MXPA00000602A - Metodo para la elaboracion de pellets con hasta 90%de contenido de sustancia activa - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con métodos para la elaboración de pellets que contienen=0.5 g/ml, mediante granulación acuosa de la mezcla que contiene la sustancia activa, extrusión, redondeo y secado de los granulados húmedos, usando una mezcla que contienen la sustancia activa constituida por A) cuando menos 50%en peso de cuando menos una sustancia activa con una solubilidad en agua=0.5 g/ml, B) cuando mucho 50%en peso de la combinación de a) celulosa microcristalina con un tamaño medio de partículas de 15-25µm, y b) hidroxipropilcelulsa inferior sustituida con un tamaño medio de partículas en la gama de 10- 25µm, siendo que le relación de peso de a):b) se encuentra en la gama de 4:6 a 6:4.

Description

MÉTODO PARA LA ELABORACIÓN DE PELLETS CON HASTA 90 % DE CONTENIDO DE SUSTANCIA ACTIVA Descripción de la Invención La presente invención se relaciona con un método para la elaboración de pellets con hasta 90 % de contenido de sustancia activa farmacéutica con solubilidad en agua extremadamente elevada, mediante extrusión húmeda acuosa y subsecuente esferonización. La extrusión y subsecuente esferonización es un método conocido desde hace mucho tiempo para producir granulados de forma y tamaño de grano definidos que también ha adquirido una gran importancia para la elaboración de pellets farmacéuticos (J.W. Conine et al., Drug & Cosmetic ind. 106, 38-41 (1970)). A este respecto también se ha descrito la elaboración de numerosas sustancias activas farmacéuticas en virtud de que estas formas de administración multiparticulares frecuentemente se prefieren a la forma de medicamento monolítica debido a la mejor biodisponibilidad, la seguridad del medicamento y la confiabilidad del efecto. Además existe una extensa literatura que se ocupa de la optimización de los parámetros de producción, de la influencia de la composición de la receta y de las diferencias entre los diversos tipos de aparatos de extrusión, así como de los fundamentos de la extrusión/esferonización (L. Hellen et al., Int. J. Pharm., 95, 197-204 y 205-216 (1993); L. Baert et al., Int. J. Pharm., 96, 225-229 (1993) e Int. J. Pharm., 81, 225-233 (1992) e Int. J. Pharm., 97, 79-92 (1993); K. Thoma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 24(5), 401-411 (1998)). La ventaja de la extrusión/esferonización para la elaboración de pellets en comparación con la peletización por estructuración consiste entre otras cosas en una mayor densificación de los pellets. Es por ello que con el método mencionado se pueden obtener pellets homogéneos con elevada carga de sustancia activa, específicamente una carga de sustancia activa de hasta 90 % en peso. Además, los pellets elaborados mediante extrusión/esferonización no solamente son más densos, sino que también presentan una menor porosidad en la superficie del pellet, de manera que la cantidad de aplicación para las películas funcionales se puede reducir notablemente y se pueden obtener perfiles de libreación más uniformes (G. Zhang et al., Drug. Dev. Ind. Pharm., 16(7), 1171-1184 (1990)). Es por ello que se prefiere la extrusión/esferonización para la elaboración de pellets, en particular para la elaboración de pellets de dosis elevadas en los que se proporcionan recubrimientos retardadores. Además de lo que se conoce como extrusión por fusión, la extrusión, uno de los métodos de extrusión más frecuentes es la extrusión de granulados humectados con agua. En esto las sustancias activas se granulan junto con las sustancias auxiliares bajo adición de agua, y a continuación se extruyen antes de redondear y secar los extruidos en un esferonizador. En comparación con la extrusión por fusión, éste método tiene la ventaja que se evita una carga térmica indeseable para las mezclas que contienen sustancia activa. En tanto que mediante la extrusión por fusión también se pueden producir pellets con una carga tan elavada como un 90 % en peso de la sustancia activa, para sustancias activas cuya solubilidad en agua es desde buena hasta muy buena (WO 96/14059), el límite de la carga de sustancia activa de los pellets que se producen de acuerdo al método de la extrusión acuosa depende decisivamente de la escala de solubilidad en agua de la sustancia activa. Así, por ejemplo, para sustancias activas cuya solubilidad en agua es poca hasta mala se describen pellets con más de 80 % en peso de contenidos de sustancia activa, siendo que a pesar de la reducida proporción de sustancias auxiliares los pellets todavía son suficientemente redondos y pueden presentar una .estrecha distribución de tamaño de grano (G.A. Hileman et al., Drug Dev. Ind. Pharm.; 19(4), 483-491 (1993)). Sin embargo, el conocimiento en el ramo generalmente aceptado es que tanto mejor es la solubilidad en agua de las sustancias activas, tanto menos sustancia activa se puede incorporar en los pellets (J.M. Newton et al., Pharm. Research, 509-514 (1998); P.H. Harrison, J. Pharm. Pharmacol., 37, 686-691 (1985)). De acuerdo con esto, para las sustancias activas bien solubles en agua, con una solubilidad en agua de hasta 0.3 g/ml, por regla general solamente es posible producir bien pellets con un contenido máximo de 60 % en peso de sustancia activa con ayuda de la extrusión húmeda acuosa. Por consiguiente, la tarea de la presente invención consistió en proporcionar pellets de sustancias activas farmacéuticas muy bién solubles en agua, específicamente aquellas con una solubilidad en agua > 0.5 g/ml, preferiblemente > 1 g/ml, que se elaboran