜液置于钢板或玻璃板上，缓速均匀涂膜，然后置于水平位置阴干。半成品进行化验，测定含量，切膜，包装，备用。
实施例8(处方量1000片)
精密称取格拉司琼磺酸盐1g，加入到100ml纯化水中，搅拌溶解，加入羟丙甲纤维素溶胀，溶胀均匀后加入甘油、日落黄、苯甲酸钠、甜菊素，搅拌均匀。将配制好的溶液抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置，使其水平，然后将膜液置于钢板或玻璃板上，缓速均匀涂膜，然后置于水平位置阴干。半成品进行化验，测定含量，切膜，包装，备用。
实施例9(处方量1000片)
精密称取盐酸格拉司琼1g，加入到100ml纯化水中，搅拌溶解，加入羟丙甲纤维素溶胀，溶胀均匀后加入Kollicoat IR、甘油、聚乙二醇400、柠檬黄、苯甲酸钠、山梨酸钾、甜菊素，搅拌均匀。将配制好的溶液抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置，使其水平，然后将膜液置于钢板或玻璃板上，缓速均匀涂膜，然后置于水平位置阴干。半成品进行化验，测定含量，切膜，包装，备用。
实施例10(处方量1000片)
精密称取盐酸格拉司琼1g，加入到100ml纯化水中，搅拌溶解，加入羟丙甲纤维素溶胀，溶胀均匀后加入Kollicoat IR、甘油、聚乙二醇400、柠檬黄、苯甲酸钠、山梨酸钾、甜菊素、三氯蔗糖、柠檬香精，搅拌均匀。将配制好的溶液抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置，使其水平，然后将膜液置于钢板或玻璃板上，缓速均匀涂膜，然后置于水平位置阴干。半成品进行化验，测定含量，切膜，包装，备用。
实施例1-10的溶出研究
分别将实施例1-10进行溶出研究，溶出介质为0.1mol/L盐酸，分别于不同时间段取样，采用高效液相测定，得到不同时间段的溶出度数据，结果见表1。
表1 实施例在不同时间点的溶出度数据
从实验结果可以看出，膜剂的溶出结果良好。
Claims (9)
1.一种含格拉司琼的膜制剂，其特征在于该膜剂包含格拉司琼和成膜材料，药物与成膜材料的重量比为0.01-30∶99.99-70，优选0.1-25∶99.9-75，或者更优选1-15∶99-85。
2.如权利要求1所述的一种含格拉司琼的膜制剂，该膜剂包含格拉司琼、成膜材料、水、增塑剂和表面活性剂。
3.如权利要求1所述的一种含格拉司琼的膜制剂，该膜剂包含格拉司琼、成膜材料、水、增塑剂、表面活性剂，防腐剂、着色剂和矫味剂。
4.如权利要求1、2或3所述的膜制剂，其中格拉司琼为格拉司琼的原型物，格拉司琼的盐酸盐、硫酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐(柠檬酸盐)、磷酸盐、硝酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、草酸盐、磺酸盐中的一种或几种。
5.如权利要求4所述的膜制剂，其中成膜材料为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻酸钠、聚乙烯醇/聚乙二醇(3∶1)接枝共聚物(Kollicoat IR)、Kollicoat IR与聚乙烯醇PVA混合物(6∶4)(Kollicoat Protect)、羧甲基纤维素钠、明胶、虫胶、阿拉伯胶中的一种或几种组合物。
6.如权利要求4所述的膜制剂，其中增塑剂为甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇中的一种或几种。
7.如权利要求4所述的膜制剂，其中表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯20、40、60、80、85(吐温20、40、60、65、80、85)、豆磷脂、十二烷基硫酸钠、胆酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、辛烷基硫酸钠、辛烷基磺酸钠、硬脂酸钾、油酸钾、月桂酸钾、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)中的一种或几种。
8.如权利要求4所述的膜制剂，其中防腐剂为对羟基苯甲酸酯(甲酯、乙酯、丙酯、丁酯)、苯甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙、苯扎溴铵、醋酸氯己定、桉油、桂皮油、薄荷油中的一种或几种；着色剂为苏木、甜菜红、胭脂虫红、姜黄、胡萝卜素、松叶兰、亮蓝、叶绿酸铜钠盐、苋菜红、柠檬黄、胭脂红、胭脂蓝、日落黄中的一种或几种；矫味剂为甘油、山梨醇、甘露醇、甜菊素、三氯蔗糖、糖精钠、阿司帕坦、天然香料、人造香料中的一种或几种；天然香料为薄荷水、橙皮酊、柠檬烯、桂皮油等中的一种或几种；人造香料为香蕉香精、桔子香精、柠檬香精、水蜜桃香精、奶油香精、巧克力香精、草莓香精、菠萝香精、苹果香精、猕猴桃香精、葡萄香精、西瓜香精、哈密瓜香精等中的一种或几种。
9.如权利要求4所述的膜制剂，其中格拉司琼药物及其盐以分子状态、无定形、胶团或胶束的形式均匀分散于膜材中。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Liu Fuli Inventor after: Hua Qianli Inventor after: Yang Liying Inventor after: Zhao Xuegang Inventor after: Wang Naihao Inventor after: Zhang Linyu Inventor after: Zhang Lixia Inventor before: Liu Fuli Inventor before: Hua Qianli Inventor before: Yang Liying Inventor before: Zhao Xuegang Inventor before: Zhao Xiaolei Inventor before: Wang Naihao Inventor before: Zhang Xuelei Inventor before: Chen Yongshuai Inventor before: Zhang Lixia |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: LIU FULI HUA QIANLI YANG LIYING ZHAO XUEGANG ZHAO XIAOLEI WANG NAIHAO ZHANG XUELEI CHEN YONGSHUAI ZHANG LIXIA TO: LIU FULI HUA QIANLI YANG LIYING ZHAO XUEGANG WANG NAIHAO ZHANG LINYU ZHANG LIXIA |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130605 Termination date: 20151111 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |