JPH11513989A - 成長ホルモン分泌促進薬の湿式造粒製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、成長ホルモン分泌促進薬を活性成分として含む錠剤製造の医薬組成及び工程に関する。錠剤は、活性成分Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチル−オキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド、又はそれらの医薬的に認容可能な塩、特にメタンスルホン酸塩を、結合剤／希釈剤、第一希釈剤、第二希釈剤、崩壊剤の第一部分、及び滑剤と共に粉末混合物を形成し；粉末混合物をエタノール／水の溶液で湿式造粒して顆粒を形成し；顆粒を乾燥してエタノール／水を除去し；崩壊剤の第二部分を添加し；顆粒を潤滑し；そして乾燥顆粒を所望の錠剤形に圧縮して製造される。本発明は更に、錠剤形成工程の結果として直接製造される化合物Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチル−オキシ）エチル］−２アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスルホナートの新規の不定形形態に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 成長ホルモン分泌促進薬の湿式造粒製剤 発明の分野 本発明は成長ホルモン分泌促進薬を含有する固体投薬製剤とその製造工程に関 する。更に詳しくは、本発明は、成長ホルモン分泌促進薬化合物の湿式造粒製剤 に関する。本発明は更に成長ホルモン分泌促進薬の不定形形態、その製造工程及 びその使用に関する。発明の背景 脳下垂体から分泌される成長ホルモンは、成長能力のある身体の全組織の成長 を促進する。更に、成長ホルモンは身体の代謝工程に次の基礎的効果を与えるこ とが知られている：（１）身体全細胞のタンパク質合成速度の増加；（２）身体 細胞の炭水化物利用速度の減少；（３）遊離脂肪酸の移動化の増加とエネルギー への脂肪酸の利用。成長ホルモン分泌の欠乏により、各種の医療疾患（例えば、 こびと症）が起こる可能性がある。 成長ホルモンを放出する各種の方法が公知である。例えば、化学品（例えばア ルギニン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニ ルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）、グルカゴン、バソプレッシン、及びインスリン誘 発低血糖症）又は活動（例えば睡眠と運動）は、何らかの方法で視床下部に作用 して、多分、ソマトスタチン分泌を低下するか又は公知の分泌促進薬成長ホルモ ン放出因子（ＧＲＦ）又は未知の内因性成長ホルモン放出ホルモンの分秘を増加 するか又はこれらの全てによって、成長ホルモンが脳下垂体から放出される間接 的な原因となる。 成長ホルモン水準の増加が望ましいとき、一般的に外因性の成長ホルモンを与 えるか、ＧＲＦ又は成長ホルモン産生及び／又は放出を促進するペプチド化合物 を投与することによって問題は解決される。いずれの場合も化合物はペプチド性 であり、注射により投与する必要がある。最初は、成長ホルモンの供給源は死体 の脳下垂体腺であった。その結果、非常に高価な製品となり、また、移植に伴い 、脳下垂体腺提供源に関わる疾病が成長ホルモンの被移植者に伝えられる危険が あった。組換え型成長ホルモンが利用可能になり、疾病が伝えられる危険はなく なったが、依然として非常に高価な製品であり、注射又は鼻スプレーにより投与 しなければならない。 内因性成長ホルモンの放出を促進する他の化合物（例えば、 ＧＲＦに関係する類似ペプチド化合物又は米国特許４，４１１，８９０のペプチ ド）が開発された。これらペプチドは成長ホルモンよりかなり小さいが、まだ各 種タンパク質分解酵素の影響を受ける。殆どのペプチドの様に、その経口バイオ アベイラビリティは低い。ベンゾラクタム構造を持つ非ペプチド成長ホルモン分 泌促進薬は公開されている（例えば、米国特許５，２０６，２３５、５，２８３ ，２４１、５，２８４，８４１、５，３１０，７３７、５，３１７，０１７、５ ，３７４，７２１、５，４３０，１４４、５，４３４，２６１、５，４３８，１ ３６、及びＰＣＴ公報ＷＯ９５／０３２８９，ＷＯ９５／０３２９０、ＷＯ９５ ／０９６３３）。他の成長ホルモン分泌促進薬は、ＰＣＴ特許公報ＷＯ９４／１ １０１２、ＷＯ９４／１３６９６、ＷＯ９４／１９３６７、ＷＯ９５／１３０６ ９、及びＷＯ９５／１４６６６に公開されている。 特に、米国特許５，５３６，７１６（ＰＣＴ特許公報ＷＯ９４／１３６９６） の実施例１８、１９及び５５、及びＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ ＳＡ ，９２，７００１−７００５（１９９５年７月）は、化合物、Ｎ−［１（Ｒ ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−インドール− ３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチル− オキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドとその塩、特に構造 式 を有するメタンスルホネートを公開する。 この化合物は成長ホルモン促進薬であり、ヒト及び動物の成長ホルモンの放出 を促進する。この物性を利用して、食用動物の成長を増進して食肉生産物の生産 を更に効率化し、また、ヒトにおいては、成長ホルモン分泌欠乏で特徴付けられ る生理学的又は健康状態を治療し、また成長ホルモンの同化効果により改善でき る健康状態を治療することができる。 米国特許５，５３６，７１６号及びＰＣＴ特許公報ＷＯ９４／１３６９６は本 化合物の製造法を公開する（実施例１８、１９及び５５参照）。特に、実施例５ ５は、酢酸エチル−エタノー ル−水から再結晶により得た化合物は融点１６６〜１６８℃であると述べている 。Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２，７００１−７００５ （１９９５年７月）は、一水塩として単離されたこの化合物は融点１６８〜１７ ０℃であったと記している。 活性成分の錠剤形成用の標準法（例えば直接圧縮）は、多くの問題を生じる。 特に、この化合物は標準医薬製剤では比較的不安定である。加えるに、この化合 物はバルク医薬品としては流動性が乏しいため問題を生じるにもかかわらず、湿 式造粒が発見されて錠剤製剤を製造する際のこれらの困難を克服した。湿式造粒 法で製造された錠剤は優れた含量均一性を示すと共に、適切な錠剤溶解と安定性 を併せ持った。湿式造粒により製造された本発明の錠剤は正常の機械圧力で良い 硬度を有した。 本発明は、錠剤製剤が安定で頑丈である化合物Ｎ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒ ドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジ ン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチル−オキシ）エチル］− ２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスルホナートの湿式造粒錠剤製剤 とその製法を提供する。本発明は更に化合物の不定形形 態、製造工程、及びその使用を提供する。発明の概要 本発明は活性成分として成長ホルモン分泌促進薬を含有する錠剤製造の工程に 関する。錠剤は、活性成分Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタン スルホニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル ）カルボニル］−２−（フェニルメチル−オキシ）エチル］−２−アミノ−２− メチル−プロパンアミド、又はその医薬的に許容可能な塩、特にメタンスルホン 酸塩を、結合剤／希釈剤、第一希釈剤、第二希釈剤、崩壊剤の第一部、及び滑剤 と共に粉末混合物を形成し；粉末混合物をエタノール／水の溶液で湿式造粒して 顆粒を形成し；顆粒を乾燥してエタノール／水を除去し；崩壊剤の第二部を添加 し；顆粒を潤滑し；そして乾燥顆粒を所望の錠剤型に圧縮して製造される。 本発明は更に、新規の不定形形態の化合物Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒ ドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジ ン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２ −アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスルホナートに関する。こ の不定形形態は直接、例えば錠剤形成工程の結果として製造され、Ｎ−［１（Ｒ ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−インドール −３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチル オキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスルホナート の他の公知形態を超える化学及び物理安定性における利点を有する。発明の詳細な説明 本発明は、化合物：Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスル ホニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カ ルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル プロパンアミド、又はその医薬的に許容可能な塩、特にメタンスルホン酸塩を活 性成分とし、 （１）活性成分の粉末混合物を結合剤／希釈剤、第一希釈剤、第二希釈剤、崩壊 剤の一部と共に形成し、 （２）粉末混合物をエタノール／水の溶液で湿式造粒して顆粒を形成し、 （３）顆粒を乾燥してエタノール／水を除去し、 （４）崩壊剤の第二部を添加し、 （５）顆粒を潤滑し（滑剤の添加）、及び （６）乾燥顆粒を所望の錠剤形に圧縮するステップからなる活性成分を含有する 錠剤の製造法に関する。 或るクラスでは、活性成分はＮ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メ タンスルホニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′− イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２ −メチルプロパンアミドメタンスルホナートである工程である。 一つの様態は錠剤が重量で約０．１から５０％の活性成分を含有する工程であ る。 一つのサブクラスは更に錠剤被覆ステップを含む工程である。 本発明の例は、 （１）二酸化チタン（オプションとしてタルクを混合して）をヒドロキシプロピ ルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースと乾燥混合して乾燥粉末 混合物を形成し、 （２）乾燥粉末混合物を水に添加してスラリーを形成し、 （３）水をスラリーに攪拌しながら添加して懸濁液を形成し、及び （４）懸濁液を錠剤に塗布し、錠剤被覆が行われる工程である。 本発明はまた主題工程により製造される医薬製剤と或る障害と疾病の治療にお けるそれらの使用にも関する。 本発明の例は （１）活性成分と結合剤／希釈剤、第一希釈剤、第二希釈剤、崩壊剤の粉末混合 物を、２〜２５分間ミキサーを使って形成し； （２）エタノール／水の溶液を粉末混合物に１〜３０分間にわたり混合しながら 添加して粉末混合物を湿式造粒して顆粒を形成し、； （３）流動層乾燥機又はトレイ乾燥器内で１０分〜２４時間、加熱空気で顆粒を 乾燥してエタノール／水を除去し； （４）乾燥顆粒を均一サイズに摩砕し； （５）崩壊剤を乾燥摩砕粒子に添加し２〜３０分間混合し； （６）滑剤を崩壊剤を含有する混合物に添加し、３０秒〜２０分間混合し；及び （７）潤滑した顆粒混合物を所望の錠剤型に圧縮するステップより成る工程であ る。 発明の更なる例は、活性成分がＮ−［１（Ｒ）−［（１，２ −ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピ ペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル ］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスルホナートである工程であ る。 発明の追加例は、結合剤／希釈剤が予備ゼラチン化処理澱粉であり；最初の希 釈剤が微結晶セルロースであり；第二の希釈剤がリン酸二水素カルシウムであり ；崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり；及び滑剤がステアリン酸マグ ネシウムである。好ましくは、エタノール／水の溶液は０％〜８０％（ｗ／ｗ） エタノール／水であり、更に好ましくは、エタノール／水の溶液は５％〜７５％ （ｗ／ｗ）エタノール／水であり、更にもっと好ましいのはほぼ２５％エタノー ル／７５％水（ｗ／ｗ）である工程を含む。 本発明の更なる例は、上記工程で更に錠剤に被覆を施す段階からなる。更に特 定的な例は、 （１）二酸化チタン（オプションとしてタルクを混合して）をヒドロキシプロピ ルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースと乾燥混合して乾燥粉末 混合物を形成し、 （２）乾燥粉末混合物を水に添加してスラリーを形成し、 （３）水をスラリーに攪拌しながら添加して懸濁物を形成し、及び （４）懸濁物を錠剤に塗布して、錠剤被覆が行われる工程である。 更に特定的な本発明の例は、 （１）活性成分を、予備ゼラチン化処理澱粉、微結晶セルロース、リン酸二水素 カルシウム、及びクロスカルメロースナトリウムと共にミキサー内で、約３〜２ ５分間、粉末混合物を形成し； （２）この粉末混合物に２５％エタノール／７５％水（ｗ／ｗ）の溶液を添加し １〜３０分間混合して、粉末混合物を湿式造粒して顆粒を形成し； （３）この顆粒をトレイ乾燥器又は流動層乾燥器で約１〜１２時間乾燥してエタ ノール／水を除去し； （４）この乾燥顆粒をＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌｌ又はＦｉｔｚ型ミルを使って 均一サイズに粉砕し； （５）クロスカルメロースナトリウムをこの乾燥粉砕粒子に添加し約５〜３０分 間混合し； （６）このクロスカルメロースナトリウムを含む混合物にステ アリン酸マグネシウムを添加し、Ｖ混合機で約１〜５分間混合し；及び （７）この潤滑顆粒混合物を望ましい錠剤型に圧縮する段階よりなる工程である 。 本発明の他の例は、活性成分がＮ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１− メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′ −イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ− ２−メチルプロパンアミドメタンスルホナートである工程である。 一つのサブクラスでは上記工程は更に錠剤被覆の段階を含む。 更に本発明の例は、 （１）二酸化チタン（オプションとしてタルクを混合して）をヒドロキシプロピ ルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースと乾燥混合して乾燥粉末 混合物を形成し、 （２）乾燥粉末混合物を水に添加してスラリーを形成し、 （３）攪拌しながら水をスラリーに添加して懸濁物を形成し、及び （４）懸濁物を錠剤に応用する段階を含む上記工程である。 本発明の追加的説明は活性成分Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２ −ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピ ペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル ］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、又はその医薬的に許容可能な塩、 特にメタンスルホン酸塩を含み、投薬剤形がこの工程で製造される固体投薬剤形 である。 本発明は更に新規の不定形形態の化合物Ｎ−[１(Ｒ)−[(１，２−ジヒドロ− １−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］− １′−イル)カルボニル]−２−（フェニルメチルオキシ）エチル]−２−アミノ −２−メチルプロパンアミドメタンスルホナートに関する。この不定形形態は本 工程の錠剤形成の結果として直接製造される。 不定形形態のＮ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル −スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニ ル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパ ンアミドメタンスルホナートは結晶度の欠落を示す。結晶度の欠落はＸ線回折パ ターンが不定形ハローを示すＸ線分析により確認される。 Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを銅Ｋα放射によるＰｈｉｕｌｉｐｓ Ａ ＰＤ３７２０自動化粉末回折計を使い採集した。測定は環境室温に維持した試料 に対して２°〜４０°（２シータ）の範囲で行った。 更に、顕微鏡下の不定形形態の試験は生物屈折（biorefringence）を認めなか った。 不定形形態は、２５％エタノール水溶液中のＮ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジ ヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′ピペルジ ン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２ −アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスルホナート濃縮液（９８０ｍｇ／ ｍｌ）を４０℃で蒸発し固化して製造することができる。 造粒は、顆粒が形成されるまで、粉末混合物に溶媒（例えば水又は水／エタノ ール）を添加する工程である。造粒段階は２〜３５分、好ましくは３〜１０分、 最も好ましくは４〜８分の範囲で変化してもよい。好ましくは、顆粒は流動層乾 燥器又はトレイ乾燥器を使い乾燥する。乾燥顆粒の摩砕はＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍ ｉｌｌ又はＦｉｔｚ型ミルを使って実施する。潤滑段階は滑剤を混合物に添加す る工程である。潤滑段階は３０秒〜２０ 分で変化してよく、好ましくは約１分である。 公開工程は医療投与用の固体投与剤形、特に錠剤または顆粒を製造するのに使 うことができる。 本明細書で使われる用語「錠剤」は、被覆の有無に関わらず全ての形状とサイ ズの圧縮医薬投与製剤を含むものとする。被覆に使われる物質はヒドロキシプロ ピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ） 、二酸化チタン、タルク、甘味剤、及び着色剤を含む。 本明細書で使われる用語「活性成分」は、Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒ ドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジ ン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２ −アミノ−２−メチルプロパンアミドとその医薬的に許容可能な塩、特にＮ−［ １（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−イン ドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニル メチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスルホ ナートとその結晶形態を含む。本発明で使用する好ましい結晶形態は形態Ｉと呼 ばれるものである。 好ましい希釈剤は、ラクトース、微結晶セルロース、燐酸カルシウム、マンニ トール、粉末セルロース、予備ゼラチン化処理澱粉、及び他の適切な希釈剤（例 えば、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ，第１８版，１９９０，ｐ．１６３５参照）を含む。微結晶セルロースとリン酸 二水素カルシウムは特に好ましい。とりわけ微結晶セルロースＮＦ、特にＡｖｉ ｃｅｌ ＰＨ１０１（ＦＭＣ社により製造される微結晶セルロースＮＦの商標名 ）が好ましい。 好ましい結合剤は、予備ゼラチン化処理澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及 び他の公知の結合剤（例えば、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，１９９０，ｐｐ．１６３５−１６３６参照 ）とその混合物を含む。最も好ましくは予備ゼラチン化処理澱粉が結合剤として 使用される。とりわけ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社により製造される予備ゼラチン化処 理澱粉ＮＦ１５００が最も好ましい。 崩壊剤は数種類の澱粉の一つまたは複数、粘土、セルロース、アルギン、ゴム 又は当業者公知の架橋ポリマーとそれらの混合 物を使ってよい。好ましくは、数種類の澱粉の一つまたは複数、又は修飾セルロ ースポリマー（例えば、微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウム） が使われる。「Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ」の商標名で市販されるクロスカルメロース ナトリウムタイプＡは特に好ましい。 好ましい滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン 酸カルシウム、ステアリン酸、界面活性剤（例えば、ステアリン酸塩及びタルク を混合したラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、プロピレング リコール、ドデカンスルホン酸ナトリウム、オレイン酸スルホン酸ナトリウム及 びラウリル酸ナトリウム）、ステアリルフマル酸ナトリウム、水素化植物油、グ リセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、安息香酸ナトリウム、 鉱物油、タルク、及び他の公知の滑剤（例えば、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒ ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，１９９０，ｐｐ．１６３ ６ー１６３７参照）、及びそれらの混合物を含む。特に好ましい滑剤はステアリ ン酸カルシウムである。 活性成分、Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メ タンスルホニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′− イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２ −メチルプロパンアミドは、米国特許第５，５３６，７１６号、ＰＣＴ特許公報 ＷＯ９４／１３６９６で公開された方法及び本明細書で公開する方法で製造する ことができる。 Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３ Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（ フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドの医 薬的に許容可能な塩は本発明で使うことができる。医薬的に許容可能な塩の例は 、医薬的に認容できる酸添加塩（例えば無機酸及び有機酸から導かれる塩）を含 む。このような酸の例は、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ 酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、マロン酸、メタンスルホン酸及び 類似物である。 本発明の医薬組成物は重量で０．１〜５０％の活性成分Ｎ−［１（Ｒ）−［（ １，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４ ′−ピペルジン］−１′ イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２ −メチルプロパンアミド、又はその医薬的に認容できる塩、好ましくはＮ−［１ （Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−インド ール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメ チルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスルホナ ート；重量で０〜７７％の結合剤／希釈剤；重量で０〜７７％の第一希釈剤；重 量で０〜７７％の第二希釈剤；重量で０〜６％の崩壊剤；及び重量で０〜５％の 滑剤を含む。当業の熟練者によって、活性成分、結合剤／希釈剤、第一希釈剤、 第二希釈剤、崩壊剤、及び滑剤の配合率の合計は重量で１００％を超えないよう にして頂きたい。 更に、とりわけ、結合剤／希釈剤はヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、予備ゼラチン化処理澱粉又はポリビニルピロリ ドンより選択され；第一及び第二希釈剤はラクトース、微結晶セルロース、リン 酸二水素カルシウム、マンニトール、粉末セルロース、又は予備ゼラチン処理澱 粉より独立して選択され；崩壊剤は微結晶セルロース又はクロスカルメロースナ トリウム）から選択され、滑剤は、 ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、界面活性 剤から選択される。 個別の様態では、結合剤／希釈剤は予備ゼラチン化処理澱粉であり；第一及希 釈剤は微結晶セルロース；第二希釈剤はリン酸二水素カルシウムであり；崩壊剤 はクロスカルメロースナトリウムであり、滑剤はステアリン酸マグネシウムであ る。 本発明の医薬製剤は好ましくは錠剤形態である。錠剤は、例えば正味重量で、 ５０ｍｇ〜１．０ｇ、好ましくは正味重量で１００〜８００ｍｇ、更に好ましく は正味重量で１００〜４００ｍｇであればよい。 好ましい医薬製剤は重量で約１〜３０％の活性成分；重量で約２０〜４０％の 予備ゼラチン化処理澱粉；重量で約１０〜２０％の微結晶セルロース；重量で約 ２０〜５０％のリン酸二水素カルシウム；重量で約５〜１５％のクロスカルメロ ースナトリウム；及び重量で約０．０５〜５％のステアリン酸マグネシウムを含 む。 当業の熟練者によって、活性成分、予備ゼラチン化処理澱粉、微結晶セルロー ス、リン酸二水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン 酸マグネシウムの上記配合率 の合計は重量で１００％を超えない。 本発明と一致する更に好ましい医薬製剤組成は、次の（１）、（２）及び（３ ）に記した成分からなるものを含む。 （１）重量で約１〜２％の活性成分；重量で約２５〜３５％の予備ゼラチン処理 澱粉；重量で約１０〜２０％の微結晶セルロース；重量で約４５〜５５％のリン 酸二水素カルシウム；重量で約４〜８％のクロスカルメロースナトリウム；重量 で約０．１〜１％のステアリン酸マグネシウム。 （２）重量で約５〜１０％の活性成分；重量で約２５〜３５％の予備ゼラチン処 理澱粉；重量で約１０〜２０％の微結晶セルロース；重量で約４０〜５０％のリ ン酸二水素カルシウム；重量で約４〜８％のクロスカルメロースナトリウム；重 量で約０．１〜１％のステアリン酸マグネシウム。 （３）重量で約２５〜３５％の活性成分；重量で約１５〜２５％の予備ゼラチン 処理澱粉；重量で約１０〜２０％の微結晶セルロース；重量で約１５〜２５％の リン酸二水素カルシウム；重量で約１０〜２０％のクロスカルメロースナトリウ ム；重量で約０．１〜１％のステアリン酸マグネシウム。 当業の熟練者によって、活性成分、予備ゼラチン処理澱粉、 微結晶セルロース、リン酸二水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、 及びステアリン酸マグネシウムの上記配合率の合計は重量で１００％を超えない 。 商業開発用に想定した特に参照する医薬組成物は次の通りである。 １．０ｍｇ力価遊離塩基の錠剤： メタンスルホン酸塩として重量で約１．１８％の活性成分；重量で約３０．０％ の予備ゼラチン処理澱粉；重量で約１５．０％の微結晶セルロース；重量で約４ ７．３％のリン酸二水素カルシウム；重量で約６．０％のクロスカルメロースナ トリウム；重量で約０．５％のステアリン酸マグネシウム。この組成物は、投薬 用量単位当り、メタンスルホン酸塩として約１．２ｍｇの活性成分；約３０ｍｇ の予備ゼラチン化処理澱粉；約１５ｍｇの微結晶セルロース；約４７．３ｍｇの リン酸二水素カルシウム；約６．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；約０ ．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。 オプションとして、１．０ｍｇ力価錠剤は、重量で約０．８％のヒドロキシプ ロピルメチルセルロース；重量で約０．８％のヒドロキシプロピルセルロース； 重量で約０．３２％の二酸化 チタン；及び重量で約０．０８％のタルク（コア錠剤重量の百分率として）を含 む被覆物で被覆することができる。 ５．０ｍｇ力価遊離塩基の錠剤： メタンスルホン酸塩として重量で約１．４８％の活性成分；重量で約３０．０％ の予備ゼラチン化処理澱粉；重量で約１５．０％の微結晶セルロース；重量で約 ４７．０％のリン酸二水素カルシウム；重量で約６．０％のクロスカルメロース ナトリウム；重量で約０．５％のステアリン酸マグネシウム。この組成物は、投 薬用量単位当り、メタンスルホン酸塩として約６ｍｇの活性成分；約１２０ｍｇ の予備ゼラチン化処理澱粉；約６０ｍｇの微結晶セルロース；約１８８ｍｇのリ ン酸二水素カルシウム；約２４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；約２ｍｇ のステアリン酸マグネシウムを含む。 オプションとして、５．０ｍｇ力価錠剤は、重量で約０．８％のヒドロキシプ ロピルメチルセルロース；重量で約０．８％のヒドロキシプロピルセルロース； 重量で約０．３２％の二酸化チタン；及び重量で約０．０８％のタルク（コア錠 剤重量の百分率として）を含む被覆物で被覆することができる。 ２５ｍｇ力価遊離塩基の錠剤： メタンスルホン酸塩として重量で約７．３９％の活性成分；重量で約２８．２％ の予備ゼラチン化処理澱粉；重量で約１４．２％の微結晶セルロース；重量で約 ４３．６％のリン酸二水素カルシウム；重量で約６．０％のクロスカルメロース ナトリウム；重量で約０．５％のステアリン酸マグネシウム。この組成物は、投 薬用量単位当り、メタンスルホン酸塩として約３０ｍｇの活性成分；約１１３ｍ ｇの予備ゼラチン化処理澱粉；約５７ｍｇの微結晶セルロース；約１７４ｍｇの リン酸二水素カルシウム；約２４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；約２ｍ ｇのステアリン酸マグネシウムを含む。 オプションとして、２５ｍｇ力価錠剤は、重量で約０．８％のヒドロキシプロ ピルメチルセルロース；重量で約０．８％のヒドロキシプロピルセルロース；重 量で約０．３２％の二酸化チタン；及び重量で約０．０８％のタルク（コア錠剤 重量の百分率として）を含む被覆物で被覆することができる。 １００ｍｇ力価遊離塩基の錠剤： メタンスルホン酸塩として重量で約２９．５％の活性成分；重量で約１９.５％ の予備ゼラチン化処理澱粉；重量で約１５.０％ の微結晶セルロース；重量で約２０．４％のリン酸二水素カルシウム;重量で約 １５.０％のクロスカルメロースナトリウム；重量で約０．５％のステアリン酸 マグネシウム。この組成物は、投薬用量単位当り、メタンスルホン酸塩として約 １１８ｍｇの活性成分；約７８ｍｇの予備ゼラチン化処理澱粉；約６０ｍｇの微 結晶セルロース；約８２ｍｇのリン酸二水素カルシウム；約６０ｍｇのクロスカ ルメロースナトリウム；約２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。 オプションとして、１００ｍｇ力価錠剤は、重量で約０．８％のヒドロキシプ ロピルメチルセルロース；重量で約０．８％のヒドロキシプロピルセルロース； 重量で約０．３２％の二酸化チタン；及び重量で約０．０８％のタルク（コア錠 剤重量の百分率として）を含む被覆物で被覆することができる。 １．０ｍｇ力価の錠剤は好ましくは、錠剤当り２５％エタノール／７５％水の 溶液３０μｌを使い、１００ｍｇ錠剤に製剤される。５．０ｍｇ力価の錠剤は好 ましくは、錠剤当り２５％エタノール／７５％水の溶液１２０μｌを使い、４０ ０ｍｇ錠剤に製剤される。２５ｍｇ力価の錠剤は好ましくは、錠剤当り２５％エ タノール／７５％水の溶液１２０μｌを使い、４００ ｍｇ錠剤に製剤される。１００ｍｇ力価の錠剤は好ましくは、錠剤当り２５％エ タノール／７５％水の溶液１２０μｌを使い、４００ｍｇ錠剤に製剤される。 特に好ましい様態では、本発明の錠剤製剤は被覆される。上記の商業開発用に 想定した医薬組成物においては、１．０ｍｇ、５．０ｍｇ、２５ｍｇ及び１００ ｍｇ力価遊離塩基の錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースにより重量で約 ０．８％；ヒドロキシプロピルセルロースにより重量で約０．８％；二酸化チタ ンにより重量で約０．３２％；及び精製タルクにより重量で約０．０８％で被覆 されている。 最も好ましい様態では、上記医薬組成物の活性成分はＮ−[１（Ｒ）−［（１ ，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′− ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチ ル]−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスルホナートである。 本発明組成物は経口投与用の剤形であり、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、舌下 投与用の錠剤又は顆粒、又は液状剤（例えば懸濁物）の剤形をとることもできる 。顆粒及び粉末は直接又は投与に先立ち水中又は他の適切なベヒクルに分散して 摂取する こともできる。カプセルは軟ゼラチンカプセルを含む硬又は軟ゼラチン型でも良 い。 本発明の医薬組成物は他の当業で汎用される賦形剤（着香剤、甘味剤その他） を含むことができる。適切な着香剤は例えば、果実香又は天然又は合成ミント又 はペパーミント香を含む。適切な甘味剤は例えば砂糖、サッカリン又はアスパル テームを含む。 本発明の成長ホルモン分泌促進剤としての活性成分の有用性は当業で公知の手 法（例えばＳｍｉｔｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０，１６４０−１ ６４３（１９９３）（本文中の第２図参照）に記述された）により実証すること ができる。特に、本発明製剤で使われた活性成分は上に述べたアッセイにおいて 成長ホルモン分泌促進剤としての活性を有した。この結果は本発明製剤の成長ホ ルモン分秘促進剤としての活性を示すものである。 本発明の製剤は、ヒトを含む動物に投与してｉｎ ｖｉｖｏで成長ホルモンを 放出することができる。例えば、製剤を商業的に重要な動物（例えばブタ、ウシ 、ヒツジなど）に投与して成長速度と成長度を加速し増加し、食餌効率を改良し 、そして かかる動物のミルク生産を増加することができる。加えるにこれらの製剤を診断 ツールとしてヒトにｉｎ ｖｉｖｏで投与し、脳下垂体が成長ホルモンを放出す る能力があるかを直接定量することができる。例えば、本発明の製剤をｉｎ ｖ ｉｎｏで子供に投与することができる。かかる投与前後の血清試料を成長ホルモ ンについてアッセイすることができる。これらの試料のそれぞれの中の成長ホル モン含量の比較は、患者の脳下垂体の成長ホルモン放出能力を直接定量する手段 であろう。 従って、本発明は、医薬上の担体又は希釈剤とともに活性成分として、化合物 Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ −インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フ ェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドをその 範囲内に含む。オプションとして、医薬組成物の活性成分は、化合物Ｎ−［１（ Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−インドール− ３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチル− オキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドに加えて、同化剤、 又は例えば抗生物質成長許容剤又は骨粗鬆症 を治療する剤のような異なる活性を示す別の組成物、又はコルチコステロイドと 組合せて異化副作用を軽減するか、又は組合せにより効果を増加し副作用を軽減 する他の医薬活性物質を含み得る。 成長促進及び同化剤は、限定されずに、ＴＲＨ、ジエチルスチルベステロール 、アミノ酸、エストロゲン、β−アゴニスト、テオフィリン、同化ステロイド、 エンケファリン、Ｅ群プロスタグランジン、米国特許第３，２３９，３４５号開 示の化合物（例えばゼラノール）、及び米国特許第４，０３６，９７９開示の化 合物（例えばスルベノックス）、又は米国特許第４，４１１，８９０号開示のペ プチドを含む。 本発明の製剤の更に広い用途は、他の成長ホルモン分秘促進薬（例えば米国特 許第４，４１１，８９０号及び公報ＷＯ８９／０７１１０、ＷＯ８９／０７１１ １及びＢ−ＨＴ９２０に開示された成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６、Ｇ ＨＲＰ−１、ならびにヘキサレリン、及びＷＯ９３／０４０８１に開示されたＧ ＨＲＰ−２）、又は成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ、ＧＲＦともいう）と その類似体、又は成長ホルモンとその類似体、又はＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２を 含むソマトメジン、 又はαアドレナリンアゴニスト（例えばクロニジン）、又はセロトニン５ＨＴＩ Ｄアゴニスト（例えばスミトリプタン）、又はソマトスタチンを阻害するか又は その放出を阻害する薬剤（例えばフィソスチグミン及びピリドスチグミン）との 組合せである。特に、本発明の製剤は成長ホルモン放出因子、成長ホルモン放出 因子の類似体、ＩＧＦ−１、又はＩＧＦ−２と組合せて使うことができる。例え ば、本発明の製剤の一つは、ＩＧＦ−１と組合せて肥満症の予防の治療に使うこ とができる。加えるに、本発明の製剤はレチノイン酸と結合して使用し、本質的 な老化症の結果である筋系及び皮膚の症状を改善することができる。 当業の熟練者によく知られるとおり、成長ホルモンの公知で潜在的な用途は多 種多様である。内因性の成長ホルモンの放出を刺激する目的の本発明の製剤の投 与は、成長ホルモンそれ自身と同一の効果又は用途を有することができる。従っ て、本製剤のこれらの種々の用途は以下のとおり要約することができる：老人の 成長ホルモン放出の促進；成長ホルモン欠損成人の治療；グルココルチコイドの 異化副作用の防止；骨粗鬆症の治療；免疫系の刺激；癒傷の促進；骨折回復の促 進；成長遅延の 治療；急性又は慢性の腎臓障害又は不全の治療；成長ホルモン欠乏児童を含む生 理上の短駆の治療；慢性疾病に伴う短駆の治療；肥満及び肥満に伴う成長遅延の 治療；プラーダ−ビリ症候群及びターナー症候群に伴う成長遅延の治療；火傷の 患者の又は大手術（例えば消化管手術）後の回復促進及び入院期間の短縮；子宮 内成長遅延、及び骨格形成異常の治療、末梢神経障害者の治療；ストレス患者の 成長ホルモンの置換；軟骨異形成症、ヌーナン症候群、精神分裂症，抑鬱症、ア ルツハイマー病、長引いた傷の治療、及び社会心理剥脱の治療；肺機能不全及び 人工呼吸器依存の治療；重大手術後のタンパク質異化応答の衰弱；吸収不良症候 群の治療；慢性疾病（例えば癌又はエイズ）による悪液質及びタンパク質損失の 軽減；ＴＰＮ（非経口栄養輸液）での患者の体重増加及びタンパク質癒着の促進 ；膵島細胞症を含む過インスリン症の治療；排卵誘発及び胃と十二指腸潰瘍の予 防と治療のための補助薬処理；胸腺発達を促進し、加齢による胸腺衰弱の防止； 慢性血液透析患者の補助療法；免疫抑制患者の治療及びワクチン投与に伴う抗体 応答の増進；ヒトの総リンパ数の増加、特に、例えば身体の障害（例えば閉鎖性 頭部損傷）又は感染症（例えば細菌又はウイルス感染、特にヒ ト免疫不全ウイルス感染）によりＴ₄／Ｔ₈細胞比が抑制されたヒトのＴ₄／Ｔ₈細 胞比の増進；虚弱老齢者の筋強度、稼動性、皮膚厚みの維持、代謝恒常性、腎臓 恒常性の改善；骨芽細胞、骨再形成及び軟骨成長の刺激；愛玩動物の免疫系の刺 激と愛玩動物の加齢障害の治療；家畜の成長促進；及びめん羊の羊毛成長の促進 。更に、本発明の化合物は食餌効率の増加、成長促進、乳生産の増加、及び家畜 の屠体品質の改良に有用である。同様に、本発明の製剤は強化成長ホルモン水準 の同化効果により改善される疾病又は症状の治療法として有用である。 特に、本発明の製剤は、それを必要とする患者について、骨粗鬆症；異化性疾 病；Ｔ₄／Ｔ₈細胞比が抑制された個人を含む免疫欠乏；股関節骨折；老齢者の骨 格筋損傷；成人又は子供の成長ホルモン不全；肥満；慢性疾患（例えばエイズ又 は癌）による悪液質とタンパク質欠損；及び重大手術、創傷又は火傷から回復中 の患者の治療；の群から選択される症状の予防又は治療に有用である。 加えるに、本発明製剤は、ストレス誘発抑鬱症と頭痛、腹部の腸症候群、免疫 抑止症、ＨＩＶ感染症、アルツハイマー病、消化器系疾病、神経性虚食症、出血 ストレス、薬物とアルコー ル禁断症状、麻薬中毒、及び妊孕性問題を含む、コルチコトロピン放出因子又は ストレス−又は不安−関係障害により誘発又は促進される疾病の治療に有用であ る。 上述した現在疾病治療の努力に使われている多数の化合物又は治療指示は、当 業の熟練者に知られている。本発明製剤の中で又は本発明化合物を伴ってその幾 つかを上述したこれら治療薬の組合せは、追加的、補完的そしてしばしば共働的 な物性をもたらし、これら各種の治療薬の成長促進、同化及び各種の好ましい治 療を増進する。これらの組合せにおいて、本発明製剤中の治療薬剤と活性成分は 、これら化合物と活性成分が単独に使われる時に有効である用量水準の１／１０ ０から１倍の用量範囲で独立に存在し得る。 骨の再吸収を阻止し、骨粗鬆症を予防し、骨折の治癒を増進するための組合せ 治療は、ビスホスホネート類と本発明製剤の組合せで例示することができる。こ の用途におけるビスホスホネート類の使用は、例えばＨａｍｄｙ，Ｎ．Ａ．Ｔ． ，「代謝骨疾病におけるビスホスホネート類の役割」，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｅ ｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ ．，４，１９−２５（１９９３）にレビュー されている。この用途におけるビスホ スホネート類は、アレンドロネート、チルドロネート、ジメチル−ＡＰＤ、リセ ドロネート、エチドロネート、ＹＭ−１７５、クロドロネート、パミドロネート 、及びＢＭ−２１０９９５を含む。その力価に応じてビスホスホネートの経口連 日用量水準０．１ｍｇ〜５ｇと本発明製剤の活性成分の体重当り連日用量水準０ ．０１〜２０ｍｇ／ｋｇが、骨粗鬆症の効果的治療を得るため患者に投与される 。 アレンドロネートの場合には、効果的な骨粗鬆症治療のために、経口の連日用 量水準０．１ｍｇ〜５０ｍｇが、本発明の製剤の活性成分０．０１ｍｇ／ｋｇ〜 ２０ｍｇ／ｋｇに組み合わせられる。骨粗鬆症と他の骨障害は、本発明の製剤と カルシトニン、エストロゲン、ラロキシフェン、及びカルシウム補給剤（例えば 、クエン酸カルシウム）との組合せで治療することもできる。 同化効果は、特に老人男性患者の治療において、本発明の製剤と同化ステロイ ド（例えばオキシメトロン、メチルテステロン、フルオキシメステロン及びスタ ノゾロール）の組合せで得られる。 本発明の医薬錠剤組成物は、当業の医薬製剤技法で公知の広 範囲の賦形剤（「添加剤」とも呼ぶ）から選ばれた一つ又は複数の追加製剤成分 も含むことができる。錠剤の望まれる物性によって、錠剤組成物の製造における 公知の使用に基き、添加剤の数は単独で又は組合せで選択することができる。か かる添加剤は希釈剤、結合剤、圧縮補助剤、崩壊剤、滑油、着香剤、香強化剤、 甘味剤、及び保存剤を含むが、これに限られるものではない。活性成分は苦味が あるので、甘味剤の含有は望ましい。 本発明組成物中の活性成分用量は変化してもよい；しかし、活性成分の量は適 切な用量形態が得られる必要がある。選ばれる用量は所望の治療効果、投与経路 、及び治療期間に依存する。一般的に、成長ホルモンの効果的放出を得るために は、０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の連日用量水準が患者及び動物（例えば 哺乳動物）に投与される。好ましくは用量水準は約０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ ／日；更に好ましくは約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。 本発明の製剤及び活性成分の製造法は以下の実施例で説明される。以下の実施 例は本発明を説明する目的で提供されるものであり、本発明の範囲と精神を限定 するものと解釈してはならない。実施例１ Ｎ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−イン ドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニル メチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド ステップＡ ： 1 ，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドー ル−３，４′−ピペルジン］塩酸塩 乾燥ジクロロメタン２０ｍｌ中の１′−メチル−1，2−ジヒドロ−スピロ［３ Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］の１．２０ｇ（５．８ｍｍｏｌ）溶液 （Ｈ．Ｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３，９８１−９８６ （１９８３）の記述に従い製造した）に、０℃で、トリエチルアミン（０．９０ ｍＬ；６．４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロライド（０．４９ｍＬ；６． ３５ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌した。反応混合物を１５ｍＬの重炭酸ナ トリウム飽和水溶液中に注ぎ、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。統 合した有機物を冷媒（２０ｍＬ）で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、濾過後 に溶媒を減圧下で除去して、１．４４ｇのメタンスルホンアミド誘導体を青黄油 として取得した。この油は精製せずに使用 した。 乾燥１，２−ジクロロエタン２０ｍＬ中の上記粗生成物の溶液に、０℃で、１ ．０ｍＬ（９．３０ｍｍｏｌ）の１−クロロエチルクロロホーメートを添加し、 室温で３０分間攪拌し、最後は還流で１時間攪拌した。反応混合物を容積でほぼ ３分の１に濃縮し、２０ｍＬの乾燥メタノールで希釈し、１．５時間還流した。 反応混合物は室温まで冷却し、ほぼ容積の２分の１に濃縮した。沈殿物は濾過し 少量の冷メタノールで洗浄した。これは１．０ｇのピペリジン塩酸塩を白い固体 として生成した。濾液を濃縮し、小容量のメタノールを、続いてエーテルを添加 した。沈殿物を再び濾過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥した。これは追加とし て０．４９ｇの所望生成物を得た。全収量１．４９ｇ（７０％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δ７．４３−７．２０（ｍ，３Ｈ）， ７．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｂｓ，２Ｈ），３．５５−３．４０（ｂｄ ，２Ｈ），３．３５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．１５ （ｔ，２Ｈ，２．００（ｔ，２Ｈ）．ステップＢ ： Ｎ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−ス ピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］ −２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−［（１，１−ジメチルエトキシ ）カルボニル］アミノ−２−メチルプロパンアミド １３ｍＬのジクロロメタン中の０．３５ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の（２Ｒ） −２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ−３−［２−（フェ ニルメチルオキシ）エチル］−１−プロパン酸に、1，2−ジヒドロ−１−メタン スルホニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］塩酸塩（０． ３２５ｇ；１．０７ｍｍｏｌ）、０．１８ｍＬ（１．６３ｍｍｏｌ）のＮ−メチ ルモルホリン及び０．１５９ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾト リアゾール（ＨＯＢＴ）を添加し、１５分間攪拌した。ＥＤＣ（０．３１ｇ；１ ．６２ｍｏｌ）を添加し、１時間連続攪拌した。６０μＬの追加Ｎ−メチルモル ホリンを添加し、４５分間攪拌した。反応混合物を５ｍＬの水中に注ぎ、有機相 を分離した。有機相を５ｍＬの０．５Ｎ塩酸水溶液と５ｍＬの重炭酸ナトリウム 飽和水溶液で洗浄した。結合した有機物は無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃 縮して、 ０．６２７ｇの生成物を黄色泡状物として取得した。これは精製せずに使用した 。 ５ｍＬのジクロロメタン中の０．６２７ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の上記生成物 に、１．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で７５分間攪拌した。１．０ ０ｍＬの追加トリフルオロ酢酸を添加し１０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し 、５．０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１０ｍＬの１０％炭酸ナトリウム水溶 液中に注意深く注いで、注意深く中和した。有機相を分離し、水相は更に２×１ ５ｍＬのジクロロメタンで抽出した。統合した有機相を５ｍＬの水で洗浄し、炭 酸カリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して０．４８６ｇのアミンを淡黄色泡状物 として取得した。これは精製せずに使用した。 ０．４８６ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）のアミンと１０ｍＬのジクロロメタンに、 ０．２６ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ ニル］アミノ−２−メチル−プロパン酸、０．１７３（１．２８ｍｍｏｌ）の１ −ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢＴ）及びＥＤＣ（０．２４５ｇ；１． ２８ｍｏｌ）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を５．０ｍＬの水中に 注ぎ、有機相を分離した。水相を５ｍＬ のジクロロメタンで逆抽出した。統合した有機物を５．０ｍＬの０．５Ｎ塩酸水 溶液、５ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上 で乾燥し、濃縮して０．７５１ｇの粗生成物を黄色泡状物として取得した。この 粗生成物のジクロロメタン溶液を２５ｇのシリカゲルでクロマトグラフ処理し、 最初にヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（７０／２５／５）で溶出し、次に ヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（６５／３０／５）で溶出した。この結果 、０．６３ｇの表題化合物を白色固体として取得した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）化合物は３：２回転異性体混合物とし て存在する。δ７．４０−７．１０（ｍ，６Ｈ），７．０６（ｄ，１／３Ｈ）， ７．０２（ｔ，１／３Ｈ），６．９０（ｔ，１／３Ｈ），６．５５（ｄ，１／３ Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｂｓ，１Ｈ），４．６３（ｂｄ，１／ ３Ｈ），４．５７−４．４０（ｍ，２ ２／３Ｈ），４．１０（ｂｄ，１／３Ｈ ），４．００（ｂｄ，１／３Ｈ），３．８２（ｔ，１Ｈ），３．７８−３．６２ （ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｑ，１Ｈ），２． ８７（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，１ Ｈ），１．９０（ｂｓ，１Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），１．８２− １．６０（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，４Ｈ ），１．４２（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．ステップＣ： Ｎ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピ ロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］− ２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ ド塩酸塩 ５ｍＬのジクロロメタン中の０．６３７ｇ（０．１０１ｍｍｏｌ）のステップ Ｂからの中間物に、２．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で３０分間攪 拌した。反応混合物を濃縮して油とし、１０ｍＬの酢酸エチル中に取得し、８ｍ Ｌの１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を更に５ｍＬの酢酸エチルで 抽出した。結合した有機物を１０ｍＬの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 し、濾過し、濃縮して０．５１２ｇの遊離塩基を白色結晶として取得した。 ５ｍＬの酢酸エチル中の０．５１２ｇの遊離塩基に、０℃で、０．２ｍＬの塩 酸飽和酢酸エチル溶液を添加し、１．５時間攪拌した。白色沈降物を窒素雰囲気 で濾過し、エーテルで洗浄し、 乾燥して０．５０ｇの表題化合物を白色固体として取得した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）化合物は３：２回転異性体混合物とし て存在する。δ７．４０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，２ Ｈ），７．０８（ｔ，１／３Ｈ），７．００（ｔ，１／３Ｈ），６．８０（ｄ， １／３Ｈ），５．１６（ｄｄｄ，１Ｈ），４．６０−４．４２（ｍ，３Ｈ），４ ．０５（ｔ，１Ｈ），３．９０（ｂｓ，２Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ，２Ｈ ），３．３０−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ， ２Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｔ，１／３Ｈ），１．８ ５−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，４Ｈ）実施例２ Ｎ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−イン ドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニル メチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド ステップＡ ： （２Ｒ）−［［［−２−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ ル］アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］アミノ−２−（フェニル メトキシ）エチル］−１−プロパン酸アリルエステル （２Ｒ）−２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−アミノ−３− （フェニルメチルオキシ）エチル−プロパン酸とアリルアルコールから、ＥＤＣ とＤＭＡＰの存在するＣＨ₂Ｃｌ₂中でカップリング反応を行い製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．２５（ｓ，５Ｈ），５．８（ｍ ，１Ｈ），５．２（ｄｄ，２Ｈ），５．０（ｂｓ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ） ，４．６（ｍ，２Ｈ），４．４（ｄｄ，２Ｈ），３．９（ｄｄ，１Ｈ），３．６ （ｄｄ，１Ｈ）１．４５，（ｄ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．ステップＢ ： （２Ｒ）−［［［−２−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ ル］アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］アミノ−２−（フェニル メチルオキシ）エチル）−１−プロパン酸 ステップＡで得た粗中間物（６．７ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）、テトラキス（ト リフェニルホスフィン）−パラジウム（１．８ｇ，０．１当量）、及びトリフェ ニルホスフィン（１．２５ｇ，０．３当量）に、カリウム−２−エチルヘキサノ エート（３５ｍＬ，ＥｔＯＡｃ中の０．５Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を室 温、窒素雰囲気で１時間攪拌し、その後、エーテル（１００ ｍＬ）で希釈し、氷水に注いだ。有機相を分離し、水相画分をクエン酸（２０％ ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発して表題化合物を固体として取得し た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ７．３（ｓ，５Ｈ），４．７（ｍ， １Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），１． ４（ｄ，６Ｈ），１．３（ｓ，９Ｈ）．ステップＣ ： Ｎ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピ ロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］− ２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−［（１，１−ジメチル−エトキシ ）カルボニル］アミノ−２−メチルプロパンアミド ５０ｍＬのジクロロメタン中の１．０ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）の１−メタンス ルホニルスピロ［インドール−３，４′−ピペリジン］塩酸塩、１．４４ｇ（３ ．７８ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）−［［−２−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ ニル）アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］アミノ−２−（フェニ ルメチルオキシ）エチル）−１−プロパン酸、Ｎ−メチル モルホリン（０．５８ｍＬ；５．２０ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンズト リアゾール（ＨＯＢＴ）（０．５８ｇ；３．７８ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（１．０ ３ｇ；５．２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を追 加５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で 洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗油状残さのフ ラッシュクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル）は、２．１４８ｇ（９０％） の所望物質を無色泡状物で取得した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）化合物は３：２回転異性体混合物とし て存在する。δ７．４０−７．１０（ｍ，６Ｈ），７．０６（ｄ，１／３Ｈ）， ７．０２（ｔ，１／３Ｈ），６．９０（ｔ，１／３Ｈ），６．５５（ｄ，１／３ Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｂｓ，１Ｈ），４．６３（ｂｄ，１／ ３Ｈ），４．５７−４．４０（ｍ，２ ２／３Ｈ），４．１０（ｂｄ，１／３Ｈ ），４．００（ｂｄ，１／３Ｈ），３．８２（ｔ，１Ｈ），３．７８−３．６２ （ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｑ，１Ｈ），２． ８７（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，１ Ｈ），１．９０（ｂｓ，１Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），１．８２− １．６０（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，４Ｈ ），１．４２（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．ステップＤ ： Ｎ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピ ロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］− ２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ ド塩酸塩 １０ｍＬのジクロロメタン中のステップＣからの２．１４８ｍｇ（３．４１ｍ ｍｏｌ）の中間物に、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、１時間攪拌した。反 応混合物を濃縮し１００ｍＬの５％炭酸ナトリウム水溶液で塩基化し、ジクロロ メタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。統合した有機物をブライン（５０ｍＬ）で 洗浄し、無水炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して無色泡状物を取得した 。２５ｍＬの酢酸エチル中の泡状物の溶液に、０℃で４ｍＬの塩酸の１Ｍ酢酸エ チル溶液を添加した。沈殿物を濾過し、洗浄し、最初に酢酸エチルで、続いて酢 酸エチル−エーテル（１：１）で洗浄して、乾燥し、１．７９ｇ（９３％）の表 題化合物を無色固体として取得した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）化合物は３：２回転異性体混合物とし て存在する。δ７．４０−７．２８（ｍ、４Ｈ）７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ ）７．０８（ｔ，１／３Ｈ）７（ｔ，１／３Ｈ），６．８０（ｄ，１／３Ｈ）， ５．１６（ｄｄｄ，１Ｈ），４．６０−４．４２（ｍ，３Ｈ），４．０５（１Ｈ ），３．９０（ｂｓ，２Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ，２Ｈ）， ３．３０− ３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．９ ０−２．７８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｔ，１／３Ｈ），１．８５−１．６５（ ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，４Ｈ）．実施例３ Ｎ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−イン ドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニル メチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメシラート 本化合物は、実施例５、ステップＤで取得した遊離塩基をメタンスルホン酸で 処理して製造する。これを酢酸エチル−エタノール−水で再結晶して表題化合物 を取得する。融点＝１６６〜１６８℃実施例４ イソニペコチン酸−Ｎ−ベンジルカルバマート（３） 原料 ： イソニペコチン酸（２）Ｔ．Ｃ．Ｉ．：４．０２ｋｇ（３１．１ｍｏｌ）、 ベンジルクロロフォーメート（Ｓｃｈｗｅｉｔｚｅｒｈａｌｌ）：６．９１ｋｇ （４０．５ｍｏｌ）、 Ｋ₂ＣＯ₃：１０．１ｋｇ（７２．９ｍｏｌ） 水：４０．２Ｌ １００Ｌ４つ口フラスコ中で、機械攪拌しながら、Ｎ₂下で、イソニペコチン 酸（２）とＫ₂ＣＯ₃を４０．２Ｌの水に溶解し、１０℃に冷却した。温度を９〜 １４℃に保って、ベンジルクロロホーメートを添加し、添加完了後、混合物を２ ２℃に暖め、５８時間熟成した。添加は４時間で完了し、その時、ｐＨは９．０ であった。５８時間熟成後、ｐＨに変化はなかった。 反応混合物を２００Ｌ抽出機に移し、３×１３ｋｇ（１５Ｌ）のＩＰＡＣと１ ×１２ＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。水相は８Ｌのトルエンで抽出した。洗浄後、 ベンジルアルコール含量は、ＨＰＬＣ分析で、３．８％から１．４％に低下した 。ＨＰＬＣ分析：ＤｕＰｏｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ２５ｃｍ ＲＸＣ８カラム、１ ．５ｍＬ／ｍｉｎ流量で、２５４ｎｍで検出；３５％のＭｅＣＮと６５％の０． １％Ｈ₃ＰＯ₄水溶液等張混合物；保持時間：３＝６．９ｍｉｎ、ベンジルアルコ ール：３．３ｍｉｎ、トルエン：１７．３ｍｉｎ． 水相を３７％ＨＣｌ水溶液でｐＨ１．８まで酸性化した。ＨＣｌ添加中は二酸 化炭素を放出したが、ガス放出は容易に制御できた。ＨＣｌの添加は＜１時間で 行い、１０Ｌの濃ＨＣｌを要した。水相を３×６．６Ｌのトルエンで抽出した。 トルエン抽出物を２ｋｇの硫酸ナトリウムで乾燥し、Ｓｏｌｋａ−ｆｌｏｃ^TMパ ッドで濾過した。統合した濾液重量は１７．８ｋｇであった。カルバメート３の 粗収量は７．８９ｋｇ（９７％）（濾液秤量アリコートの乾固までの蒸発から求 めた）であった。濾液を１０μインラインフィルターを通して１００Ｌフラスコ へ輸送した。抽出物は１０ｍｂａｒ、＜２５℃で１８Ｌの容積 まで濃縮した。カルバメート３の最終濃度は４４０ｇ／Ｌであった。トルエン濾 液濃度は、水の最後の痕跡を共沸的に除去する作用をした（最終ＫＦ＝１７０ｍ ｇ／Ｌ）。製品は純分９９．１面積％で、唯一の不純物としてベンジルアルコー ルが０．９面積％であった。実施例５： イソニペコチン酸クロリド−Ｎ−ベンジルカルバマート（４）原料 ： トルエン中のイソニペコチン酸−Ｎ−ベンジルカルバマート （３）（ＭＷ＝２６３．３０）：１７．９Ｌ中の７．８９ｋｇ（３０．０ｍｏｌ ） 塩化オキサリル（ＭＷ＝１２６．９３）：３．９４ｋｇ（３１．０ｍｏｌ） ＤＭＦ（ＭＷ＝７３．１０）：１０ｍＬ トルエン：１２Ｌ 前ステップからのベンジルカルバメート３のトルエン溶液に、５ｍＬのＤＭＦ と１０Ｌのトルエンを添加した。塩化オキサリルは２０分間かけて添加した。反 応混合物は１８℃で１６時間、窒素の遅い気流下で熟成した。反応混合物のＨＰ ＬＣ分析はカルボン酸３が１．３％未反応で残ったことを示した。反応混合物を ２６℃に暖め、５ｍＬのＤＭＦを添加した。混合物を２．５時間熟成した。反応 混合物の１．０ｍＬアリコートを５．０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルアミンで急冷し 、蒸発後にＨＰＬＣ：２５ｃｍ ＤｕＰｏｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＲＸＣ８カラム 、５０℃、１ｍＬ／ｍｉｎ流量で分析し、２２０ｎｍで検出した；等張液ＭｅＣ Ｎ４２％、０．１％Ｈ₃ＰＯ₄水溶液５８％。この方法は、＜０．０５％の酸３が 残留し（Ａにより判断して）、また、＞３面積％のＢ（＞１ｍｏｌ％（ＣＯＣｌ ）₂）を示した。 混合物を１０ｍｂａｒ、温度２０〜２５℃で濃縮し、溶媒５ Ｌを除去した。 上述のｔ−ＢｕＮＨ₂急冷後の濃縮トルエン溶液の典型的なＨＰＬＣプロフィ ールは、次の通りであった。 実施例６ ピペリジン−４−カルボキシアルデヒド−１−ベンジルカルバマート（５） 原料 ： トルエン中のイソニペコチン酸クロリドＮ−ベンジルカルバマート（４）（ＭＷ ＝２８１．７４）：５．５４ｋｇ中の３．３８ｋｇ（１２．０ｍｏｌ） ＤＩＥＡ（ＫＦ＝１８ｍｇ／Ｌ）：１．５５ｋｇ（１５．０ｍｏｌ） １０％Ｐｄ／Ｃ（ＫＦ＜２０ｍｇ／ｇ）：１０１ｇ チオアニソール（ＭＷ＝１２４．２１，ｄ＝１．０５８）：０．５６ｇ ＤＩＥＡ及びチオアニソールを前ステップで得た（４）のトルエン溶液に添加 し、この混合物に触媒を懸濁した。混合物を直ちに５ガロンのオートクレーブに 移し、２０℃、４０ｐｓｉのＨ₂で水素化した。１８時間後に反応は水素の理論 量の７０％を吸収し、ｔｅｒｔ−ブチルアミンで急冷したアリコートのＨＰＬＣ 分析は１４．２％の酸クロライド２が残留したことを示した。ＨＰＬＣ条件は前 述と同じである。 保持時間：５＝８．１分 触媒（１０１ｇ）とチオアニソール（０．５４ｇ）の第二次装入分を１３７５ ｍＬトルエン中のスラリーとして水素化反応器に添加した。２３時間後、ｔｅｒ ｔ−ブチルアミンで急冷し たアリコートのＨＰＬＣ分析は、１．８面積％の酸クロライド２が残留したこと を示した。混合物を窒素でパージし、触媒と沈殿ＤＩＥＡ・ＨＣＬをＳｏｌｋａ −ｆｌｏｃ^TMで濾過して除去した。濾過ケーキを１０Ｌのトルエンで洗浄した。 濾液を１０μインラインフィルターを通して５０Ｌ抽出器へ移送し、２×７．２ Ｌの１Ｍ−ＨＣｌ水溶液と２×７．２Ｌの水で洗浄した。混合物を１０ｍｂａｒ 、温度２５〜３０℃で濃縮し、残留５Ｌとした。 アルデヒド３の試験収率はＨＰＬＣで９４％であった。実施例７ ＣＢＺ−スピロインドリン（９）原料 ： トルエン中のピペリジン−４−カルボキシアルデヒド−１−ベンジルカルバマー ト（５）：２１．４ｋｇ中の１．７１ｋｇ（６．８９ｍｏｌ） フェニルヒドラジン：９００ｍＬ、９８１ｇ（９．１５ｍｏｌ）トリフルオロ酢 酸（ＴＦＡ）：２．２０Ｌ、３．２６ｋｇ（２８．６ｍｏｌ） ＮａＢＨ₄：３００ｇ（７．９３ｍｏｌ） トルエン：３４．４ｋｇ ＭｅＣＮ：７．０Ｌ ＭｅＯＨ：７．０Ｌ 前ステップからの粗アルデヒド５溶液を１０μインラインフィルターを通して 、冷却又は加熱用テフロン被覆銅コイルと機械攪拌機を備えた１００Ｌ反応器に 移送した。トルエン（３４．４ｋｇ）とＭｅＣＮ（７Ｌ）を添加し、生成溶液を ０℃に冷却した。窒素を反応混合物に連続的に泡立たせながら、フェニルヒドラ ジンを小分けして添加し温度を−１〜３℃に保持した。 ＴＬＣとＨＰＬＣ分析が、アルデヒド５を完全に消費しフェ ニルヒドラジンの僅か過剰（＜５％）の外見を示すまで、フェニルヒドラジンを 添加した。 ＴＬＣ条件：シリカ、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌ Ｇ６０Ｆ２５４ ０．２ ５ｍｍ；ジエチルエーテル／ペンタン（４／１）；及び展開剤１０％硫酸水溶液 中の０．５％硫酸セリウム、１４％モリブデン酸アンモニウムそして加熱；Ｒｆ ：アルデヒド５＝０．５２、フェニルヒドラゾン７＝０．６１、フェニルヒドラ ジン６＝０．２１。 ＨＰＬＣ条件：２５ｃｍ ＤｕＰｏｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＲＸＣ８カラム、３０ ℃、１．０ｍＬ／ｍｉｎ流量で、２５４ｎｍで検出；勾配スケジュール時間（分） アセトニトリル：水 ０ ５７：４３ １０ ６５：３５ １５ ７５：２５ １８ ７５：２５ 保持時間：フェニルヒドラジン６＝４．５分、トルエン＝７．２分、フェニルヒ ドラゾン７＝１１．４分。 反応混合物を３０分間、０〜２℃で熟成し、温度を２〜７℃ の間に保ってＴＦＡを添加した。反応混合物を３０分かかって５０℃に暖めて、 １７時間保温した。反応混合物を通す窒素スパージを止め、遅い流れの窒素を反 応混合物上に維持した。５℃で最初の１時間に、色は徐々に深緑に濃くなり、比 較的小量の白色結晶沈殿（トリフルオロ酢酸アンモニウム）を形成した。１７時 間後、ＨＰＬＣ分析（上述と同条件）は、反応混合物が９１．６面積％インドレ ニン８を含有し、１．５％の末反応フェニルヒドラゾンが残留したことを示した 。混合物を更に長時間熟成しても、インドレニン８の試験収率は増加しなかった 。 反応混合物を１２℃に冷却し、７．０ＬのＭｅＯＨを添加した。温度を１５℃ 以下に保ってＮａＢＨ₄を小分け（＜２０ｇ）して添加した。添加に３０分を要 した。添加中、穏やかな水素放出が観察されたが、容易に調節され、実質的な泡 立ちはなかった。添加終了近くに色が速やかに緑から褐色に、それから明るいオ レンジ色に変化した。小量（＜２００ｍＬ）の重い相が分離した（水性塩と考え られる）。