con ayuda del proceso de extrusión húmeda acuosa, y que convenientemente no solamente tienen un tamaño definido de grano y muy buena redondez, sino también un espectro de grano relativamente estrecho. Esta tarea se soluciona mediante los métodos de conformidad con la invención para la producción de pellets que contienen > 50 % en peso de una sustancia activa farmacéutica con una solubilidad en agua > 0.5 g/ml, mediante granulación de la mezcla que contiene la sustancia activa con agua, extrusión, redondeo y secado de los pellets húmedos, caracterizados porque la mezcla que contiene la sustancia activa esta constituida por A) cuando menos 50 % en peso, preferiblemente cuando menos 65 % en peso de cuando menos una sustancia activa con una solubilidad en agua > 0.5 g/ml, preferiblemente > 1 g/ml, y B) cuando mucho 50 % en peso, preferiblemente cuando mucho 35 % en peso de la combinación de a) celulosa microcristalina con un tamaño medio de partículas de 15-25 µm determinada mediante difracción láser (Malvern Master Sizer) , Y b) hidroxipropilcelulsa inferior sustituida con un tamaño medio de partículas en la gama de 10-25 µm determinada mediante difracción láser, siendo que la relación de peso de a) : b) se encuentra en la gama de 4:6 a 6:4, y que a la mezcla únicamente se le agrega al amasar el agua necesaria para que tenga la suficiente plasticidad para la extrusión y esferonización. Con el método de conformidad con la invención se pueden producir pellets que contienen hasta 90 % en peso de una sustancia activa con una solubilidad en agua extremadamente alta, específicamente una solubilidad en agua de cuando menos 0.5 g/ml, como, por ejemplo, tramadol clorhidrato (> 3.0 g/ml), clorhidrato de cloropromazina (2.5 g/ml), Metamizol-Na (>1 g/ml), clorhidrato de difenhidramina (860 mg/ml) . Para el método de conformidad con la invención es esencial que las sustancias auxiliares que se emplean, específicamente la celulosa microcristalina y la hidroxipropilcelulosa inferior sustituida tengan un determinado tamaño medio de partícula y se apliquen en una determinada relación en peso de una a otra. Así deberá usarse una celulosa microcristalina con un tamaño medio de partícula de 15-20 µm, como, por ejemplo, Avicel™PH105 o Emcocel SP 15™, o hidropropilcelulosa inferior sustituida con un tamaño medio de partícula en la gama de 15-25 µ , como, por ejemplo, I-HPC LH 31™, I-HPC LH 32™ o I-HPC LH 41™, de preferencia con una tamaño medio de partícula < 20 µm (por ejemplo, I-HPC LH 32™, I-HPC LH 30™ o I-HPC LH 41™) y un contenido de hidroxipropilo de 10 a 13 % (I-HPC LH 31™) . Los ensayos comparativos muestran que al emplearse la celulosa microcristalina con un tamaño de partícula de aproximadamente 50 µm que se ha estado usando preferentemente hasta ahora en la elaboración de pellets con sustancias activas de muy buena solubilidad en agua, como tramadol clorhidrato, mediante la extrusión húmeda solamente se pueden elaborar pellets con un contenido de sustancia activa de máximo 40-45 % en peso de producto utilizable, El rdsultado con mayores contenidos de sustancia activa son la aglomeración o barras de extrusión (dumb-bells) apenas redondeables con una gran proporción de polvo según la canti.dad de agua. Sorprendentemente se tiene éxito en sobrepone rse a esta desventaja mediante las sustancias auxiliaras que se usan de conformidad con la invención. La proporción de estas sustancias auxiliares en la mezcla que contiene la sustancia activa deberá ser de 10 a 50 % en peso, p [referiblemente de 20 a 30 % en peso, debiéndose preferiblemente mantener una relación de la celulosa microcristalina con respecto a la hidroxipropilcelulos'a inferior sustituida de 4:6 a 6:4, preferentemente 1: 11, prefiriéndose muy especialmente 5.1:4.9. Los demás parámetros del proceso son conocidos por el experto, comd el ajuste de la duración, la velocidad y la carga durante la esferonización en función del contenido de humedac de los extruidos, la elección del tipo de extrusor y los parámetros de la esferonización Los pelletas producidos de acuerdo al método de conformidad con l invención primero no tienen una liberación retardada para las sustancias activas altamente solubles en agua incorporadas. No obstante, a pesar del gran poder disolvente de la hidroxipropilcelulosa inferior sustituida no muestran una desintegración incluso después de haber tenido lugar la liberación de la sustancia activa y una permanencia de varias horas en agentes de liberación fisiológicos. Consecuentemente son sustratos ideales para el recubrimiento con cubiertas funcionales, como, por ejemplo, cubiertas retardadoras o cubiertas resistentes a los jugos gástricos. Asimismo es posible comprimir los pellets recubiertos a tabletas de pelletes de rápida desintegración, eventualmente con pellets no recubiertos como dosis inicial. La ventaja de la formulación en esto reside en la incorporación de elevadas cantidades de sustancia activa a pesar de su alta solubilidad en agua. Debido a ello resulta posible administrar elevadas dosificaciones de la sustancia activa incorporada en forma de pequeñas cápsulas o tabletas, las cuales por regla general son más agradables de tomar para el paciente. Por consiguiente, otro objeto de la invención son también los métodos para la elaboración de pellets con recubrimientos retardadores y/o resistentes a los jugos gástricos, eventualmente comprimidos a tabletas o llenados en cápsulas, al proceder de manera que depués de su elaboración se les proporcionan los recubrimientos correspondientes a los pellets elaborados de conformidad con la invención.

