MXPA02004650A - Granulos amortiguadores de celulosa microcristalina. - Google Patents

Abstract

La granulacion de celulosa microcristalina con un fluido de granulacion que consiste de agua y solvente organico polar miscible en agua, volatil, produce granulos porosos los cuales estan comprendidos de particulas que son mas grandes que la celulosa microcristalina no granulada. Esta celulosa microcristalina granulada es capaz de amortiguar particulas de liberacion controlada y particulas recubiertas con barreras contra las fuerzas de compresion utilizadas en la produccion de tabletas, manteniendo por lo tanto la integridad fisica de los componentes de la tableta.

Description

GRANULOS AMORTIGUADORES DE CELULOSA MICROCRISTALINA ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la Invención Esta invención se relaciona con excipientes de tabletas que proporcionan un efecto amortiguador para preservar la integridad fisica de otros componentes de la tableta. De manera más especifica, la invención se relaciona con granulos que incluyen celulosa microcristalina porosa que amortigua las partículas de liberación controladas durante el tableteo, las tabletas que contienen tales granulos de celulosa microcristalina porosa y los métodos para fabricar tales granulos y tabletas. 2. Descripción de la Técnica Anterior Las partículas de liberación controlada que contienen un ingrediente activo para productos farmacéuticos o veterinarios han sido empleadas en una variedad de diferentes formas de liberación, tales como roclos o cápsulas. Por varias razones, se ha vuelto deseable incorporar tales partículas de liberación controlada en tabletas hechas utilizando un paso de compresión para formar la tableta. Sin embargo, tales partículas de liberación controlada son relativamente frágiles y de este modo pueden ser dañadas durante el paso de compresión del tableteo REF 138075 alterando por lo tanto de manera significativa la velocidad de liberación de los ingredientes activos de las partículas de liberación controlada. Existen algunos productos comerciales que contienen partículas de liberación controlada en forma de tableta. Por ejemplo, el Theo-dur® es una forma de tableta de partícula de liberación controlada de teofilina contenida en una matriz de cera. También, el fármaco popular Prilosec® es vendido en forma de tabletas que incluyen partículas de liberación controlada en ellas. Actualmente, la celulosa microcristalina ("MCC") , por ejemplo, grados de Avicel® PH, es ampliamente utilizada en la preparación de tabletas farmacéuticas y veterinarias, principalmente como ayudas de compresión y aglutinantes y, de manera secundaria, como un desintegrante. Diferentes grados de MCC proporcionan diferentes grados de compresibilidad, pero ninguno es capaz de proteger suficientemente la integridad fisica de otros componentes en la tableta, particularmente las partículas como granulos o esferas de liberación controlada durante el paso de compresión del tableteo. El daño que ocurre a tales partículas de liberación controlada durante el paso de compresión del proceso de tableteo puede ser medido por el incremento a la velocidad en la cual el ingrediente activo es liberado de la tableta después de la compresión en comparación con la velocidad de liberación para las partículas de liberación controlada antes de la compresión. Se cree que un factor que puede contribuir al incremento de la velocidad de liberación es que el recubrimiento de liberación controlado, frágil, sobre la superficie externa de las partículas de liberación controlada puede agrietarse durante el paso de compresión del proceso de tableteo.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente invención se relaciona con un proceso para la granulación de MCC para proporcionar un excipiente para el tableteo con propiedades amortiguadoras mejoradas. La granulación de MCC con un fluido de granulación que contiene un solvente orgánico polar seguido por la remoción del solvente orgánico polar produce granulos de MCC porosa que proporcionan mayor amortiguamiento durante el paso de compresión de una operación de tableteo. Este efecto amortiguador es suficiente para eliminar o reducir de manera significativa el daño a las partículas de liberación controlada que ha sido observada durante el paso de compresión y una operación de tableteo con MCC no granulada, MCC granulada con un solvente acuoso y con otros excipientes de tableteo convencionales. Sustancialmente todo el componente de solvente orgánico polar del fluido de granulación es removido de los granulos por MCC por secado controlado para preservar la densidad de los granulos de MCC.

En un segundo aspecto, la presente invención se relaciona con granulos que contienen MCC y que tienen una densidad y tamaño de partícula promedio suficiente para proporcionar el amortiguamiento de las partículas de liberación controladas durante el paso de compresión de una operación de tableteo. Tales granulos pueden ser producidos utilizando el proceso de granulación de la invención descrito anteriormente. Los granulos que contienen MCC pueden ser opcionalmente provistos con un recubrimiento o capa externa de un hidrocoloide para mejorar aún más sus propiedades amortiguadoras y propiedades de compresión. En un tercer aspecto, la presente invención se relaciona con tabletas farmacéuticas y veterinarias las cuales incluyen partículas de liberación controlada y granulos que contienen MCC de acuerdo a la presente invención. Tales tabletas tienen la ventaja de que pueden ser producidas utilizando las operaciones de tableteo existentes y proporcionar aún las velocidades de liberación deseadas para el ingrediente activo contenido en las partículas de liberación controlada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La MCC es un excipiente común para tabletas farmacéuticas y veterinarias. Es una celulosa purificada, parcialmente despoli erizada que es producida tratando una fuente de celulosa, preferiblemente alfa celulosa en forma de una pulpa de plantas fibrosas, con un ácido mineral, tal como el ácido clorhídrico. El ácido ataca selectivamente a las regiones menos ordenadas de la cadena polimérica de la celulosa, exponiendo y liberando por lo tanto los sitios cristalinos, formando por lo tanto cristalitos agregados que constituyen la MCC. Los agregados son entonces separados de la mezcla de reacción y lavados para mover subproductos degradados. La masa húmeda resultante, que generalmente contienen del 40 al 60 por ciento de humedad, es referida en la técnica por varios nombres, incluyendo celulosa hidrolizada, MCC, torta húmeda de celulosa microcristalina, o simplemente torta húmeda. Es esta celulosa hidrolizada, la cual puede ser modificada adicionalmente, por ejemplo, por atrición o secado por roció, la que es utilizada como material inicial para el proceso de granulación de la presente invención. Si es empleada una operación de secado por roclo, se forman agregados de cristalitos que contienen MCC individuales. El material no sometido a atrición, secado por roció es vendido comercialmente como un polvo en grados que tienen diferentes tamaños de partícula promedio que fluctúan de aproximadamente 20 micrones hasta 190 micrones. Típicos de la MCC comercialmente disponible son los materiales vendidos por FMC Corporation como grados de Avicel® PH.