ＨＰＬＣ分析（前述条件）が示したのは、全てのインドレニン８は消 費された（９０．４面積％ＣＢＺ−インドリン）；保持時間：インドレニン８＝ ７．５分、インドリン９＝８．２分。ＴＬＣ：溶媒としてエチルエー テル、硫酸セリウム−モリブデン酸アンモニウム着色剤又は１％アニスアルデヒ ド着色剤；保持ファクタ：インドレニン８＝０．１８、ＣＢＺ−インドリン９＝ ０．３３。 緑からオレンジへの変色は反応終点と非常によく対応した。反応を完了するに 必要なＮａＢＨ₄の量は温度とＮａＢＨ₄の添加速度に大きく依存したが、反応が 完了しておれば生成物の収率と品質は実質的に影響を受けなかった。反応混合物 を３０分かかって５℃に冷却した。８Ｌの３％ＮＨ₄ＯＨ水溶液（８Ｌ）を添加 して水相のｐＨを７．４にし、混合物を攪拌し、静置した。温度は１５℃に上昇 した。曇った黄色の低水相を分離した。有機相を４Ｌの３％ＮＨ₄ＯＨ水溶液、 ２×４Ｌの水、及び２×４Ｌのブラインで洗浄した。洗浄後の有機相重量は５３ ．５ｋｇで試験収率は９４％であった。 洗浄トルエン溶液を２つの他の同じ反応処理で得た洗浄有機相と統合した。３ 反応で使用したアルデヒド総量は５．０６ｋｇ（２０．５ｍｏｌ）であった。統 合有機相中の分析で求めたＣＢＺ−インドリン９の総量は５．９１ｋｇ（１８． ３ｍｏｌ、９０％試験収率）であった。統合有機相を硫酸ナトリウム５ｋｇで乾 燥し、２５０ｇのＤａｒｃｏ Ｇ６０カーボンで３０分処 理し、Ｓｏｌｋａ−ｆｌｏｃ^TMを通して濾過した。濾液は残留物が乾燥近くにな るまで、１０ｍｂａｒ、＜２５℃で真空濃縮した。溶媒切替は、３０ＬのＩＰＡ Ｃに徐々に浸出して完了し、２００ｍｂａｒ、５０〜６０℃で再濃縮し１４Ｌと した。清澄で均一な深オレンジ色溶液を得るために、混合物を還流下で加熱した 。¹Ｈ−ＮＭＲ分析は、この溶液が溶媒切替後に約６ｍｏｌ％の残留トルエンを 含むことを示した。 溶液を６８℃に冷却し、４ｇの結晶ＣＢＺ−インドリン９を種付けした。溶液 を２６℃に９時間に亘って徐々に冷却し、２０〜２６℃で９時間熟成した。スラ リーを１時間に亘って２℃に冷却し、２℃で１時間熟成した。生成物を濾過で単 離し、濾過ケーキを２×２Ｌの５℃ＩＰＡＣ及び２×２Ｌの５℃ＭＴＢＥで洗浄 した。生成物を真空オーブン内、３０℃で窒素を洩らしつつ乾燥して、４．３７ ｋｇ（７４％）の表題化合物９を明黄褐色の結晶粉末として取得した。生成物の ＨＰＬＣ分析は９９．５面積％純度を示した。母液（１１Ｌ）とその洗浄液は、 １．１５ｋｇ（１９％）の追加生成物９と約３％のＣｂｚ−イソニペコチン酸フ ェニルヒドラジド（保持時間＝４．８分）を含んだ。実施例８ ＣＢＺ−スピロインドリン−メタンスルホンアミド（１） 原料 ＣＢＺ−スピロインドリン（９）：１．６９ｋｇ（５．２３ｍｏｌ） メタンスルホニルクロリド：５９９ｇ（５．２３ｍｏｌ） Ｅｔ₃Ｎ（ＫＦ＝１５１）：６３５ｇ（６．２７ｍｏｌ） ＴＨＦ（ＫＦ＝４１）：１２Ｌ ２２Ｌフラスコに固体ＣＢＺ−スピロインドリン９を入れ、その後、１１．５ ＬのＴＨＦとＥｔ₃Ｎを１０μインラインフィルターを通してフラスコに移送し た。生成した均一溶液を０℃に冷却した。１Ｌ滴下漏斗にメタンスルホニルクロ リドと５００ｍＬのＴＨＦを装入した。ＴＨＦ中のＭｓＣｌ溶液を、温度０〜４ ℃に維持して反応混合物に添加した。添加は５時間 を要し、発熱した。添加中に、トリエチルアンモニウム塩酸塩と推測される白色 沈殿を生成した。ＨＰＬＣ分析は、添加終了時に反応が完了したことを示した（ ９は検出されなかった）。 ＨＰＬＣ条件：２５ｃｍ ＤｕＰｏｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＲＸＣ８カラム、１ ．５ｍＬ／ｍｉｎ流量で、２５４ｎｍで検出；勾配スケジュール：時間（ｍｉｎ） ０．１％Ｈ ₃ ＰＯ ₄ 水溶液：ＭｅＣＮ ０ ７０：３０ ３ ７０：３０ １２ ２０：８０ ２５ ２０：８０ 保持時間：９＝７．６分、１＝１３．６分。 添加完了後、反応混合物を１８℃に加熱し１６時間熟成した。添加終了と１６ 時間熟成後の間で、反応混合物の外観及びＨＰＬＣプロフィールに変化はなかっ た。５０Ｌフラスコ内で強く攪拌した３０Ｌの水と２００ｍＬの３７％ＨＣｌ水 溶液中に、反応混合物を１時間に亘って徐々に移した。５０Ｌフラスコの温度は ２２から２８℃に上昇した。生成物は淡黄褐色ゴム状固体として分離し、粒状固 体に変化した。水懸濁液を２２℃ に冷却し、１時間熟成した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを２×４ＬのＭｅＯＨ ／水（５０／５０）で洗浄した。ＨＰＬＣ分析は、母液中のＣＢＺ−スピロイン ドリン−メタンスルホンアミド１が＜１％であることを示した。 濾過ケーキを、予め５０ｍＬの２８％ＮＨ₄ＯＨを添加した４ＬのＭｅＯＨ／ 水（５０／５０）で洗浄した。この濾過ケーキを２×４ＬのＭｅＯＨ／水（５０ ／５０）で洗浄し、この固体を真空オーブン内、５０℃で窒素を洩らしつつ乾燥 して、２．０３ｋｇ（９７％）の表題化合物１を白っぽい粉末として取得した。 この固体のＨＰＬＣ分析は９３．７面積％１を示した。実施例９ 中間物単離のためのオプション操作ＣＢＺ−スピロインドレニン （８）原料 ピペリジン−４−カルボキシアルデヒド−１−ベンジルカルバマート（５）：１ ２．３７ｇ（０．０５０ｍｏｌ） フェニルヒドラジン：５．４１ｇ（０．０５０ｍｏｌ） トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：１１．５６ｍＬ，１７．１０ｇ（０．１５０ｍｏ ｌ） 塩化メチル：５００ｍＬ ＣＢＺ−アルデヒド５を、テフロン被覆磁気攪拌バーを備えた１Ｌフラスコ中 でジクロロメタンに溶解した。生成溶液を０℃に冷却した。フェニルヒドラジン を、秤量したシリンジを経て５分間かけて添加し、窒素を連続して反応混合物内 に泡立たせ、温度は−１〜３℃に維持した。ＴＬＣ及びＨＰＬＣ分析は、ＣＢＺ −アルデヒド５の完全な消費とフェニルヒドラジンの僅かな過剰（＜２％）の外 見を示した。 ＴＬＣ条件：シリカ、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌ Ｇ６０ Ｆ２５４ ０． ２５ｍｍ；ジエチルエーテル／ペンタン（４／１）；及び展開剤１０％硫酸水溶 液中の０．５％硫酸セリウム、１４％モリブデン酸アンモニウムそして加熱；Ｒ ｆ：アルデヒド５＝０．５２、フェニルヒドラゾンン７＝０．６１、フェニ ルヒドラジン６＝０．２１。 ＨＰＬＣ条件：２５ｃｍ ＤｕＰｏｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＲＸＣ８カラム、３０ ℃、１．０ｍＬ／ｍｉｎ流量で、２５４ｎｍで検出；勾配スケジュール時間（ｍｉｎ） アセトニトリル：水 ０ ５７：４３ １０ ６５：３５ １５ ７５：２５ １８ ７５：２５ 保持時間：フェニルヒドラジン６＝４．５分、トルエン＝７．２分、フェニルヒ ドラゾン７＝１１．４分。 反応混合物を０〜２℃で１０分間熟成し、温度を２〜７℃に維持しながらＴＦ Ａをシリンジにより添加した。反応混合物を３０分かけて３５℃に暖め、１７時 間保温した。反応混合物を通す窒素スパージを止め、遅い流れの窒索を反応混合 物上に維持した。３５℃、最初の１時間に、その色は徐々にバラ色がかったピン ク色が濃くなり、それから濃緑となり、比較的小量の白色結晶沈殿（トリフルオ ロ酢酸アンモニウム）を生成した。１７時間熟成後、ＨＰＬＣ分析（上記と同条 件）は、反応混合 物が９３面積％インドレニン８を含み、未反応フェニルヒドラゾンが＜０．５％ 残留したことを示した。混合物を更に長く熟成してもインドレニン８の試験収率 は増加しなかった。反応混合物を１０℃に冷却し、２８〜３０％水酸化アンモニ ウム６０ｍＬ、水９０ｍＬ及び砕氷１５０ｇを含む混合物をよく攪拌しながら添 加した。混合物の色は鮭肉色に変化した。有機相を分離し４００ｍＬ水で２回、 続いて１００ｍＬのＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム 上で乾燥し、５ｇのシリカの充填物を通して濾過した。濾液を蒸発して１５．８ ４ｇ（９９％）のインドレニン８を淡オレンジ油として取得した。実施例１０ 中間体ＣＢＺ−スピロインドリン（９）を単離せずにＣＢＺ−スピロインドリン −メタンスルホンアミド（１）を製造する方法 ステップ１： ＣＢＺ−スピロインドリン（９） 原料： ピペリジン−４−カルボキシアルデヒド−１−ベンジルカルバマート（５）：４ ９．５ｇ（０．２ｍｏｌ） フェニルヒドラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）：２３．７ｇ（０．２２ｍｏｌ） トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：７５．４ｇ（０．６６ｍｏｌ） トルエン（ＫＦ＜２５０ｍｇ／ｍＬ）：６５４ｍＬ ＭｅＣＮ（ＫＦ＜２５０ｍｇ／ｍＬ）：１３．３ｍＬ ＮａＢＨ₄：１１．３ｇ（０．３０ｍｏｌ） トルエン：２０ｍＬ ＭｅＯＨ：５０ｍＬ トルエン中のＭｅＣＮ２％（容積による）溶液を、６５４ｍＬのトルエンと１ ３．３ｍＬのＭｅＣＮを使って調製した。機械攪拌機を備えた２Ｌ３つ口フラス コ中で、溶液内に５分間窒素を小量流して６１７ｍＬの上記溶液を脱ガスした。 まだ脱ガスをしている間に、フェニルヒドラジンとＴＦＡをこの混合物に添加し た。 ＣＢＺ−アルデヒド５を上記製造溶液（５０ｍＬ）の残部に 溶解し、追加漏斗にある間に溶液を通して窒素を泡立たせ脱ガスした。フラスコ の溶液を３５℃に加熱し、アルデヒド溶液を２時間かけて徐々にフェニルヒドラ ジン−ＴＦＡに添加した。 混合物を３５℃で１６時間熟成した。 ＨＰＬＣ条件：２５ｃｍ ＤｕＰｏｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＲＸＣ８カラム、５０ ℃、１ｍＬ／ｍｉｎ流量で、２２０ｎｍで検出；等張５５％ＭｅＣＮ、０．１％ Ｈ₃ＰＯ₄水溶液４５％。 １６時間熟成後の典型的なＨＰＬＣプロフィール： 混合物を−１０℃に冷却しＭｅＯＨを添加した。２０ｍＬトルエン中のナトリ ウムボロヒドリドの懸濁物を小分け（１ｍＬ）し て３０分にわたって温度が−２℃を超えないよう注意して添加した。面積％ 同定化合物 ０．１−１ フェニルヒドラジン６ ８５−９０ ＣＢＺ−スピロインドリン９ ＜０．１ ＣＢＺ−スピロインドレニン８ １０−１５全 他不純物（＜３面積％） 温度を１時間にわたって１０℃上昇し、６％アンモニア水溶液（２００ｍＬ） を添加した。混合物を１０分間攪拌し、他の１０分間静置し、低い水相を抜き出 した。アセトニトリル（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を有機相に添加し、 １５０ｍＬの１５％ブラインで洗浄した。有機相は９２％試験収率のＣＢＺ−ス ピロインドリン９を含むことが見出された。ステップ２：ＣＢＺ−スピロインドリン−メタンスルホンアミド（１） 原料 ： ＣＢＺ−スピロインドリン（９）（ＭＷ＝３２２．５１）：（０．１８４ｍｏｌ ） メタンスルホニルクロリド：２１．１ｇ（０．１８４ｍｏｌ） ＤＩＥＡ（ＫＦ＝１５０ｍｇ／Ｌ）：２９．７ｇ、４０．１ｍＬ（０．２３０ｍ ｏｌ） ＴＨＦ（ＫＦ＝４１ｍｇ／Ｌ）：１５０ｍＬ 上記ステップ１からのＣＢＺ−スピロインドリン９溶液の粗溶液を１Ｌ３つ口 フラスコ（６０〜７０℃、１５０〜２００Ｔｏｒｒ）中で、２５０ｇの残さが残 留するまで濃縮した。ＴＨＦとＤＩＥＡを添加し、生成した均一溶液を０℃に冷 却した。１２５ｍＬ滴下漏斗にメタンスルホニルクロリドと５０ｍＬのＴＨＦを 装入した。ＭｓＣｌのＴＨＦ溶液を２時間にわたって温度を０〜４℃に維持して 添加し、その混合物を５〜８℃で２時間熟成した。添加はわずかに発熱した。Ｄ ＩＥＡ塩酸塩と推定される白色沈殿が滴下中に生成した。ＨＰＬＣ条件は上記と 同じであった。ＨＰＬＣ分析は、反応が滴下終了後１時間で完了したことを示し （９は検出できなかった）、９からの試験収率は９４％であった。保持時間：１ ＝７．８分。反応混合物の２時間後の典型的なＨＰＬＣプロフィール：面積％ 同定化合物 ＜０．１ ＣＢＺ−スピロインドリン９ ９０−９２ ＣＢＺ−スルホンアミド１ ８−１０ 全 他不純物（＜２％ ｅａ．） 混合物を２０℃に暖め、２００ｍＬの１Ｍ−ＨＣＬ水溶液を添加した。混合物 を５０℃に暖め、水相を分離した。有機相を、順に、１００ｍＬの水、１００ｍ Ｌの５％重炭酸ナトリウム水溶液、及び１００ｍＬの水で洗浄した。有機相を機 械攪拌と蒸留機能を備えた１Ｌ３つ口フラスコに移した。混合物（約４００ｍＬ ）を大気圧で蒸留し、１５０ｍＬの蒸留物を採取した。頂上温度は１０７℃に達 した。ポット温度は１１０℃であった。ｎ−プロパノールを連続添加し、ポット 内が一定容量（約３５０ｍＬ）を維持する速度で、蒸留を続けた。全量５２５ｍ Ｌのｎ−ＰｒＯＨを添加し終えると蒸留を停止し、全量８００ｍＬの蒸留物を採 取した。 溶媒切替え中に、頂上及びポット温度は共に９４℃から９８℃に上昇した。ト ルエンとｎ−ＰｒＯＨは９７．２℃で沸騰する４７．５％トルエンと５２．５％ ｎ−ＰｒＯＨからなる共沸物を形成した。混合物を３時間にわたって２０℃に徐 々に冷却し、１２時間熟成した。母液は２％トルエンと４ｍｇ／ｍＬのスルホン アミドを含むことが見出された。トルエンとｎ−ＰｒＯＨの各種混合物中のスル ホンアミドの溶解度をＨＰＬＣ試験で定量した。ｎ−ＰｒＯＨ中の％トルエン １の溶解度（ｍｇ／ｍＬ） ０ ２．３６ ５ ３．０２ １０ ４．２３ ２０ ７．５１ ２５ １０．３ 結晶スラリーを濾過し、３×１００ｍＬのｎ−ＰｒＯＨで洗浄した。生成物を 真空オーブン内で５０℃で窒素を洩らしながら１６時間乾燥して、６５．５ｇ（ アルデヒド５から８２％）の６を９３．５％純度の黄褐色固体として取得した。 固体の典型的なＨＰＬＣプロフィール面積％ 同定化合物 ＜０．１ ＣＢＺ−スピロインドリン９ ＞９９ ＣＢＺ−スルホンアミド１ ＜１ 全 他不純物（＜各０．２面積％） 追加精製のため、再結晶スルホンアミドの４０．０ｇ試料を１３４ｍＬのＥｔ ＯＡｃに６０℃で溶解し、８．０ｇのＤａｒｃｏ Ｇ−６０カーボンで１時間、 ６０℃で処理した。２．０ｇのＳｏｌｋａｆｌｏｃ^TMを添加後、スラリーを４． ０ｇの Ｓｏｌｋａｆｌｏｃ^TMのパッドを通して濾過した。カーボン添加前、溶液は褐色 であった。濾過は詰りがなく良好で、黄金色濾液が得られた。濾液を大気圧で５ ００ｍＬフラスコ（ポット温度８０〜８５℃）中で、１００ｇ（１００ｍＬ）の 残さが残るまで蒸留した。この溶液を３時間にわたって３５℃まで冷却した。１ 時間にわたって、３５℃で良く攪拌しながら１１６ｍＬのシクロヘキサンを添加 した。混合物を１時間にわたって２０℃に冷却し、２０℃で１２時間熟成した。 ３５℃で多くのスルホンアミドは析出し、混合物は厚くなった。２０℃でシクロ ヘキサンを添加すると攪拌が困難となった。熟成後、上澄みは２．５ｍｇ１／ｇ を含むことが見出された。結晶スラリーを濾過し、ケーキを７７ｍＬの２：１シ クロヘキサン−ＥｔＯＡｃ及び２×７７ｍＬのシクロヘキサンで洗浄した。生成 物を真空オーブン内で５０℃で窒素を洩らしつつ１６時間乾燥して、３４．２ｇ の１（ＭＷ＝４００．３）を白色結晶固体として取得した（回収率は粗１から８ ５％、５から７０％；純度＞９９．９％）。実施例１１ スピロインドリン−メタンスルホンアミドのＨＣｌ塩（１ａ）原料 ＣＢＺ−スピロインドリン−メタンスルホンアミド（１）：９４１ｇ（２．