MXPA98009224A - Composiciones que contienen tetrahidrolipstatina - Google Patents

Abstract

La presenete invención se refiere:A un producto que contiene tetrahidrolipstatina como el ingrediente activo y excipientes aceptables farmacéuticamente, caracterizado en que est en la forma de partículascon un di metro de 0.25 hasta 2 mm;y preparaciones o composiciones farmacéuticas para administración oral que contiene el producto.

Description

COMPOSICIONES PITE CONTIENEN TETRAHTDROLIPSTATINA La tetrahidrolipstatina ("THL") es un inhibidor de la lipasa pancreática y se conoce por el nombre genérico orlistat. El uso de la THL como medicamento, particularmente como agente antiobesidad, y composiciones farmacéuticas que contienen THL como agente activo se describen en la Patente US No. 4,598,089.

Debido a su bajo punto de ebullición de aproximadamente 44 °C, la THL experimenta ambos degradación hidrolítica y térmica, particularmente cuando se almacena en una atmósfera húmeda o arriba de 35°C en una atmósfera seca. Además, las formas de dosificación convencionales tales como las descritas en la Patente US No. 4,598,089, por ejemplo, tabletas o cápsulas de gelatina dura, no se pueden fácilmente formular a partir de una mezcla de polvo o por un procedimiento de granulación en húmedo convencional debido al fenómeno de clasificación y adhesión durante la compresión de la tableta o encapsulación.

Por lo tanto, hay una necesidad por productos que contienen THL y formas de dosificación las cuales deberían ser estables contra la humedad y calor durante la producción y el almacenamiento.

En uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a un producto que contiene THL como ingrediente activo, estabilizadores, excipientes aceptables farmacéuticamente, Ref. 28854 caracterizado en que está en la forma de partículas con un diámetro en el rango desde aproximadamente 0.25 mm hasta aproximadamente 2 mm.

Estas partículas están típicamente en la forma de partículas o pellets. La forma de pellet preferido requiere la presencia de celulosa microcristalina. De manera preferible, el diámetro de los pellets fluctúa desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 1.5 mm.

De manera sorprendente, se encuentra que las partículas que contienen THL no muestran el fenómeno de clasificación y adhesión y exhiben superior estabilidad de la THL.

La invención expuesta ahora será descrita en términos de sus modalidades preferidas. Estas modalidades se enuncian para ayudar en el entendimiento de la invención, pero no se construyen como limitantes.

La invención expuesta proporciona partículas, tales como granulos y pellets, útiles en la producción de composiciones farmacéuticas, tales como una forma de dosificación unitaria. El uso de partículas en la forma de pellets se prefiere.

De manera sorprendente, se encuentra que las partículas que contienen THL (también llamadas unidades múltiples) minimiza el fenómeno de clasificación y adhesión encontrado durante la compresión o encapsulación de la tableta. En uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de pellets que tienen un diámetro en el rango desde 0.25 hasta 2 mm, en donde cada partícula comprende tetrahidrolipstatina, un estabilizador y al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente. Cuando las partículas están en la forma de pellets, es crítico emplear la celulosa microcristalina.

El término "estabilizador" se refiere a un agente que tiene una proporción de captación de humedad mayor que la proporción de captación de humedad por la THL. Tal estabilizador actúa para retardar la degradación hidrolítica de la THL. De manera preferible, el estabilizador tiene un contenido de humedad mayor que cinco por ciento (5%) a cincuenta por ciento (50%) de humedad relativa. La selección de un estabilizador que tiene las cualidades anteriores están dentro de la especialidad del artesano que tiene estudiada la presente especificación. Los ejemplos de tales estabilizadores incluyen, pero no se limitan a, celulosa de hidroxipropilmetilo, celulosa de hidroxipropilo, pirrolidona de polivinilo, y lactosa.

De manera preferible, el diámetro promedio de las partículas fluctúa desde 0.5 hasta 1.5 mm. Los diámetros referidos en toda la especificación son diámetros promedios. Aunque se prefiere que todas las partículas estén dentro de los rangos citados, es aceptable que se presenten para cantidades muy pequeñas o trazas de partículas muy pequeñas o de tamaño exagerado.