También puede ser utilizado un proceso conocido como explosión de vapor para producir MCC. En este proceso son colocados fragmentos de madera en una cámara en la cual es introducido vapor sobrecalentado. Después de ser mantenido en contacto con el vapor sobrecalentado durante un periodo de aproximadamente 1-15 minutos, una válvula de salida para la cámara es abierta rápidamente, liberando el contenido explosivamente y produciendo MCC. Aunque no se introduce ácido adicional en la mezcla de reacción, los materiales ácidos en los fragmentos de madera y la temperatura elevada y la presión sirven para hidrolizar la celulosa y degradar ésta. Sin importar el tamaño de partícula promedio del grado de Avicel® PH particular que esté siendo utilizado como un excipiente para mejorar la compresibilidad de una tableta, ninguno de los materiales como son ahora vendidos proporciona suficiente protección para preservar sustancialmente la actividad fisica de otros componentes de una formulación de tableta durante el paso de compresión de tableteo. Los componentes deseables para la incorporación en tabletas para los cuales la integridad fisica del componente debe ser sustancialmente preservada, incluyen partículas de liberación controlada tales como partículas de liberación sostenida, partículas de liberación entérica incluyendo aquéllas las cuales liberan a pH intestinal y colónico, partículas de liberación osmótica y partículas enmascarantes del sabor, asi como partículas recubiertas con barreras, entre otras. La presente invención puede ser aplicada para preservar la integridad fisica de muchos diferentes componentes de las tabletas durante el paso de compresión del tableteo. Para propósitos de ilustración únicamente, la presente invención será descrita con mayor detalle con referencia a la protección de la integridad fisica de las partículas de liberación sostenida. Como se estableció anteriormente, durante el tableteo, las fuerzas requeridas para comprimir la formulación en una tableta, generalmente producen daño a las partículas de liberación controlada contenidas en la formulación de una tableta, incrementando por lo tanto en gran medida la velocidad a la cual el ingrediente activo es liberado. Ahora, se he encontrado que el efecto amortiguador de formas comercialmente disponibles de la MCC, por ejemplo el AvicelR PH-104 (con un tamaño de partícula promedio de 50 micrones) , puede ser mejorado en gran medida granulando la MCC con un fluido de granulación que contenga un solvente orgánico polar. El proceso de granulación crea granulos de MCC que son más grandes que las partículas de MCC no granuladas originales, y de manera más importante, son más capaces de amortiguar partículas de liberación controlada durante el paso de compresión de una operación de tableteo.