３５ ｍｏｌ） Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ：１８８ｇ ＴＨＦ：８Ｌ ＭｅＯＨ：７Ｌ 触媒を７ＬのＭｅＯＨに懸濁して５ガロンのオートクレーブに移し、次に８Ｌ のＴＨＦ中の１の溶液を装入した。混合物を２５℃、８０ｐｓｉのＨ₂で水素化 した。２．５時間後、温度を３５℃に３０分かけて上昇した。 ＨＰＬＣ分析はＣｂｚ−スピロインドリン−メタンスルホンアミドの完全消費 を示した。ＨＰＬＣ条件：２５ｃｍ ＤｕＰｏｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＲＸＣ８カラム、１．５ｍＬ／ｍｉｎ流量で、２ ５４ｎｍで検出。 勾配スケジュール： 時間（分） ０．１％Ｈ₃ＰＯ₄水溶液：ＭｅＣＮ ０ ７０：３０ ３ ７０：３０ １２ ２０：８０ ２５ ２０：８０ 保持時間：スピロインドリン＝７．６分、Ｃｂｚ−スピロインドリン−メタンス ルホンアミド＝１３．６分。 この混合物を窒素でパージし、暖かい間に、触媒をＳｏｌｋａｆｌｏｃ^TMで濾 過して除去した。触媒を４ＬのＴＨＦと２ＬのＭｅＯＨで洗浄した。青黄色の濾 液を１０ｍｂａｒ及び＜２５℃の条件で濃密な油に濃縮した。溶媒切替えは１５ ＬのＥｔＯＡｃ中で徐々に浸出して完了し、再濃縮して乾燥した。残さは固化し て硬い白っぽい塊となった。ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）を添加し、混合物を７０℃に 加熱すると均一溶液を得た。この７０℃の溶液に、２０℃のＥｔＯＡｃ１０．５ Ｌを添加した。温度は４０℃に低下し、混合物は均一性を保持した。 後の実験は、ＭｅＯＨ−ＴＨＦ濾液をＭｅＯＨへ溶媒を切替え、所望容積に濃 縮し、それからＥｔＯＡｃを添加するのが好都合なことを示唆した。これにより 、ＥｔＯＡｃ溶液の濃縮による残さの固化を避けることができる。 ほぼ等容積の窒素で希釈した塩化水素をこの溶液に通した。温度は１５分の過 程で６０℃に上昇し、塩酸塩の白色沈殿を形成した。ＨＣｌの窒素希釈は、反応 混合物の吸収逆流を避けるのみで、必ずしも必要ではない。 混合物を氷浴で冷却し、塩化水素添加を１時間続けた。温度は徐々に低下し２ ０℃になった。懸濁物を２時間熟成し、その間に温度を１０℃に低下した。結晶 生成物を濾過で単離し、濾過ケーキを３ＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。これを真空 オーブンで３５℃で乾燥し、１．１８ｋｇ（８６％）の表題化合物１ａを白っぽ い結晶固体（ＨＰＬＣ分析による純度＞９９．５面積％）として取得した。ＨＰ ＬＣ条件：２５ｃｍ ＤｕＰｏｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＲＸＣ８カラム、１．５ｍ Ｌ／ｍｉｎ流量で、２３０ｎｍで検出；等張混合物３５％ＭｅＣＮ、６５％の０ ．１％酢酸アンモニウム水溶液。保持時間：１ａ＝５．４分。実施例１２ スピロインドリン−メタンスルホンアミド（遊離塩基形）（１ｂ） ４．６７ｍｇの１ｂ（遊離塩基）を含む２５０ｍＬのＣｂｚ−水素化分解から の濾液アリコートを濃縮して約１０ｍＬとした。残さを２０ｍＬのＥｔＯＡｃに 溶解し、溶液を約１０ｍＬに再濃縮した。これをもう１回繰返し、１０ｍＬのＥ ｔＯＡｃを残さに添加した。結晶沈殿が生成を始めた。ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を 一回で添加した。追加結晶固体が沈殿したが、上澄みはまだ可成りの量の溶解生 成物を含み、静置しても沈殿しなかった。強く攪拌して、ヘキサン（７０ｍＬ） を混合物に２時間にわたり滴状で添加した。アミンの油状分離を避けるにはヘキ サンを徐々に添加することが必要である。 攪拌混合物を１時間熟成し濾過した。濾過ケーキを２０ｍＬの１：１ＭＴＢＥ −ヘキサンで洗浄し、その後、２０ｍＬのヘ キサンで洗浄した。生成物を窒素気流中で乾燥し、３．８６ｇ（８２％）の遊離 塩基１ｂを白っぽい結晶固体（純度＞９９．５面積％）として取得した。ＨＰＬ Ｃ条件：２５ｃｍ ＤｕＰｏｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＲＸＣ８カラム、１．５ｍＬ ／ｍｉｎ流量で、２３０ｎｍで検出；等張混合物３５％ＭｅＣＮ、６５％の０． １％酢酸アンモニウム水溶液。保持時間：１ｂ＝５．４分。実施例１３Ａ スピロインドリン−メタンスルホンアミド（遊離塩基形）（１ｂ）原料 ： ＣＢＺ−スピロインドリン−スルホンアミド（１）：８３３．５ｇ（２．０８ｍ ｏｌ） Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（Ｐｄ（ＯＨ）₂２０重量％）：１２４．５ｇ（１５％） ＴＨＦ：６．５Ｌ ＭｅＯＨ：１９．５Ｌ ＮＨ₄ＯＨ（濃）：６０ｍＬ 設備の制限で水素化を３回実施した。この手順は１回の実施結果を記述した。 ＣＢＺ−スピロインドリン−スルホンアミド１をＴＨＦ（６．５Ｌ、ＫＦ＝５３ μｇ／μＬ）に溶解し、それから、ＭｅＯＨ（ＫＦ＝１８μｇ／μＬ、４Ｌ）を 添加し、続いて触媒を添加し、スラリーを５ガロンのオートクレーブに移送した 。ＭｅＯＨ（２．５Ｌ）の残りをリンス洗浄に使用した。この混合物を５０ｐｓ ｉ、４０℃で、２４時間加熱した。触媒負荷と反応時間は出発原料１の純度の関 数であった。この原料は特異で、１５％以上の触媒を必要とし、反応時間が長か った。純度のより高いスピロインドリンのバッチは僅か５％の触媒と４〜６時間 の反応時間しか必要としなかった。 完了（ＬＣで＜０．１Ａ％１）すると、混合物をＳｏｌｋａ−ｆｌｏｃ^TMを通 して濾過し、カーボンケーキをＮＨ₄ＯＨ（０．５％、６０ｍＬ）を含むＭｅＯ Ｈ（１３Ｌ）で洗浄した。統合した濾液（試験は１５８７ｇのスピロインドリン アミン１ｂを示した）を真空で濃縮し、生成した固体を４０Ｌのトルエン−ＴＨ Ｆ（３：１）と０．５Ｎ ＮａＯＨ（１８Ｌ）の間で分配した。 各相は容易に重い沈殿を分離し、水相を観察することはできた。懸濁水溶液をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂（１５Ｌ）で抽出した。水相と有機相は徐々に分離した。ＣＨ₂Ｃｌ₂添 加に先立ち、ＴＨＦを相を飽和するに十分なＮａＣｌと共に水相に添加した。し かし生成物の解離は達成されず、ＣＨ₂Ｃｌ₂の使用が必要になったのである。 統合したトルエン、ＴＨＦ及びＣＨ₂Ｃｌ₂相を統合し、バッチ濃縮器で濃縮し た。残さを７ＬのＣＨ₃ＣＮで洗浄した。最後にＣＨ₃ＣＮ１０Ｌを添加し、溶液 をＮ₂下で終夜静置した。実施例１３Ｂ スピロインドリン−メタンスルホンアミド（遊離塩基形）（１ｂ）原料 ： ＣＢＺ−スピロインドリン−スルホンアミド（１）：３ｋｇ （７．４９ｍｏｌ） Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０：６００ｇ 酢酸エチル：３６Ｌ 絶対エタノール：１８９Ｌ １０％Ｐｄ／Ｃ：４５０ｇ アンモニア溶液：５００ｍｌ Ｓｏｌｋａ Ｆｌｏｃ^TM：２．５ｋｇ 酢酸イソプロピル：６５Ｌ 酢酸エチル（９Ｌ）中のＣＢＺ−スピロインドリン（１）（１ｋｇ）とＤａｒ ｃｏ Ｇ−６０（２００ｇ）の混合物を攪拌し、６０〜６５℃に、窒素雰囲気化 、８時間加熱した。６０〜６５℃で、Ｄａｒｃｏを濾過して除去し、固体を熱い 酢酸エチル（３Ｌ）と濾液で洗浄し、洗浄液を統合した。ＬＣｗｔ／ｗｔ試験は Ｄａｒｃｏへの損失が無視できることを確認した。酢酸エチル溶液を２０ＬのＢ ｕｃｈｉ装置を使い、真空で蒸発し乾燥し、無水エタノール（２×５Ｌ）で洗い 流した。これを無水エタノール（８Ｌ）中にスラリー化し６５〜７０℃に暖め、 ２０Ｌオートクレーブ中に静置した。バッチを無水エタノール（１Ｌ）でリンス した。１０％パラジウム担持木炭（７５ｇ、７．５重 量％）の無水エタノール（７５０ｍｌ）スラリーをオートクレーブに添加し、無 水エタノールの追加分を使いリンスした。 バッチを６５℃で強く攪拌して４０ｐｓｉ水素圧で３時間水素化し、１０％パ ラジウム担持木炭の第２部分（７５ｇ）を添加し、バッチを更に２時間水素化し そこで終夜シールをした。バッチ（熱いまま、６０〜６５℃）を２０ＬのＢｕｃ ｈｉ装置に移送し真空脱ガスして無水エタノール（全１８Ｌ）を「供給し、抜き 出して」蟻酸を除去した。 この過程を更に２回繰返し、３バッチを１０ガロンのグラスライニング容器に 統合し、統合したバッチを無水エタノール（２×１０Ｌ）の添加と真空蒸留によ り再び脱ガスした。バッチにＳｏｌｋａｆｌｏｃ^TM（０．５ｋｇ）を添加した後 、エタノール（１０Ｌ）でリンスした。ＥｓｔｒｅｌｌフィルターにＳｏｌｋａ ｆｌｏｃ^TM（２ｋｇ）をエタノール（２０Ｌ）スラリーとして装填した。生成混 合物を６０〜６５℃に暖め、この温度で加熱したフィルター経由でポンプを使い 、２つの風袋計量済みステンレス容器へ移送した。最初の容器、フィルター、ポ ンプ、及び通路を無水エタノール（２５Ｌ）中のアンモニア水溶液（５００ｍＬ ）の熱（６０〜６５℃）混合物でリンスし た。濾液と洗浄液を２つのステンレス鋼容器中に統合した。 それから、バッチを１０ミクロンカートリッジを内蔵するインラインフィルタ ーを使い、一つの容器に移送し、そこで真空で濃縮し低容積（〜１５Ｌ）とした 。バッチ容積を〜１５Ｌに維持して、３×バッチ容積の酢酸イソプロピル（全４ ５Ｌ）の「供給し、抜き出し」により、エタノールを酢酸イソプロピルに置換し た。溶媒切替えは、完了時にはＧＣで残留エタノール＜１％を含んだ。バッチを 酢酸イソプロピル（２０Ｌ）を添加して〜３３Ｌに希釈し、この酢酸イソプロピ ル中のスピロインドリン−アミン１ｂ（ＬＣ分析で１．８５５ｋｇ）溶液を次の 反応ステップに使った。実施例１４Ａ Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジルセリンスピロインドリン（１１）原料 ： スピロインドリン−アミン（１ｂ）：１５８７ｇ（５．９６６ｍｏｌ） アミノ酸（１０）：１９３８ｇ（６．５６３ｍｏｌ） ＤＣＣ：１３３４．５ｇ（６．５６３ｍｏｌ） ＨＯＢＴ：８８４ｇ（６．５６３ｍｏｌ） ＣＨ₃ＣＮ：２５Ｌ ０．５Ｎ ＮａＯＨ：１８Ｌ ０．５Ｎ ＨＣｌ：１８Ｌ ＮａＨＣＯ₃飽和：１８Ｌ ｉＰｒＯＡｃ：２８Ｌ ＣＨ₃ＣＮ中のスピロインドリン−アミン１ｂ又はｉＰｒＯＡｃ：Ｈ₂Ｏ（２５ Ｌ）を常温、Ｎ₂雰囲気下で、順に、固体ＨＯＢＴ（８８４ｇ；１．１ｅｑ）、 溶融（熱湯中で６０℃、１時間加熱して）ＤＣＣ（１３３４．５ｇ、１．１ｅｑ ）、最後に固体 アミノ酸１０（１９３８ｇ）で処理した。混合物を３時間攪拌し、その際ＤＣＵ の重い沈殿が生成し、ＬＣ分析は約０．５面積％のアミン１ｂの残留を示した。 ＩＰＡｃ（９Ｌ）を添加し、スラリーをＳｏｌｋａｆｌｏｃ^TMを通して濾過し、 ケーキをＩＰＡｃ（１９Ｌ）で洗浄した。統合した有機溶液を、順に、０．５Ｎ ＮａＯＨ（１８Ｌ）、０．５Ｎ ＨＣｌ（１８Ｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ₃（１ ８Ｌ）で洗浄した。この最後の水洗浄でエマルジョンが生成し、これを除去した 。 有機相を真空で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ又はＥｔＯＨに溶解した（最終容積 １０Ｌ）。試験収量３０２６ｇ（８９％）。 代替のペプチドカップリング剤（例えばカルボニルジイミダゾール）又は混合 無水物の形成（例えば炭酸ｓｅｃ−ブチル）を使うと、１１及び／又は１４の収 率は、前者化合物の高度エピマー化により劣ったものとなった。他のペプチドカ ップリング試薬は余りにも高価であった。実施例１４Ｂ Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジルセリンスピロインドリン（１１）原料 ： スピロインドリン−アミン（１ｂ）：１．８５５ｋｇ（６．９６ｍｏｌ） 酢酸イソプロピル：２９Ｌ ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）：１．５８ｋｇ（７．６５ｍｏｌ） １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）：１．０３ｋｇ（７．６５ｍｏ ｌ） Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリン：２．２６ｋｇ（７．６５ｍｏｌ） １Ｍ水酸化ナトリウム水溶液：２６Ｌ ０．５Ｍ塩酸水溶液：２６Ｌ 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液：２６Ｌ 無水エタノール：５０Ｌ 水（２０Ｌ）を反応容器内の酢酸イソプロピル（３３Ｌ）中のスピロインドリ ン−アミン１ｂ（１．８５５ｋｇ）攪拌溶液に添加した。室温、窒素雰囲気で、 順に、ＤＣＣ（１．５８ｋｇ、１．１当量）、ＨＯＢｔ（１．０３ｋｇ、１．１ 当量）、及び最後にＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリン（２．２６ｋｇ、１ ．１当量）を添加した。試薬を酢酸イソプロピル（７Ｌ）でリンスし流しこんだ 。バッチを室温、窒素雰囲気で５時間攪拌し、ＬＣは生成物／出発物質の比が９ ９．４／０．６であることを示した。そこで混合物を、布と厚紙のみを使い、ポ ンプを使用してＥｓｔｒｅｌｌａフィルターを通して他の容器へ濾過した。送り 容器を酢酸イソプロピル（２２Ｌ）でリンスし、これでフィルター、ポンプ、及 び受け容器へのラインをリンスした。容器中の２相混合物を１０分間攪拌し、１ ５分間静置した。下層水相を分離除去し、有機相を室温、終夜静置した。 翌日、有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２６Ｌ）、それから０．５Ｍ塩 酸水溶液（２６Ｌ）、そして最後に炭酸水素 ナトリウム飽和水溶液（２６Ｌ）で洗浄した。ＬＣ分析は、３．７８７ｋｇ、７ ．４９ｍｏｌ（３ｋｇ）の出発物質ＣＢＺ−スピロインドリン（１）からの総合 収率９３％を与えた。バッチを真空濃縮（内部温度＝１３〜１５℃、ジャケット 温度＝４０℃、真空＝２９″）して低容積（〜１５Ｌ）とし、容積を〜１５Ｌに 保ちながらエタノール（５０Ｌ）を「供給し抜取る」方法により溶媒をエタノー ルに切替えた。ＧＣは残留酢酸イソプロピル＜１％を示した。この溶液を次の段 階の工程で使用した。実施例１５Ａ Ｏ−ベンジルセリンスピロインドリン（遊離塩基形）（１２） 原料： Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジルセリンスピロインドリン（１１）：３０２６ｇ（５．５７ ｍｏｌ） メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）：１．１６Ｌ（１７．９ｍｏｌ）ＭｅＯＨ：１０ Ｌ ｉＰｒＯＡｃ：２４Ｌ ０．５Ｎ ＮａＯＨ：３５Ｌ １０ＬのＭｅＯＨ（又はＥｔＯＨ）中のＢｏｃ−Ｏ−ベンジルセリンスピロイ ンドリン１１を約３０〜４０分かけて（初期温度１６℃、最終温度２８℃）奇麗 なＭｓＯＨ（１．１６Ｌ）で処理した。暗赤色溶液をＮ₂下、終夜熟成した。混 合物をｉＰｒＯＡｃ２４Ｌと０．５Ｎ−ＮａＯＨ３５Ｌを容れた１００Ｌ抽出器 へポンプで送った。水相のｐＨは７であった。ＮａＯＨ（６Ｍ）をｐＨが１０． ５以上になるまで添加した。ｐＨ増加と共に、赤色から黄色に変った。相を分離 し、有機相はＮＭＲによりｉＰｒＯＡｃ［５容積％］中に１３ｍｏｌ％のＭｅＯ Ｈを含むことが示された。ＬＣ試験は２．