Como materiales de recubrimiento son adecuados todos los materiales de recubrimiento farmacéuticamente inocuos conocidos por el experto. Como materiales de recubrimiento se emplean preferentemente los polímeros naturales, eventualmente modificados o sintéticos. Estos polimeros son, por ejemplo, éteres de celulosa o resinas acrílicas. Se prefieren muy especialmente los derivados de celulosa insolubles o esponjables en agua, como alquilcelulosa, de preferencia etilcelulosa, o resinas acrílicas insolubles en agua, como ácido poli (met) acrílico y/o sus derivados, como sus sales, amidas o esteres. También se pueden emplear ceras insolubles en agua como materiales de recubrimiento. Estos materiales son conocidos por el estado de la técnica, por ejemplo Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang "Überzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1998, página 69 y siguientes, y se incorporan por consiguiente como referencia. Además de los polímeros y ceras insolubles en agua, eventualmente también se pueden coemplear para ajustar la tasa de liberación de la sustancia activa preferiblemente hasta un 30 % en peso de polímeros no retardadores, de preferencia solubles en agua, como por ejemplo polivinilpirrolidona, o derivados de celulosa solubles en agua, como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa y eventualmente en combinación con los ablandadores conocidos . Además de con el recubrimiento retardador, los cristales de sustancia activa pueden estar provistos con otros recubrimientos. En esto es posible, por ejemplo, aplicar sobre la superficie del sustrato como capa separadora no retardadora un recubrimiento de un material diferente que el material del recubrimiento retardador. Como materiales de recubrimiento para esta capa separadora entran en consideración de preferencia éteres de celulosa, polividonas, poliacrilatos o también sustancias naturales poliméricas. También es posible hacer el otro recubrimiento, de preferencia encima del recubrimiento retardador, a partir de la sustancia activa de los sustratos, o de una sustancia activa diferente de aquellos, del cual esta sustancia activa se libera sin retardo después de la administración oral. Mediante este recubrimiento de varias capas se puede poner a disposición muy rápido una dosis inicial para la terapia después de la administración de la preparación, siendo que se puede mantener el nivel de la sustancia activa mediante la subsecuente emisión retardada de la sustancia activa. Como materiales de recubrimiento entran en consideración para ésto los materiales farmacéuticamente inocuos en combinación con la sustancia activa inicial, como por ejemplo, éteres de celulosa, polividonas o poliacrilatos. Además del recubrimiento retardador, los pellets pueden tener adicionalmente recubrimientos que se disuelven en función del pH. De esta manera se puede conseguir, por ejemplo, que cuando menos una parte de los pellets de una preparación pasen a través tracto estomacal sin disolverse y solo se liberen en el tracto intestinal. Ejemplos Ejemplo 1 Elaboración de pelletes de tramadol clorhidrato con 55 % en peso de contenido de sustancia activa La sustancia activa y las sustancias auxiliares se mezclaron primero durante 10 minutos en un Granulador Diosna P25, y a continuación se granularon durante 10 minutos con 2100 g de agua purificada. El granulado húmedo se extruyó en un extrusor del tipo NICA E140 con una matriz de perforaciones de 1 x 2 mm, y a continuación se redondeó durante 10 minutos a 900 min"1 y una carga de en cada caso 3 kg en un esferonizador del tipo NICA S450. Los pellets húmedos se secaron durante la noche en el armario de secado a 45°C y a continuación se envasaron. El análisis de tamizado se llevo a cabo con 100 g de pellets en una torre de tamizado vibratorio de la empresa Fritsch (10 minutos) y tamices de análisis con tamaños de malla de 630 µm a 2000 µm. Los residuos sobre los fondos individuales de los tamices se determinaron mediante pesado, y los pesos de las fracciones de tamiz individuales se interpretaron en % en peso del total de la prueba. Las proporciones de fracción interpretadas resultaron en cada caso de n = 3 análisis de tamizado.