Es bien sabido que el incremento en el tamaño de partícula de la MCC por granulación utilizando agua como el solvente de granulación, generalmente da como resultado un incremento en la densidad y una disminución de la compresibilidad de los granulos de MCC resultantes, en comparación con las formas no granuladas de MCC. De manera inesperada, los granulos de MCC de la presente invención, tipicamente tienen una densidad menor que la de los granulos de MCC hechos, utilizando agua como el solvente de granulación. La menor densidad de los granulos de MCC de la presente invención, proporciona un efecto amortiguador que es capaz de reducir al menos significativamente el daño que en otras circunstancias seria observado como resultado de la compresión de las partículas de liberación controlada durante la operación de tableteo cuando son empleados otros excipientes de tableteo convencionales. El proceso de la presente invención para producir granulos de MCC puede comenzar con formas comercialmente disponibles de MCC, por ejemplo, AvicelR PH-101 o su torta húmeda precursora, o MCC que sea producida por hidrólisis o explosión de vapor. Además de la MCC que es producida por hidrólisis acida o explosión de vapor, otras formas de celulosa, incluyendo la MCC micro reticulada y torta húmeda de celulosa hidrolizada, por ejemplo, también puede ser utilizado un producto vendido bajo la marca comercial de Solka-FlocR, para preparar los granulos novedosos que son capaces de proporcionar este efecto amortiguador. Si la forma de celulosa usada contiene agua, el contenido de agua del fluido de granulación debe ser ajustado para compensar, puesto que el agua contenida en la celulosa funcionará como una porción del fluido de granulación. Se prepara una mezcla de MCC y el fluido de granulación. El fluido de granulación contiene una mezcla de agua y un solvente orgánico polar volátil, miscible en agua. La relación del peso del fluido de granulación al peso de MCC puede variar de aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 2:1, de manera más preferible de aproximadamente 3:4 hasta aproximadamente 1.5:1. Mayores cantidades de fluido de granulación, generalmente darían como resultado una sobrehumectación y se requerirían tiempos más prolongados para evaporar el fluido de granulación y también podrian dar como resultado un producto intratable, el cual puede tener que ser molido después de haber sido secado. Menores cantidades de fluido de granulación pueden no ser suficientes para lograr la estructura amortiguadora, porosa, que es requerida para proteger las partículas de liberación controlada contra daños. La relación del volumen de agua al solvente orgánico polar en el fluido de granulación puede fluctuar de aproximadamente 85:15 hasta aproximadamente 15:85, de manera más preferible de aproximadamente 70:30 hasta aproximadamente 30:70. La granulación puede llevarse a cabo en cualquier aparato de granulación adecuado, incluyendo una aparato de granulación de corte bajo y un aparato de granulación de corte alto. La mezcla de granulación es mezclada durante un periodo que es suficiente para que la MCC sea humedecida de manera sustancialmente completa y uniforme con el fluido de granulación, y para desarrollar el tamaño de partícula de los granulos de MCC a los intervalos de tamaño de partícula y distribución deseados. De manera general, el tiempo de mezclado dependerá, en algún grado del tipo de aparato de granulación empleado. El sobremezclado y la sobrehumectación son generalmente indeseables, puesto que estas pueden, en algunos casos, dar como resultado un incremento en la densidad del granulo seco, y, de manera concomitante, una reducción en la efectividad de la propiedad amortiguadora de los granulos de MCC. El mezclado debe, por lo tanto, ser ajustado para obtener como resultado un producto de MCC final que tenga las caracteristicas deseadas. De este modo, el paso de mezclado deberá ser acortado si la densidad del material seco, final, comienza a incrementarse significativamente. De manera más preferible, el mezclado se lleva a cabo hasta que son producidos los granulos de MCC que tienen tamaños de partícula similares al intervalo de tamaño de partícula de las partículas de liberación controlada y la densidad no se incrementó significativamente en relación a la MCC no granulada. Al concluir el periodo de mezclado, los granulos de MCC húmedos pueden ser forzados a través de un tamiz que puede variar de un tamaño de tamiz de aproximadamente malla 12 (1680 micrones) hasta aproximadamente malla 18 (1000 micrones) . El tamaño de la malla en el tamiz no es de gran significado en relación al desempeño de la compresión de los granulos de MCC. Por lo tanto, se cree que los tamices que tienen tamaños de malla más grandes y más pequeños, también son útiles en este proceso. Como resultado del paso a través del tamiz, los granulos de MCC se rompen en granulos más pequeños que son entonces secados. El secado se lleva a cabo preferiblemente de tal manera que no incremente de manera significativa la densidad o altere el tamaño de partícula, y por lo tanto reduzca la propiedad amortiguadora de los granulos de MCC, secos. El uso de ciertos tipos de técnicas de granulación puede eliminar la necesidad del tamizado en húmedo de los granulos de MCC. El método preferido de secado es el secado controlado. El secado controlado es la remoción de sustancialmente todo el componente de solvente orgánico polar miscible en agua del fluido de granulación de los granulos de MCC a una velocidad controlada. De manera preferible, al menos el 50% del solvente orgánico polar miscible en agua es removido por secado controlado, y, de manera más preferible, al menos el 60-80% del solvente orgánico polar es removido por secado controlado. De manera más especifica, la velocidad del paso de secado controlado es controlada llevando a cabo el paso de secado con no más de la entrada minima de calor o reducción en la presión de secado. El secado controlado puede llevarse a cabo en bandejas de secado sin emplear una fuente externa de calor y/o presión reducida, mediante el uso de un secador de lecho fluidizado. Cuando todo, o casi todo el solvente orgánico polar ha sido removido, una porción sustancial del fluido de granulación remanente puede ser removida utilizando temperaturas elevadas y/o reducción en la presión en un horno, un secador de lecho fluidizado o mediante el uso de cualquier otro método de secado adecuado. Los granulos de MCC secos pueden tener un contenido de agua de hasta aproximadamente el 15% en peso, y de manera más preferible de hasta aproximadamente 8% en peso, sobre la base del peso de los granulos de MCC. Secar demasiado rápido cuando están aún presentes cantidades significativas del solvente orgánico polar en los granulos de MCC puede acelerar la remoción del solvente orgánico polar, dejando agua, la cual puede promover enlaces de hidrógeno excesivos dentro de los granulos de MCC. Los enlaces de hidrógeno dentro de los agregados, generalmente conducen a granulos menos porosos, más densos, los cuales pueden no proporcionar tanto amortiguamiento como granulos de MCC comparables, los cuales fueron secados más lentamente. También, generalmente es innecesario congelar el componente acuoso del fluido de granulación durante el proceso de secado. Los solventes orgánicos, polares, miscibles en agua, que pueden ser utilizados como componente del fluido de granulación incluyen el metanol, etanol, propanol, isopropanol, alcohol t-butilico y acetona. De esos, el isopropanol es el preferido. Sobre la base del desempeño de los diferentes granulos de MCC en tabletas, existe una cantidad mínima de solvente orgánico polar que debe estar presente durante la granulación para producir un granulo de MCC que pueda proporcionar un amortiguamiento efectivo durante el tableteo. La relación en volumen de agua a solvente orgánico polar en el fluido de granulación puede ser de aproximadamente 15:85 a 85:15. A mayor el contenido de agua en el fluido de granulación, menor el fluido de granulación que será requerido. Si se requiere más fluido de granulación, puede emplearse un mayor contenido de solvente orgánico polar del fluido de granulación. De este modo, es posible utilizar una relación en volumen de, por ejemplo, 30:70 de agua a solvente orgánico polar, siempre que se utilice suficiente fluido de granulación, por ejemplo 1.4 veces el peso de la MCC que esté siendo granulada. Puede ser producido el mismo grado de amortiguamiento utilizando pesos iguales de MCC y fluido de granulación (es decir, una relación de 1:1) que esté comprendido de una relación en volumen de 70:30 de agua a solvente orgánico polar. Los granulos de MCC porosos, secos de esta invención pueden ser incorporados en formulaciones a ser tableteadas. Comparación se ejemplifica aquí, las formulaciones que comprenden los granulos de MCC, las partículas de liberación