Un objetivo adicional de la invención es un producto como se describe arriba el cual comprende una combinación específica de la THL con estabilizadores, y excipientes, particularmente un producto el cual contiene pirrolidona de polivinilo y/o lactosa como estabilizadores .

De manera preferible, el producto contiene ya sea (a) lactosa y al menos 3% por peso del producto es pirrolidona de polivinilo o (b) al menos 5% por peso del producto es pirrolidona de polivinilo.

Las composiciones preferidas típicamente contienen desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 75% por peso de THL, y desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 60% por peso de estabilizador. Los pellets preferidos adicionalmente contienen desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 60% por peso de celulosa microcristalina. De manera más preferible, tales pellets contienen aproximadamente 25% hasta aproximadamente 75% por peso de THL; desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 60% por peso de celulosa microcristalina; desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10% por peso de glicolato de almidón de sodio; desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 8% por peso de sulfato de laurilo de sodio; desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10% por peso de pirrolidona de polivinilo; y desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 1% por peso de talco.

De manera más preferible, tales pellets contienen aproximadamente 50% por peso de THL; aproximadamente 39% por peso de celulosa microcristalina; aproximadamente 3% por peso de glicolato de almidón de sodio; aproximadamente 3% por peso de sulfato de laurilo de sodio; aproximadamente 5% de pirrolidona de polivinilo; y aproximadamente 0.1% por peso de talco.

Tales productos son químicamente estables y se pueden llenar con maquinas de encapsulación continua rápida sin presentar el fenómeno de clasificación y adhesión.

En adición a los estabilizadores preferidos, pirrolidona de polivinilo y/o lactosa, el producto de la invención (las partículas) contiene otros excipientes, tales como agentes de dilución, por ejemplo, sucrosa o de manera preferible celulosa microcristalina (obligatorio para pellets de la presente invención) ; aglutinantes, por ejemplo, pasta de almidón; tensoactivos, por ejemplo, sulfato de laurilo de sodio o sulfosuccinato de dioctilo de sodio; y/o desintegrantes, por ejemplo, glicolato de almidón de sodio. Los pellets también pueden contener almidón de maíz como diluyente y desintegrante, y triglicéridos .

Los pellets son de manera preferible preparados por extrusión de una masa húmeda seguido por esferonización. También se pueden preparar por granulación en una placa base de rotación en un equipo de lecho fluidizado, por granulación de aglomeración en un equipo de disco inclinado, o en mezcladores de esfuerzo cortante alto.

El proceso para preparar los pellets se conoce per se. Véase, por ejemplo, J. . Conine y H. R. Hadley, D & Cl, Abril de 1970, p. 38-41: Small Solid Pharmaceutical Spheres; A. D. Reynold, Manufacturing Chemist & Aerosol News, Junio de 1970, p. 40-43: A new technique for the production of spherical particles; C. W. Woodruff y N. O. Nuessle, J. Pharm. Sci. £1 (5), p. 787-790 (1972): Effect of Processing Variables on Particles obtained by Extrusion-Spheronization Processing; y H. J. Malinows i y W. E. Smith, J. Pharm. Sci. £4. (10), p. 1688-1692 (1975) ; Use of Factorial Design to Evalúate Granulations Prepared by Spheronization.

Típicamente, el proceso de pelletización por extrusión y esferonización comprende las siguientes operaciones unitarias : - humedecer y amasar una masa de polvo que contiene la substancia activa de THL y excipientes adicionales con una solución acuosa principalmente, apropiada de un aglutinante apropiado para obtener una masa pastosa, húmeda. Alternativamente, el aglutinante se puede incluir en la mezcla de polvo antes de humedecer y amasar; - forzar esta masa húmeda por medio de un equipo apropiado (extrusor) a través de orificios diminutos de una placa perforada, para obtener hilos húmedos, parecidos al espagueti. El diámetro de los orificios puede variar dentro de amplios limites, por ejemplo, entre 0.4 y 1.0 mm, de acuerdo al producto específico que se obtiene. - romper los hilos en piezas cortas las cuales son al mismo tiempo formadas hasta partículas más o menos esféricas por medio de una hilatura química rápida, principalmente una placa estructurada, en un cilindro vertical (esferonizador) . - secar las esferas húmedas por medio de cualquier equipo de secado apropiado, por ejemplo, un secador de lecho fluidizado o un secador de bandeja. - opcionalmente, las esferas secadas se pueden fraccionar en fracciones de tamaño apropiado, o el material principal se puede librar a partir del material muy pequeño o de tamaño exagerado por un proceso de granulometría o tamizado apropiado. De manera preferible, la temperatura se mantiene por debajo de 35°C durante todo el proceso.