El producto de pellets redondos con un tamaño de grano de 800 a 1250 µm es de 94 %.

Ejemplo 2 Elaboración de pelletes de tramadol clorhidrato con 70 % en peso de contenido de sustancia activa La elaboración de los pellets se llevó a cabo de manera análoga al ejemplo 1. Sin embargo las mezclas de los polvos y la granulación se llevaron a cabo con 108 g de agua purificada en un Mezclador Kenwood Chef. Se extruye con una matriz de perforaciones de 1.2 x 2.4 mm, y se esferoniza con una carga de aproximadamente 600 g del esferonizador. El análisis de tamizado de los pellets se llevo a cabo en forma análoga al ejemplo 1.

El producto de pellets redondos con un tamaño de grano de 1000 a 1600 µm es de 98 %. Ejemplo 3 Elaboración de pelletes de tramadol clorhidrato con 90 % en peso de contenido de sustancia activa La granulación se llevó a cabo con 70 g de agua purificada, por lo demás la elaboración y el análisis de los pellets se llevó a cabo en forma análoga al ejemplo 2.

El producto de pellets redondos con un tamaño de grano de 1000 a 1600 µm es de 90 %.

Ejemplo 4 Elaboración de pelletes de metamizol sódico con 80 % en peso de contenido de sustancia activa La granulación se llevó a cabo con 200 g de agua purificada, para la extrusión se utilizó una matriz de perforaciones de 1 x 2 mm, y la carga del esferonizador fué de 1200 g. Por lo demás la elaboración y el análisis de los pellets se llevó a cabo en forma análoga al ejemplo 2.

El producto de pellets redondos con un tamaño de grano de 800 a 1250 µm es de 95 %.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Método para para la elaboración de pellets que contienen > 50 % en peso de una sustancia activa farmacéutica con una solubilidad en agua > 0.5 g/ml, mediante granulación acuosa de la mezcla que contiene la sustancia activa, extrusión, redondeo y secado de los granulados húmedos, caracterizado porque la mezcla que contiene la sustancia activa esta constituida por A) cuando menos 50 % en peso de cuando menos una sustancia activa y con una solubilidad en agua > 0.5 g/ml, B) cuando mucho 50 % en peso de la combinación de a) una celulosa microcristalina con un tamaño medio de partículas de 15-20 µm, y b) una hidroxipropilcelulsa inferior sustituida con un tamaño medio de partículas en la gama de 10-25 µm siendo que la relación de peso de a) : b) se encuentra en la gama de 4:6 a 6:4, y que a la mezcla únicamente se le agrega al amasar el agua necesaria para que tenga la suficiente plasticidad para la extrusión y esferonización. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la relación de peso de a) a b) es de 1:1. Método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque como sustancia activa se emplea tramadol clorhidrato con una solubilidad en agua > 3.0 g/ml, metamizol-Na o bién difenhidramina clorhidrato con respectivamente una solubilidad en agua de 1 g/ml. Método de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se elaboran pellets con una proporción de sustancia activa de hasta 90 % en peso. Método de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque a los pellets se les proporciona un recubrimiento retardador y/o un recubrimiento resistente a los jugos gástricos. Método de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque los pellets se llenan en cápsulas o se comprimen a tabletas . Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la mezcla contiene cuando menos 65 % en peso del componente A) y cuando mucho 35 % en peso de la combinación B) .