controlada que contienen teofilina, y el dióxido de silicio coloidal son tableteados. En aplicaciones comerciales, los aditivos adicionales que pueden ser útiles en esas formulaciones de tabletas incluyen aglutinantes, desintegrantes, antiadherentes, tensoactivos, ayudas de flujo, edulcorantes y agentes saborizantes, lubricantes y similares, como es sabido por aquellos expertos en la técnica. De acuerdo a lo producido en este proceso el tamaño de partícula de los granulos de MCC pueden estar distribuido sobre un intervalo amplio, tipicamente incluyendo partículas más pequeñas de aproximadamente 100 micrones a partículas mayores a 2000 micrones. De manera mas preferible, los granulos de MCC tienen tamaños de partícula distribuidos sobre un intervalo de aproximadamente 150 a 1500 micrones y de manera aún más preferible de 250-1250 micrones. De manera general, los granulos de MCC tendrán un tamaño de partícula que forman una distribución de tamaño de partícula sustancialmente Gaussiana que contiene partículas que tienen tamaños que varian sobre un intervalo relativamente amplio. De este modo, los granulos de MCC preferiblemente tendrán un tamaño de partícula promedio de 200-1500 micrones, de manera más preferible el tamaño de partícula promedio es de 250-1000 micrones y de manera más preferible el tamaño de partícula promedio es de 400-900 micrones . Los granulos de MCC son de forma irregular y una distribución de tamaño de partícula amplia que promueve el empaquetamiento en tabletas hechas con granulos de MCC. Puesto que la forma irregular de los granulos de MCC asi como su tamaño de partícula amplio son ventajosos para la presente invención, el procesamiento adicional de los granulos de MCC, por ejemplo, por extrusión o esferonización es generalmente indeseable y de este modo deberá evitarse. Para proporcionar tabletas que tengan la mayor uniformidad, los materiales a ser incluidos en las tabletas deberán tener tamaños de partícula promedio similares. Por esta razón, una separación de varias partículas basada en los intervalos de tamaño preseleccionados, por ejemplo, por tamizado pueden ser deseable o necesaria después de que los granulos de MCC sean secados. De esta manera los tamaños de partículas de liberación controlada y granulos de MCC secos pueden ser igualados más estrechamente para proporcionar tabletas que tengan la mayor uniformidad. Los granulos de MCC de la presente invención preferiblemente tienen una densidad aparente suelta de aproximadamente 0.2-0.4 g/cc, y de manera más preferible tiene una densidad aparente suelta de aproximadamente 0.25-0.35 g/cc. Los granulos de MCC con tamaños de partículas cercanos al extremo inferior de los intervalos del tamaño de partícula dados anteriormente generalmente tendrán densidades aparentes en el extremo superior del intervalo . Los granulos de MCC con tamaños de partícula cerca del extremo superior de los intervalos de tamaño de partícula dados anteriormente generalmente tendrán densidades aparentes en el extremo inferior del intervalo. En una modalidad alternativa de la invención, los granulos de MCC tienen un recubrimiento o capa externa de un hidrocoloide aplicada a estos para proporcionar granulos de MCC que contienen el hidrocoloide. La relación en peso de la MCC al hidrocoloide en el granulo seco es de aproximadamente 99:1 hasta aproximadamente 70:30 y de manera más preferible de aproximadamente 90:10 hasta aproximadamente 80:20. La adición del hidrocoloide puede mejorar el efecto amortiguador y la compresibilidad de los granulos de MCC de la presente invención. Los hidrocoloides adecuados para el propósito de la invención pueden ser seleccionados de una variedad de polímeros farmacéuticamente aceptables, hidrofilicos, capaces de formar una solución o dispersión acuosa. Esos son ejemplos de materiales convencionales, conocidos, los cuales incluyen a la metil celulosa, carboxil metil celulosa sódica, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, gelatina, acetato de celulosa soluble en agua, polivinil pirrolidona, almidones, alginatos, carragenina, ácido alginico, extractos de semillas tales como gomas de frijol de garrobo y guar, y tragacanto, arábica y de caroya. Los hidrocoloides preferidos para utilizarse en la presente invención son la metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa y polivinil pirrolidona. El hidrocoloide más preferido es la polivinil pirrolidona. Para preparar los granulos de MCC que contienen un hidrocolide, primero se prepara una o solución o dispersión del hidrocoloide. La solución o dispersión es entonces rociada sobre la superficie de los granulos de MCC de la invención para proporcionar granulos de MCC recubiertos con hidrocoloide. De manera alternativa, el hidrocoloide puede ser mezclado en seco con los granulos de MCC y la mezcla es entonces ligeramente humedecida para hacer que el hidrocoloide se adhiera a la superficie externa de los granulos de MCC y seque. Ambos procesos se llevan a cabo preferiblemente en un lecho fluidizado para promover la aplicación uniforme del hidrocoloide a los granulos de MCC. Opcionalmente, los granulos de MCC con un recubrimiento superficial o capa externa de hidrocoloíde pueden ser acondicionados opcionalmente, por ejemplo, a una humedad relativa del 85%. Si los granulos de MCC que contienen hidrocoloides son fabricados en un proceso comenzando con la MCC comercialmente disponible, el hidrocoloide puede ser agregado a varios tiempos durante el proceso para fabricar los granulos de MCC. De manera preferible, el hidrocoloide es agregado después de que los granulos de MCC son secados completamente. Sin embargo, también es posible coprocesar el hidrocoloide y los granulos de MCC agregando el hidrocoloide antes del paso de secado, el cual remueve el componente de solvente orgánico polar del fluido de granulación o antes del paso de secado el cual remueve una porción sustancial del componente acuoso del fluido de granulación. Los granulos de MCC y los granulos de MCC que contienen hidrocoloide pueden ser utilizados solos o en mezclas que tengan varias proporciones de dos tipos de granulos de MCC. Todas esas diferentes fórmulas de granulos de MCC de esta invención son útiles con todos los tipos de partículas de liberación controlada que contienen ingredientes activos. Los granulos de MCC proporcionan el amortiguamiento necesario para mantener un porcentaje grande de esas partículas de liberación controlada sustancialmente intactas, de modo que sus velocidades de liberación no sean alteradas sustancialmente por el paso de compresión del proceso de tableteo. La selección del ingrediente activo particular es inmaterial al efecto amortiguador de los granulos de MCC, haciendo posible tabletear una amplia variedad de ingredientes activos utilizando los diferentes aspectos de la presente invención. Las partículas de liberación controlada adecuadas, generalmente contienen hasta aproximadamente 75% en peso de ingrediente activo, sobre la base del peso total de la partícula de liberación controlada. Es deseable producir tabletas que tengan un alto porcentaje de ingrediente activo. De este modo, las tabletas contendrán de aproximadamente 20-80% en peso de las partículas de liberación controlada. De manera más preferible, las tabletas contendrán aproximadamente 30-60% en peso de las partículas de liberación controlada, y de manera más preferible, aproximadamente 35-50% en peso de las partículas de liberación controlada. Las tabletas también generalmente contendrán de aproximadamente 5-80% en peso de los granulos de MCC, de manera más preferible aproximadamente 10-50% en peso, y de manera más preferible aproximadamente 15-30% en peso de los granulos de MCC, sobre la base del peso total de la tableta. Las tabletas más preferidas, típicamente contienen: ingrediente activo formulado con excipientes los cuales pueden incluir recubrimientos para formar partículas de liberación controlada; aglutinantes secos y/o ayuda de compresión, tales como los granulos de MCC de la presente invención; y otros excipientes de hasta aproximadamente 20% en peso. Los otros excipientes pueden incluir un desintegrante en una cantidad del 0-10% en peso, de manera más preferible 0-5% en peso, y de manera más preferible 0-2% en peso, sobre la base del peso total de la tableta, y uno o más lubricantes. Los lubricantes convencionales tales como el estearato de magnesio, ácido esteárico y aceite vegetal hidrogenado pueden ser empleados en cantidades convencionales de aproximadamente 0.1-10% en peso, sobre la base del peso total de la tableta para evitar o inhibir que las tabletas se adhieran al aparato utilizado para comprimir los materiales en una tableta. Otros excipientes también pueden incluir deslizantes convencionales, los cuales son utilizados para mejorar la capacidad de flujo de los polos para facilitar el manejo de los materiales durante la operación de tableteo.