Un aspecto adicional de la invención son las preparaciones o composiciones farmacéuticas para administración oral, que comprenden las partículas. Se pueden llenar simplemente en un recipiente de PVC a partir del cual las partículas se pueden tomar con una cuchara de dosificación. Otras formas de dosifiasción oral son saquitos en los cuales se llenan las partículas, solas o conjuntamente con excipientes apropiados, tales como un polvo de leche descremada, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio y talco, para formar un polvo por reconstitución. Otra posibilidad es embeber la partícula en un excipiente matriz, por ejemplo, celulosa microcristalina, seguido por compresión hasta tabletas, particularmente tabletas masticables . La partícula, también se puede llenar en cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos pero de ningún modo limitan la invención.

Ejemplo 1 Preparación de Pellets Lo siguiente aplica a un tamaño por lote de 4.0 Kg de pellets. a) 120 g de sulfato de laurilo de sodio y 200 g de pirrolidona de pilovinilo (Povidona) se disuelven bajo agitación en agua desmineralizada an cantidad suficiente La solución se enfría hasta 10-15°C (solución A) . b) 2000 g de THL, 1560 g de celulosa microcristalina y 120 g de glicolato de almidón de sodio se cargan a un mezclador de alta velocidad (DIOSNA, tipo P50) y se premezclan durante 1 minuto con el mezclador y el interruptor en la posición "I" de baja velocidad (premezcla B) . c) La solución A se carga a la premezcla B y se amasa durante 2.5 minutos en el mezclador y en la posición "I" del interruptor, luego el interruptor se fija en la posición "II" . Después de 3 minutos la posición del interruptor nuevamente se reduce hasta la posición "I" durante 1 minuto, luego el material se descarga a través de la válvula de salida; su temperatura está entonces entre 20 y 25°C. d) El material se alimenta a un extrusor (NICA Lab, Tipo E-140) . El extrusor se equipa con una criba con un tamaño de malla nominal de 0.8 mm y un espesor de 1.0 mm; la criba se rodea por un dispositivo de enfriamiento. El material es extruido hasta espaguetis de longitud apropiada. Las temperaturas del material estruido y de la criba de extrusor están por debajo de 35°C (material extruido D) . e) El material extruido D se transfiere en sublotes de aproximadamente 800 g a un esferonizador (NICA Lab tipo S-320) y se esferonizan durante 3A - 2 minutos a 700 rpm (pellets húmedos E) . f) Los pellets húmedos E en forma de cilindro se transfieren a un secador de lecho fluidizado (AERO ATIC, tipo MP-1) , equipado con un suministro de aire seco, y secar a una temperatura de aire entrante inferior a 35 °C hasta un contenido de humedad final bajo de los pellets (F) . g) Los pellets secados se tamizan por medio de un tamiz cuadrado con separadores de tamiz de 0.50 mm y un tamaño de malla de 1.25 mm; las fracciones muy pequeñas y de tamaño exagerado se descargan; las fracciones de 0.5-1.25 mm se colectan como pellets de THL en recipientes cerrados apretadamente. Véase los pellets A en la Tabla 1 a continuación.