Los deslizantes típicos incluyen al talco y sílices tales como la sílice fumante y silice precipitada. La friabilidad es una propiedad importante de las tabletas, en la cual los granulos de MCC de la presente invención son incorporados como un excipiente . Un alto porcentaje de friabilidad refleja la incapacidad de las tabletas para sobrevivir a fuerzas abrasivas, haciendo las tabletas insatisfactorias como formas de dosificación. En muchos casos, los granulos de MCC que proporcionan el mayor amortiguamiento para partículas de liberación controlada también exhiben una alta friabilidad. En consecuencia, es importante equilibrar la friabilidad y dureza para obtener las tabletas más útiles. La friabilidad y dureza se correlacionan más estrechamente con la fuerza de compresión empleada para producir las tabletas. Las tabletas en las cuales los granulos de MCC son un componente que tienen una dureza cercana o superior a los 1814.4 Kgf (4 Kilolibras) (Kp) , usualmente tienen una friabilidad inferior a aproximadamente 3%, y de manera más preferible, inferior a aproximadamente 2%. La selección de las fuerzas de compresión durante el tableteo es una variable que un experto en la técnica del tableteo puede manipular para formar tabletas satisfactorias que tengan las propiedades de liberación sostenida, dureza y de friabilidad deseadas.

Las tabletas hechas utilizando los granulos de MCC de la presente invención, preferiblemente son adecuadas para la aplicación de un recubrimiento adicional, tienen superficies uniformes, relativamente lisas, y están libres de huecos y poros suficientemente grandes para ser visibles a simple vista. Las tabletas también deberán ser sustancialmente uniformes a su través, y preferiblemente contener un alto porcentaje del ingrediente activo en relación al resto de la tableta. La aceptabilidad de las tabletas hechas utilizando los granulos de MCC de la presente invención y las partículas de liberación controlada, puede ser determinada a partir de la dureza, friabilidad y velocidad de liberación del ingrediente activo de la tableta. Las velocidades de liberación están relacionadas directamente con la cantidad de daño causado a las partículas de liberación controlada durante el paso de compresión del tableteo. De este modo, las tabletas aceptables tendrán velocidades de liberación comparables con o no significativamente mayores que las velocidades de liberación de las partículas de liberación controlada en sí. Las velocidades de liberación aceptables para tabletas particulares dependerán de un número de factores familiares a aquellos expertos en la técnica, incluyendo la dosis deseada, la frecuencia de dosificación, cantidad del ingrediente activo en la tableta, etc.

Los siguientes ejemplos no pretenden ser limitantes del tipo de partículas de liberación controlada y/o los ingredientes activos que pueden ser protegidos durante el tableteo por esta forma de MCC granulada novedosa. Todos los ejemplos utilizan la teofilina, la cual está recubierta para la liberación sostenida con 14% en peso de recubrimiento de EudragitR para formar las partículas de liberación controlada.

Ejemplo 1 Una torta húmeda de celulosa hidrolizada (400 gramos) que consistía de 38-42% de celulosa hidrolizada y 58-62% de agua fue agitada en 1000 ml de alcohol isopropilico con 0.5 horas de mezclado. La suspensión fue filtrada utilizando vacío, y la torta de filtración fue nuevamente suspendida en 1000 ml de alcohol isopropilico. Esta suspensión fue mezclada durante 15 minutos, y a continuación fue filtrada utilizando vacio. La torta de filtración húmeda fue forzada a través de un tamiz de malla 18 (1000 micrones) . El material granular, húmedo, tamizado, fue colocado en una charola bajo vacio a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. Un horno al vacío fue calentado entonces a 80°C. Cuando está temperatura fue alcanzada, se interrumpió la energía del horno, los granulos parcialmente secos fueron colocados en el horno, y se restableció el vacío. Los granulos permanecieron en el horno hasta que se enfriaron a temperatura ambiente. Una mezcla seca de 60 partes de granulos de MCC y 40 partes de teofilina recubierta con EudragitR se tableteó por mezclado y compresión en seco, produciendo tabletas con un peso de 833.1 mg y un contenido de 244.9 mg de teofilina. Los resultados de probar esas tabletas utilizando un aparato USP de 2 a 50 rpm en 900 ml de ácido clorhídrico 0.1 N, mostraron que las cantidades de activo liberado después de 1, 2 y 3 fueron del 55%, 69% y 74%, respectivamente.

Ejemplo Comparativo A Se prepararon tabletas comparativas a partir de la siguiente composición seca: 45% de AvicelR PH-102, 40% de teofilina recubierta con EudragitR, 10% de almidón 1500, y 5% de croscarmelosa sódica utilizando el mismo procedimiento de tableteo y condiciones como para el Ejemplo 1. Bajo las mismas condiciones que el Ejemplo 1, después de 1, 2 y 3 horas, la liberación de teofilina fue de 60%, 86% y 98%, respectivamente. Las velocidades de liberación incrementadas de las tabletas del Ejemplo Comparativo A, en comparación con las velocidades de liberación de las tabletas del Ejemplo 1, son una indicación de que las partículas de liberación sostenida de las tabletas del Ejemplo Comparativo A experimentaron más daño durante el tableteo que las partículas de liberación sostenida de las tabletas del Ejemplo 1.

Ejemplo 2 En un mezclador de Hobart se colocaron 500 gramos de Avicel® PH-102 (tamaño de partícula promedio - 100 micrones) . A esta mezcla se agregó entonces una mezcla de 300 gramos de agua desionizada y 300 gramos de alcohol isopropílico. Se continuó mezclando hasta que se formó granulación uniformemente húmeda. Esta masa húmeda fue pasada a través de un molino de Fitz-Mill, Modelo M, equipado con un tamiz de malla 12 (1680 micrones) , funcionando a 1000 rpm. Los granulos de MCC fueron colocados sobre una bandeja recubierta y secado durante aproximadamente dieciséis horas a temperatura ambiente. El secado fue completado colocando los granulos de MCC en un horno a 80°C durante un periodo de dos horas. Se preparó una segunda formulación idéntica utilizando el proceso idéntico. Después de que ambos lotes fueron completamente secados, fueron combinados. La distribución de tamaño de partícula de los lotes combinados fue determinada utilizando una torre de tamices en la cual cada tamiz sucesivo tenia una malla más fina que el tamiz encima de éste. La distribución del tamaño de partícula fue: malla 20 (>840 micrones), 27.7%; malla 30 (840-590 micrones), 15.3%; malla 40 (590-420 micrones), 16.4%; malla 50 (420-297 micrones), 13.2%; malla 60 (297-250 micrones), 6.5%; malla 100 (250-149 micrones), 14.3% y <malla 100 (<149 micrones), 6.9%. Se determinó que el tamaño de partícula promedio fue de 550 micrones. Se determinó que la densidad aparente derivada era de 0.3247 gramos/cc. Se preparó una composición seca en la cual el 12.5% en peso de las esferas de teofilina recubiertas con Eudragit® y 87.5% en peso de los granulos de MCC hechos por el procedimiento dado anteriormente fueron mezclados íntimamente. Esta mezcla fue tableteada utilizando una herramienta de borde biselado, de cara plana de 15.88 mm (0.625 pulgadas) a una fuerza de compresión de 164 Kg. La dureza de las tabletas resultantes fue de 0.99 kgf (2.2 Kp) , y su friabiilidad fue el 2.12%. La liberación de la teofilina, utilizando el proceso descrito en el Ejemplo 1 excepto que la solución fue reemplazada con 900 ml de amortiguador de fosfato 0.05 M a pH 3.0 con ion cloruro 0.12 M, fue del 8% después de una hora y se incrementó al 25% después de 3.5 horas. En comparación, las velocidades de liberación para partículas de liberación sostenida que contienen teofilina sin compresión fueron medidas utilizando el mismo procedimiento del Ejemplo 2 y se encontró que eran del 8% a una hora y del 31% a 3.5 horas.

Ejemplos Comparativos B-C En un tazón mezclador Hobart se colocaron 5 g de Avicel® PH-101. Se preparó una mezcla de 4.9 Kg de agua purificada y 2.11 Kg de alcohol isopropilico al 99.9% y se agregó a la tazón del granulador con agitación continua durante un periodo de aproximadamente dos minutos . Se continuó mezclando durante 25 minutos después de completar la adición del fluido de granulación. Al final de este periodo los granulos de MCC fueron pasados a través de un tamiz de malla 18 (10 micrones) y se depositaron sobre bandejas las cuales fueron entonces colocadas en un horno a 50°C para secarse durante la noche. Esferas de teofilina recubiertas con Eudragit® (150 gramos) y 6 gramos de dióxido de silicio coloidal fueron colocadas en un mezclador de doble camisa de acero inoxidable y mezcladas en el mezclador durante 5 minutos. Al mezclador se agregaron entonces 450 gramos de granulos de MCC secos, y se continuó mezclando durante 10 minutos adicionales. Esta formulación fue comprimida sobre una prensa para tabletas de Stokes 512 utilizando una herramienta de borde plano, de cara plana redonda de 12.7 mm (0.5 pulgadas) a una fuerza de compresión de 554 Kg. Las tabletas resultantes tuvieron una dureza de 0.49 Kgf (1.1 Kp) y una friabilidad del 100%. Se preparó otro conjunto de tabletas a una fuerza de compresión de 989 Kg. Esas tabletas tuvieron una dureza de 1.13 Kgf (2.5 Kp) y una friabilidad del 32.7%. Se encontró que ambos conjuntos de tabletas eran demasiado densas para proporcionar las propiedades amortiguadoras adecuadas. La alta densidad pudo haberse debido a uno o más del uso de una cantidad excesiva de fluido de granulación y/o agua en el fluido de granulación, durante el sobremezclado de la granulación y el paso de secado en horno .

Ejemplos 3-4 Se prepararon dos conjuntos adicionales de tabletas utilizando el mismo procedimiento que para los Ejemplos Comparativos B-C excepto que las __ cantidades de los ingredientes fueron cambiadas de acuerdo a lo indicado en la Tabla 1 y la fuerza de compresión utilizada en el tableteo se hizo variar como se muestra en la Tabla 2. La velocidad de liberación de la teofilina de esas tabletas se determinó por el método descrito en el Ejemplo 1, excepto que la solución fue reemplazada con 900 ml de amortiguador de fosfato de 0.05 M a pH 3.0 con ion cloruro 0.12 M. La Tabla 1 resume las cantidades de material utilizadas en cada granulación y las propiedades de granulos de MCC producidos. La Tabla 2 resume las propiedades de las tabletas que contienen teofilina, recubiertas con Eudragit®, preparadas a dos diferentes fuerzas de compresión.

Tabla 1 Parámetros de Granulación Y Propiedades Físicas Ejemplo B-C 3-4 Agua/IPAa 70/30 30/70 % de Fluido" 140 100 Tiempo de Mezclado 25 5 (min) Tamiz (µm) 1000 1680 Distribución Ejemplos B-C Ejemplos 3-4 del Tamaño de Partícula Tamaño de la Tamaño de Retenido Retenido Malla particula (µm) 20 840 1.8 10.1 30 590 10.5 11.8 40 420 14.5 11.3 50 297 16.9 13.6 60 250 6.3 6.4 100 149 20.0 23.1 <100 <149 29.9 23.7 Distribución Ejemplos B-C Ejemplos 3-4 del Tamaño de Partícula Tamaño de la Tamaño de % Retenido % Retenido Malla partícula (µm) Densidad aparente 0.566 .0349 Suelta (g/cc) aIPA= alcohol isopropílico 99.9% bCantidad de fluido de granulación como un porcentaje del contenido de MCC (Avicelµ PH-101) cTiempo de mezclado para la MCC y el fluido de granulación antes de ser pasado a través del tamiz.