Ejemplo 2 Preparación de los Pellets Lo siguiente aplica a un tamaño por lote de 6.0 kg de pellets. a) 180 g de sulfato de laurilo de sodio y 300 g de Povidona se disuelven en agua desmineralizada en cantidad suficiente por medio de un agitador. La solución se enfría abajo de aproximadamente 10-15°C colocando el vaso de laboratorio en una mezcla de hielo y agua (A) . b) 1800 g de THL, 3120 g de celulosa microcristalina y 600 g de glicolato de almidón de sodio se transfieren a un mezclador de alta velocidad (DIOSNA, tipo P50) y se premezclan durante 1 minuto con el mezclador y el interruptor en la posición "I" de baja velocidad (B) . c) La solución A se transfiere a la premezcla B y se amasa durante 2.5 minutos en el mezclador y la posición "I" del interruptor, luego el interruptor se fija en la posición "II" . Después de 3 minutos la posición del interruptor nuevamente se reduce hasta la posición "I" durante 1 minuto, luego el material se descarga a través de la válvula de salida; su temperatura está entonces entre 20 y 25 °C (C) . d) El material se alimenta a un extrusor y se trata como en el Ejemplo Id) . e) El material extruido resultante se transfiere en sublotes de aproximadamente 800 g a un secador de lecho fluidizado (AEROMATIC, tipo MP-1) , equipado con un dispositivo de rotogranulación y un suministro de aire seco, y se esferoniza durante 3 minutos a 500 rpm (E) . f) Luego los pellets húmedos E en forma de cilindro se secan en el mismo equipo, a una temperatura de aire entrante inferior a 35°C, hasta un contenido de humedad final bajo de los pellets (F) . g) Los pellets secados F se tamizan por medio de un tamiz cuadrado con separadores de tamiz de 0.50 mm y un tamaño de malla de 1.25 mm; las fracciones muy pequeñas y de tamaño exagerado se descargan; las fracciones de 0.5-1.25 mm se colectan como pellets de THL en recipientes cerrados apretadamente. Véase los pellets B a continuación.

Las composiciones de los pellets A y los pellets B se dan en la Tabla 1.

Tabla 1 Ejemplo 3 Preparación de IPS Pellets Los pellets con las siguientes composiciones se preparan de un modo similar a aquel de los pellets A y B: Tabla 2 Ejemplo 4 Preparación de la Forma de Dosificación Final Los pellets A o B (de los Ejemplos 1 y 2 arriba) son ya sea mezclados con talco y encapsulados en un equipo dado con una estación para llenado de pellet (formulaciones C, E) ; o una mezcla de pellets A o B con polvo de leche descremada, celulosa microcristalina y talco se llenan en saquitos (formulación D) .

Una mezcla similar se comprime hasta tabletas masticables (formulación F) .

Las composiciones de las formas de dosificación finales C, D, E, F se dan en la Tabla 3.

Tabla 3 : Composiciones de Forma de Dosificación Final (en mg por dosis) La composición detallada de la formulación C para cápsulas llenadas con pellets A es como en la Tabla 4 : Tabla 4 : Tamaño por Lote de Producción = 160.160 kg = 666,666 cápsulas Peso Lleno = 240.24 mg E emplo 5 Preparación de Granulos y Formulaciones que contienen THL 1. La Pirrolidona de polivinilo y el sulfato de laurilo de sodio se disuelven en agua. 2. La THL, celulosa microcristalina, y glicolato de almidón de sodio se mezclan durante 10 minutos y se granulan con la solución del paso 1. 3. Los granulos se secan a o inferior a 30 °C y se pasan a través de una criba de malla #20. 4. Los granulos se llenan en una cápsula de gelatina dura #1.

Ejemplo 6 Preparación de Granulos y Formulaciones que contienen THL 1. La Pirrolidona de polivinilo y sulfato de laurilo de sodio se disuelven en agua. 2. La THL, anhidro de lactosa, y glicolato de almidón de sodio se mezclan durante 10 minutos y se granulan con la solución del paso 1. 3. Los granulos se secan a o inferior a 30 °C y se pasan a través de una criba de malla #20. 4. Los granulos se llenan en una cápsula de gelatina dura #1.

La invención expuesta se ha descrito en términos de sus modalidades preferidas. Con el contexto de la especificación, un artesano experto llegará a ser conocedor de varias modalidades alternativas . Estas variaciones se consideran dentro del alcance y espíritu de la invención, la cual solamente se limita por las reivindicaciones que siguen y sus equivalentes.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes .

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una pluralidad de partículas que tienen un diámetro promedio desde aproximadamente 0.25 mm hasta aproximadamente 2 mm, cada partícula comprende tetrahidrolipstatina, un estabilizador, y al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente, dado que cuando las partículas están en la forma de pellets, cada pellet contiene celulosa microcristalina.

2. La composición de conformidad a la reivindicación 1, caracterizada porque las partículas son pellets o granulos, particularmente en donde los pellets o granulos tienen un diámetro promedio desde aproximadamente 0.5 mm - hasta aproximadamente 1.5 mm.

3. La composición de conformidad a la reivindicación 2, caracterizada porque el estabilizador se selecciona del grupo que consiste de pirrolidona de polivinilo, lactosa, una combinación de pirrolidona de polivinilo y lactosa, celulosa de hidroxipropilmetilo, y celulosa de hidroxipropilo.

4. La composición de conformidad a la reivindicación 3, caracterizada porque al menos 5% por peso de la composición es pirrolidona de polivinilo.

5. La composición de conformidad a la reivindicación 3, caracterizado porque el estabilizador es una combinación de lactosa y pirrolidona de polivinilo en donde al menos 3% por peso de la composición es pirrolidona de polivinilo.

6. La composición de conformidad a la reivindicación 2, caracterizado porque el excipiente aceptable farmacéuticamente es un tensoactivo, diluyente, o desintegrante.

7. La composición de conformidad a la reivindicación 6, caracterizado porque el excipiente aceptable farmacéuticamente es un tensoactivo, particularmente en donde el tensoactivo es sulfato de laurilo de sodio o sulfosuccinato de dioctilo de sodio.

8. La composición de conformidad a la reivindicación 6, caracterizada porque el excipiente aceptable farmacéuticamente es un diluyente, particularmente en donde el diluyente es celulosa microcristalina, sucrosa o almidón de maíz.

9. La composición de conformidad a la reivindicación 6, caracterizada porque el excipiente es un desintegrante, particularmente en donde el desintegrante es glicolato de almidón de sodio, pirrolidona de polivinilo reticulada, sodio de carmolosa cruzado o celulosa de hidroxipropilo substituida inferior.

10. La composición de conformidad a la reivindicación 2, caracterizada porque comprende desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 75% por peso de tetrahidrolipstatina; desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 60% por peso de estabilizador; y desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 60% por peso de celulosa microcristalina.

11. La composición de conformidad a la reivindicación 10, caracterizada porque comprende aproximadamente 25% hasta aproximadamente 75% por peso de tetrahidrolipstatina; desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 60% por peso de celulosa microcristalina; desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10% por peso de glicolato de almidón de sodio; desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 8% por peso de sulfato de laurilo de sodio; desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10% por peso de pirrolidona de polivinilo; y desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 1% por peso de talco.

12. La composición de conformidad a la reivindicación 11, caracterizada porque comprende aproximadamente 50% por peso de tetrahidrolipstatina; aproximadamente 39% por peso de celulosa microcristalina; aproximadamente 3% por peso de glicolato de almidón de sodio; aproximadamente 3% por peso de sulfato de laurilo de sodio; aproximadamente 5% por peso de pirrolidona de polivinilo; y aproximadamente 0.1% por peso de talco.

13. La composición de alguna de las reivindicaciones 1, 2 y 10-12, caracterizada porque está en forma de dosificación unitaria .

14. Una composición farmacéutica de conformidad a la reivindicación 1, caracterizada porque comprende aproximadamente 120 mg de tetrahidrolipstatina; aproximadamente 93.6 mg de celulosa microcristalina; aproximadamente 7.2 mg de glicolato de almidón de sodio; aproximadamente 7.2 mg de sulfato de laurilo de sodio; aproximadamente 12 mg de pirrolidona de polivinilo; y aproximadamente 0.24 mg de talco .

15. La composición de conformidad a la reivindicación 14, caracterizada porque está en forma de dosificación unitaria.