Tabla 2 Propiedades de tableteo y liberación Ejemplo Partículas de Liberación Sostenida no Comprimidas Fuerza de 561 1001 N/A compresión (Kg) Dureza (Kp) 4.1 10.4 N/A Friabilidad (%) 0.1 0.0 N/A Liberación (%) a 1 hora 22 21 3.5 horas 55 55 31 Ejemplos 5-6 500 g de granulos de MCC preparados por el proceso de granulación de la presente invención utilizando un fluido de granulación que contiene una mezcla de agua y un solvente orgánico polar miscible en agua fueron mezclados en seco con 89 g de polivinil pirrolidona (PVP K25) en un procesador de lecho fluido. Utilizando una configuración de rocío superior, se aplicaron 312.4 gramos de agua desionizada a los materiales mezclados a una temperatura de entrada de 60°C y una temperatura de salida de 20-24°C utilizando una presión de rocío de 0.509 kglm2(0.5 bar) a una velocidad de rocío de 10 g/min utilizando una velocidad de flujo de aire variable. La velocidad de flujo de aire se ajustó para proporcionar la menor la cantidad de flujo de aire que fluidice a unos materiales en el lecho fluido. Después de que todos los materiales fueron mojados, los granulos de MCC que contenían hidrocoloide fueron secados en horno a 80°C durante 1.5 horas para remover cualquier agua desionizada remanente. Los granulos de MCC que contenían hidrocoloide fueron entonces tamizados a través de un tamiz de malla 16. Los granulos de MCC amortiguadores que contenían hidrocoloide producidos por este proceso fueron utilizados como tales (ejemplo 5) o acondicionados adicionalmente a una humedad relativa (HR) del 85% hasta el equilibrio (ejemplo 6) . Las propiedades físicas del material amortiguador para los ejemplos 5-6 se dan en la tabla 3. Las propiedades de las tabletas hechas con los granulos MCC de los ejemplos 5-6 se dan en la tabla 4.

Ejemplos 7-8 Se disolvieron 89 g de polivinil pirrolidona (PVP K25) en 312.4 g de agua desionizada. 500 g de granulos de MCC preparados por el proceso de granulación de la presente invención utilizando un fluido de granulación que contiene una mezcla de agua y un solvente orgánico polar miscible en agua fueron colocados en un procesador del lecho fluidizado. Utilizando una configuración de rocío superior se aplicó la solución de PVP en agua a los granulos de MCC a una temperatura de entrada de 60°C y a una temperatura de salida de 20.23°C utilizando una presión de roció de 0.509 kglum2(0.5 bar) y una velocidad de rocío de 18 g/m utilizando una velocidad de flujo de aire variable. La velocidad de flujo de aire fue ajustada para proporcionar la menor cantidad de flujo de aire que fluidiza aún los materiales del lecho fluido . Después de que los granulos de MCC fueron mojados y granulados, los granulos de MCC que contenían hidrocoloide fueron secados en horno a 80 °C durante 1.5 horas y tamizados a través de un tamiz de malla 16. Los granulos de MCC amortiguadores que contenían hidrocoloide producidos en este proceso fueron utilizados como tales (ejemplo 7) o acondicionados adicionalmente a una HR del 85% hasta el equilibrio (ejemplo 8) . Las propiedades físicas del material amortiguador para los ejemplo 5-6 se dan en la tabla 3. Las propiedades de las tabletas producidas con los granulos de MCC de los ejemplos 5-6 se dan en la tabla 4.

Tabla 3 Propiedades Físicas del Material Amortiguador Humedad Ejemplo Control (granulos de 4.994% MCC sin adición de PVP) Ejemplo Control 8.208% (acondicionados a una HR del 85%) Ejemplo 5 2.869% Ejemplo 6 (acondicionados a 9.983% una HR del 85%) Ej emplo 7 1.523% Ejemplo 8 (acondicionado a una 10.940% HR del 85%) Densidad Aparente Suelta Ejemplo Control (granulos de 0.3608 g/cc MCC sin procesamiento con PVP) Ejemplo 5 0.3412 g/cc Ej emplo 7 0.3568 g/cc Distribución de Tamaño de Partícula Tamaño de Tamaño de Control Ejemplo 5 Ejemplo 7 malía partí .cula (µ m) malla 20 840 0.0% 4.0% 0.2% malla 30 590 2.0% 6.0% 2.0% malla 40 420 4.0% 36.0% 3.40% malla 50 297 6.0% 20.0% 6.05% malla 60 250 4.0% 8.0% 3.2% malla 80 177 64.0% 16.0% 65.2% < 8C ) <177 20.0% 10.0% 20.0% Ejemplo 9 Tableteo de Granulos de MCC de los Ejemplos 5-8 Todos los materiales amortiguadores de los ejemplos 5-8 fueron mezclados en la siguiente formulación para la evaluación de tabletas. Las tabletas fueron comprimidas para producir una friabilidad inferior al 2.0% y se comprimieron a diferentes fuerzas de compresión (CF) de acuerdo a lo indicado más adelante. Se utilizó una herramienta con el logotipo FMC formado como una cápsula. Las tabletas fomruladas tuvieron los siguientes ingredientes.

Esferas de Teofilina Recubiertas 25.0% Materiales Amortiguadores 74.0% Ac-Di-Sol 1.0% Peso Total de la Tableta 587.2 mg Los datos de disolución para esas tabletas se dan en la Tabla 4. Tabla 4 Datos de Disolución Esferas no A 1 hr 8%J0. 6% A las 3.5 hr 31%*-2.5% comprimidas Lotes no Condicionados Control-CF de 350kg A 1 hr 22%J0 . 6% A las 3.5 hr 56%+_3.1% Control-CF de 550kg A 1 hr 24%J4 . 7% A las 3.5 hr 58%J8 . 4% Ejemplo 5-CF de 560kg A 1 hr 17%J3.2% A las 3.5 hr 47%J4 .7% Ejemplo 5-CF de 700kg A 1 hr 22%J1 . 0% A las 3.5 hr 59%J2 . 6% Ejemplo 7-CF de 570kg A 1 hr 9%J1 .5% A las 3.5 hr 27%J4 . 6% Ejemplo 7-CF de 700kg A 1 hr 14%*-0.0% A las 3.5 hr 43%J1 . 0% Lotes no Condicionados (85% de HR para el equilibrio) : Control-CF de 350kg A 1 hr 18%J1 . 5% A las 3.5 hr 44%J3. 1% Control-CF de 550kg A 1 hr 24%J1.7% A las 3.5 hr 56%J3. 5% Ejemplo 6-CF de 350kg A 1 hr 12%J0.6% A las 3.5 hr 36%J1.5% Ejemplo 6-CF de 560kg A 1 hr 10%J1.2% A las 3.5 hr 28%+_0.6% Ejemplo 8-CF de 350kg A 1 hr 16%J1.0% A las 3.5 hr 38%J1.2% Ejemplo 8-CF de 560kg A 1 hr 21%J0.6% A las 3.5 hr 47%J0.6% Los ejemplos anteriores fueron presentados para propósitos de ilustración y descripción únicamente y no deben constituirse limitantes de la invención de ninguna manera. El alcance de la invención debe ser determinada a partir de las reivindicaciones anexas a la presente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (26)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

1. Un método para preparar granulos de celulosa microcristalina porosos, caracterizado porque comprende los pasos de: (a) granular celulosa microcristalina con un fluido de granulación que comprende agua y solvente orgánico polar, volátil, miscible en agua, para proporcionar una celulosa microcristalina granulada; (b) secar la celulosa microcristalina granulada a una velocidad controlada durante un tiempo suficiente para remover al menos sustancialmente todo el solvente orgánico polar de la celulosa microcristalina granulada y sin extruir o esferonizar la celulosa microcristalina granulada del paso de granulación (a) ; y (c) remover al menos una porción sustancial del agua de la celulosa microcristalina granulada para proporcionar granulos de celulosa microcristalina porosos .

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente orgánico polar es seleccionado del grupo que consiste de metano, etanol, propanol, isopropanol, alcohol t-butilico y acetona.

3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el solvente orgánico polar es isopropanol.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la relación en volumen de agua al solvente orgánico polar en el fluido de granulación es de 85:15 a 15:85.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la relación del fluido de granulación a la celulosa microcristalina en el paso de granulación es de 1:2 a 2:1.

6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la celulosa microcristalina granulada es secada inicialmente a temperatura y presión controladas y una vez que sustancialmente todo el solvente orgánico polar es removido, se lleva a cabo un secado adicional a una o más de una temperatura elevada, presión reducida o ambas.

7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además el paso de agregar a la celulosa microcristalina granulada 1-30% en peso de un hidrocoloide, sobre la base del peso de la celulosa microcristalina granulada.

8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el hidrocoloide es agregado a la celulosa microcristalina granulada antes del paso de secado, el cual remueve sustancialmente todo el componente de solvente orgánico polar de la celulosa microcristalina granulada.

9. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el hidrocoloide es agregado a los granulos de microcelulosa cristalina después que sustancialmente todo el solvente orgánico polar ha sido removido de la celulosa microcristalina granulada.

10. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el paso de adición del hidrocoloide es recubierto sobre la superficie de los granulos de celulosa microcristalina.

11. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el hidrocoloide comprende uno o más hidrocoloides seleccionados del grupo que consiste de metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropil metilcelulosa, gelatina, acetato de celulosa soluble en agua, polivinil pirrolidona, almidones, alginatos, ácido algínico, extracto de semilla de algarrabilla, extracto de semilla de guar, carragenina, goma de tragacanto, goma arábiga, y goma de caroya.

12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el hidrocoloide es seleccionado del grupo que consiste de polivinil pirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa.

13. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el hidrocoloide comprende polivinil pirrolidona.

14. La celulosa microcristalina granulada, caracterizada porque es producida por el proceso de conformidad con la reivindicación 1.

15. La celulosa microcristalina granulada, caracterizada porque es producida por el proceso de conformidad con la reivindicación 7.

16. Granulos de celulosa microcristalina porosos, caracterizados porque tienen una forma irregular, una densidad aparente suelta de 0.2-0.4 g/cc y un tamaño de partícula promedio de 200-1500 micrones.

17. Los granulos de celulosa microcristalina de conformidad con la reivindicación 16, caracterizados porque tienen una densidad aparente suelta de 0.25-0.35 g/cc.

18. Los granulos de celulosa microcristalina de conformidad con la reivindicación 16, caracterizados porque tienen un tamaño de partícula promedio de 250-1000 micrones.

19. Los granulos de celulosa microcristalina de conformidad con la reivindicación 16, caracterizados porque tienen un tamaño de partícula promedio de 400-900 micrones.

20. Los granulos de celulosa microcristalina de conformidad con la reivindicación 16, caracterizados porque comprenden además 1-30 por ciento en peso de un hidrocoloide, sobre la base del peso de la celulosa microcristalina granulada.

21. Los granulos de celulosa microcristalina de conformidad con la reivindicación 20, caracterizados porque el hidrocoloide comprende uno o más hidrocoloides seleccionados del grupo que consiste de metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropil metilcelulosa, gelatina, acetato de celulosa soluble en agua, polivinil pirrolidona, almidones, alginatos, ácido alginico, extracto de semilla de algarrabilla, extracto de semilla de guar, carragenina, goma de tragacanto, goma arábiga, y goma de caroya.

22. Los granulos de celulosa microcristalina de conformidad con la reivindicación 21, caracterizados porque el hidrocoloide es seleccionado del grupo que consiste de polivinil pirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa.

23. Los granulos de celulosa microcristalina de conformidad con la reivindicación 21, caracterizados porque el hidrocoloide comprende polivinil pirrolidona.

24. Una tableta, caracterizada porque comprende 5-80% en peso de celulosa microcristalina granulada de conformidad con la reivindicación 16; 5-80% en peso de una o más partículas de liberación controlada y materiales recubiertos con barrera, los cuales contienen un ingrediente activo; y 0-20% en peso de otros excipientes, sobre la base del peso de la tableta.

25. Una tableta, caracterizada porque comprende 5-80% en peso de celulosa microcristalina granulada de conformidad con la reivindicación 20; 5-80% en peso de una o más partículas de liberación controlada y materiales recubiertos con barrera, los cuales contienen un ingrediente activo; y 0-20% en peso de otros excipientes, sobre la base del peso de la tableta.

26. Una tableta, caracterizada porque comprende 5-80% en peso de celulosa microcristalina granulada de conformidad con la reivindicación 23; 5-80% en peso de una o más partículas de liberación controlada y materiales recubiertos con barrera, los cuales contienen un ingrediente activo; y 0-20% en peso de otros excipientes, sobre la base del peso de la tableta.