４８ｋｇであった。実施例１５Ｂ Ｏ−ベンジルセリンスピロインドリン（遊離塩基形）（１２） 原料： Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジルセリンスピロインドリン（１１）：３．７８７ｋｇ（６． ９６ｍｏｌ） メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）：２．００６ｋｇ（２０．８７ｍｏｌ） 酢酸イソプロピル：３８Ｌ １Ｍ水酸化ナトリウム：１６Ｌ ５０％水酸化ナトリウム：１．６Ｌ メタンスルホン酸（２．００６ｋｇ）１．３５５Ｌ，〜３当量）を反応容器内 のエタノール中のＢｏｃ−Ｏ−ベンジルセリ ンスピロインドリン１１（３．７８７ｋｇ）の攪拌溶液（総容積〜１５Ｌ）に添 加した。バッチを３５〜４０℃に暖めた。７時間後ＬＣは出発原料の消失を示し 、反応物は終夜放置して室温に冷却した。翌日、水（４４Ｌ）をバッチに攪拌し ながら添加した。バッチを〜５℃に冷却し、３０分攪拌し、そしてインラインフ ィルター（10μカートリッジを装填）を通して濾過し他容器に移した。それから バッチを反応容器に吸い戻した。水リンス（１０Ｌ）を使って反応容器と他容器 へのラインをリンスし、それから、これを使って反応容器へリンスして戻した。 酢酸イソプロピル（３８Ｌ）、続いて１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１６Ｌ）を 添加した。バッチを１０〜１５℃に冷却し、下層水相のｐＨが〜７を確かめて、 ５０％水酸化ナトリウム水溶液を添加した（１．６Ｌ）（ｐＨ＞１０）。バッチ を１０〜１５℃で２５分攪拌し、それから１０〜１５分静置した。低い水相を分 離した（７８．１ｋｇ）。ＬＣ試験は２８．４ｇの１２（理論の０．８５％）が 水相液に含まれることを示した。有機溶液の容積＝５１Ｌ。ＬＣ試験は３．０５ ７ｋｇで、ＣＢＺ−スピロインドリンスルホンアミド（１）３ｋｇ、７．４９ｍ ｏｌから９２％の総合収率を示した。この溶液を次の段階で使 用した。実施例１６Ａ Ｂｏｃ−アミノイソブチリル−Ｏ−ベンジルセリンスピロインドリン（１４）原料 ： スピロインドリンアミン（１２）：２４８１ｇ（５．５７ｍｏｌ） アミノ酸ペプチド（１３）：１２４７．１ｇ（６．１６ｍｏｌ） ＤＣＣ：１２６６．７ｇ（６．１６ｍｏｌ） ＨＯＢＴ：８２７ｇ（６．１６ｍｏｌ） ＩＰＡｃ：５２Ｌ Ｈ₂Ｏ：３７Ｌ ０．５Ｎ−ＮａＯＨ：３６Ｌ ０．５Ｎ−ＨＣｌ：３６Ｌ 飽和ＮａＨＣＯ₃：３６Ｌ アミン１２のＩＰＡｃ溶液をＩＰＡｃで総容積３９Ｌに希釈し、３７Ｌの水を 添加した。常温、窒素雰囲気下で、２相混合物を、順に、固体ＨＯＢＴ（８２７ ｇ）、溶融ＤＣＣ（１２６６．７ｇ）、及びアミノ酸１３で処理した。反応混合 物を２時間攪拌し、そこでＬＣ分析は出発物質１２の消失を示した（＜０．３面 積％）。混合物をＳｏｌｋａ−ｆｌｏｃ^TMで濾過し、固体を１３ＬのＩＰＡｃで 洗浄した。この物質はこの点で２相混合物として終夜貯蔵しても良い。 混合物を１００Ｌ抽出器へ移送し、水相を分離し、有機相を順に、各３６Ｌの ０．５Ｎ−ＮａＯＨ、０．５Ｎ−ＨＣｌ、及び飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。試 験収量３１６０ｇ（スピロインドリンから８１％±容積測定誤差５％）。この溶 液を小容積に濃縮して、エタノール（２×４Ｌ）でフラッシュ洗浄した。望まし ければ、中間化合物１４に水を添加し結晶析出して単離することができる。 代替ペプチドカップリング剤（例えばカルボニルジイミダゾール）の使用又は 混合無水物（例えばｓｅｃ−炭酸ブチル）の形成は高度のエピマー化により１４ の収率を低下した。他のペプチドカップリング剤はあまりにも高価であった。実施例１６Ｂ Ｂｏｃ−アミノイソブチリル−Ｏ−ベンジルセリンスピロインドリン（１４）原料 ： スピロインドリンアミン（１２）：３．０５７ｋｇ（６．８９ｍｏｌ） ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）：１．５６ｋｇ（７．５６ｍｏｌ） １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）：１．０２ｋｇ（７．５５ｍｏ ｌ） Ｂｏｃ−２−アミノイソ酪酸（１３）：１．５４ｋｇ（７．５８ｍｏｌ） 酢酸イソプロピル：３２Ｌ １Ｍ水酸化ナトリウム水溶液：３８Ｌ ０．５Ｍ塩酸水溶液：３８Ｌ 炭酸水素ナトリウム飽和水溶液：３８Ｌ 無水エタノール：４５Ｌ 水（４９Ｌ）を、常温、窒素雰囲気下の反応容器内の酢酸イソプロピル中のス ピロインドリンアミン１２（３．０５７ｋｇ）の攪拌溶液（全容積〜５１Ｌ）に 添加した。それから、次の化学品を順に添加した：ＤＣＣ（１．５６ｋｇ、〜１ ．１当量）、ＨＯＢｔ（１．０２ｇ、〜１．１当量）、及び最後にＮ−Ｂｏｃ− ２−アミノイソ酪酸１３（１．５４ｋｇ、〜１．１当量）を添加した。混合物を 室温で２時間強く攪拌し、そこでＬＣは反応が完了したことを示した。ポンプを 使い、混合物をＥｓｔｒｅｌｌａフィルターを経由して濾過し他の容器に移した 。酢酸イソプロピル（２２Ｌ）を使って容器、フィルター、ポンプ、 及び受け容器へのラインをリンスした。それから２相混合物を５分間攪拌して、 相を静置分離した。下層水相は問題なく分離した（水相液重量＝５１．１ｋｇ） 。それから有機溶液を順に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３８Ｌ）、０．５Ｍ 塩酸水溶液（３８Ｌ）及び最後に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３８Ｌ）洗浄 し、問題はなかった。 それから、溶媒をエタノールに切替えるために、有機溶液をポンプを使い、イ ンラインフィルター（10μカートリッジを内蔵）経由で他の容器に移送した。容 器を酢酸イソプロピル（１０Ｌ）でリンスし、これをポンプ、フィルター、及び 受け容器へのラインをリンスするのに使用した。濾液と洗液を統合した。全容積 ＝７５Ｌ（検尺捧で）。ＬＣ試験は、４．３９５ｋｇのＢｏｃ−アミノイソブチ リル−Ｏ−ベンジルセリンスピロインドリン（１４）、すなわち７．４９ｍｏｌ の出発物質ＣＢＺ−スピロインドリンスルホンアミド（１）から総収率９３％を 与えた。 バッチを真空で濃縮して減容（〜１５Ｌ）し、無水エタノール（４５Ｌ）を「 供給し抜取って」、酢酸イソプロピルをエタノールに切り替えた。溶媒切替えの 終了時にＧＣ分析は残留酢 酸イソプロピル＜１％を示した。４．３９５ｋｇの１４を含むこの溶液（２５Ｌ ）を次の段階に使用した。もし望ましければ、水を添加し結晶析出して中間化合 物１４を単離することができる。実施例１７Ａ アミノイソブチリル−Ｏ−ベンジルセリンスピロインドリン（１５）原料 ： Ｂｏｃ−スピロインドリン（１４）：３１６０ｇ（５．０３ｍｏｌ） メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）：９７９ｍＬ（１５．１ｍｏｌ）ＥｔＯＨ：６． ２Ｌ Ｈ₂Ｏ：３０Ｌ １Ｎ−ＮａＯＨ：１１Ｌ ＥｔＯＡｃ：２６Ｌ Ｄａｒｃｏ ６０ 活性炭：１Ｋｇ Ｂｏｃ−スピロインドリン１４を６．２ＬのＥｔＯＨに溶解し、ＭｓＯＨ（９ ７９ｍＬ）で処理した。温度は２０から３０℃に上昇し、反応は終夜続行した。 ２０℃で１２時間後、出発物質はまだ１５面積％残っていたので、混合物を３５ ℃に６時間加熱した。完了（＜０．１面積％１４）すると、反応物を２０℃に冷 却し、３０ＬのＨ₂Ｏを添加し、溶液をポリプロピレンフィルター付きのガラス 漏斗を通して濾過し、残留ＤＣＵを濾別した。混合物を１００Ｌ抽出器へ移送し 、２６ＬのＥｔＯＡｃを添加した。水相を冷却した１Ｎ−ＮａＯＨ（１１Ｌ）と １Ｌの５０％ＮａＯＨを添加して塩基化した。１４℃以下の温度を保つために氷 追加が必要であった。温度が高いと著しいエマルジョントラブルを起こした。 有機相を５０℃、約２１″Ｈｇで、ＫＦ＜１０００μg/ｍＬになるまで蒸留し た。より低いＫＦ値はカーボン処理がより効率的で、塩形成ステップにおける回 収が良くなる。７００ｇ規 模で１６０μｇのＫＦ値を達成した。溶液を酢酸エチルで全容積３１Ｌ（ＬＣ試 験２．４０ｋｇ）に希釈した。活性炭（ＤａｒｃｏＧ−６０）を添加し、混合物 を２４時間攪拌した。混合物をＳｏｌｋａ Ｆｌｏｃ^TMを通して濾過し、濾過ケ ーキを酢酸エチル（１６Ｌ）で洗浄した。試験２．３４Ｋｇ。実施例１７Ｂ アミノイソブチリル−Ｏ−ベンジルセリンスピロインドリン（１５）原料 ： Ｂｏｃ−スピロインドリン（１４）：４．３９５ｋｇ（６．９９ｍｏｌ） メタンスルホン酸：２．０１７ｋｇ（２０．９９ｍｏｌ） 酢酸エチル：１８５Ｌ １Ｍ水酸化ナトリウム水溶液：１６Ｌ ５０％水酸化ナトリウム水溶液：２．６Ｌ Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０：９００ｇ Ｓｏｌｋａ Ｆｌｏｃ^TM：２．５ｋｇ メタンスルホン酸（２．０１７ｋｇ、１．３６Ｌ、〜３当量）を、常温、窒素 雰囲気下、反応容器内のＢｏｃ−スピロインドリン１４（４．３９５ｋｇ）のエ タノール攪拌溶液（全容積〜２５Ｌ）に添加した。バッチを３５〜４０℃に暖め 、終夜、攪拌した。翌日、バッチは〜１．１面積％の出発物質を含んだので、反 応を更に４時間続行し、そこでＬＣは生成物／出発物質の比が９９．６／０．４ を示した。バッチを真空で〜１５Ｌに濃縮した後、水（４４Ｌ）で希釈した。バ ッチを５℃に冷却し、３０分間攪拌した後、ポンプを使いＳｐａｒｋｌｅｒイン ラインフィルター（10μカートリッジ内蔵）を通し濾過して他の容器へ送り、小 量の残留ＤＣＵを除去した。 容器、ポンプ、フィルター、及びラインを水（１０Ｌ）でリンスし、これを容 器へ追加した。酢酸エチル（３６Ｌ）を容器に添加し、攪拌混合物を１０℃に冷 却した。冷たい（５〜１０℃）１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１６Ｌ）と冷たい （５〜 １０℃）５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．６Ｌ）を１０℃で添加し、温度は １４℃に上昇した。生成混合物を１５分間、温度＜１４℃で攪拌し、下層水相を 分離除去した。 バッチを真空で〜２０Ｌ容積まで濃縮し、そこで、容積を〜２０Ｌに保つよう に、酢酸エチル（３５Ｌ）とエタノール（５Ｌ）の混合物を供給した。この蒸留 終期のＫＦは９１６０ｍｇｍｌ^-1であった。バッチは酢酸エチル（全４０Ｌ）を 「供給し抜取って」、溶媒を酢酸エチルに切り替えた。この蒸留の終了点でのＫ Ｆは４４６ｍｇｍｌ^-1であった。バッチを酢酸エチル（１０Ｌ）で希釈した。 Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０（９００ｇ）をもやのある混合物に添加した。これを酢 酸エチル（６Ｌ）でリンスし洗いこんだ。この混合物を終夜室温で攪拌した。翌 日、Ｓｏｌｋａ Ｆｌｏｃ^TM（０．５ｋｇ）を容器内の攪拌バッチに添加した後 、Ｓｏｌｋａ Ｆｌｏｃ^TM（２．０ｋｇ）を小量の酢酸エチル中で攪拌し、Ｅｓ ｔｒｅｌｌａフィルターへ装入した。過剰の溶媒をポンプで１０μカートリッジ を内蔵するＳｐａｒｋｌｅｒインラインフィルターを通して系外へ除いた。ポン プを使い、スラリーを容器からフィルターを通し、更に他のフィルターを通して 、２ ×４０Ｌステンレス鋼容器へ移送した。目視確認は、液が清澄となることを示し た。容器を酢酸エチル（２２Ｌ）でリンスし、これを使い、上述ステンレス鋼容 器への経路をリンスした。両容器の含有物を反応容器に移送し、この溶液を十分 混合した。 バッチ（５８Ｌ）は２９５０ｍｇｍｌ^-1のＫＦであったので、２０〜２５Ｌ容 積に真空濃縮して再乾燥した。バッチを酢酸エチル（２５Ｌ）を添加して４６Ｌ 容積（検尺棒）に希釈した。ＫＦは３６３ｍｇｍｌ^-1であった。このバッチを酢 酸エチル（１７Ｌ）を迫加して６２Ｌ容積に希釈し、工程の最終ステップに使用 した。実施例１８Ａ スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル ］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパン アミドメタンスルホナート （１６）原料 ： アミン（１５）：２３４０ｇ（４．４３ｍｏｌ） メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）：３１６ｍＬ（４．８８ｍｏｌ） ＥｔＯＡｃ：６０Ｌ ＥｔＯＨ：４．８Ｌ ８％ＥｔＯＨ含有ＥｔＯＡｃ：２０Ｌ 全ステップの１５の溶液の容積を、酢酸エチルで６０Ｌに調整し、ＥｔＯＨ（ ４．８Ｌ）を添加した。ＭｓＯＨ（３１６ｍＬ）を４５℃で、３ＬのＥｔＯＡｃ に添加した。この濃赤色均一溶液に４９６ｇの表題化合物形態Ｉの種結晶（遊離 アミンの重量をベースにして１０％の種結晶を使った）を添加した。温度は約４ ８℃に上昇し、反応を５２℃で１．５時間熟成した。分析は表題化合物（形態Ｉ ）が完全に変換したことを示した。（少なくとも１０％未満の種結晶ではより長 い熟成（＞３時間）が必要であった）。スラリーを終夜２０℃に冷却し、Ｎ₂下 で遠 心濾過した。ケーキを２０Ｌの８％ＥｔＯＨ含有ＥｔＯＡｃで洗浄した。湿った 結晶は非常に潮解性があり、濾過中にＮ₂は不可欠である。バッチを３５℃真空 下で乾燥して２．７ｋｇ（総合収率５６％）の表題化合物（形態Ｉ）（９９．９ 面積％純度；＜０．１％エナンチオマー）を取得した。 塩を上記のように、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ中でＭｓＯＨを添加して形成すると 、形態ＩＩから形態Ｉへの変換も達成され、塩の初期溶液（５５℃で）を４５℃ に冷却した。結晶はこの温度で現われ始め、スラリーは時と共に濃密になった。 そこで温度を５１℃に上昇し、スラリーを終夜熟成した。１６の形態Ｉへの変換 が期待されるに違いない。この方法は形態Ｉの１６の種結晶を製造するのに使う こともできる。 実施例１８Ｂ スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル ］−２−（フェニルメチル−オキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパ ンアミドメタンスルホナート （１６）原料 ： アミン（１５）：３．１ｋｇ（５．８６ｍｏｌ） メタンスルホン酸：６２０ｇ（６．４５ｍｏｌ） 酢酸エチル：３７Ｌ 無水エタノール：８．７Ｌ スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル ］−２−（フェニルメチル−オキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパ ンアミドメタンスルホナート（形態Ｉ）：７０ｇ（０．１１ｍｏｌ） 反応容器内で、無水エタノール（６．４Ｌ）を酢酸エチル（全容積〜６２Ｌ） 中のアミン（１５）（３．１ｋｇ）に添加した。バッチを５０℃に暖め、酢酸エ チル（１１Ｌ）中のメタンスルホン酸（６２０ｇ，４１２ｍ１，１．１当量）の 溶液を〜５分かけて５０〜５４℃で添加した。バッチをスピロ［３Ｈ−インドー ル−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］ −２−（フェニルメチル−オキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパン アミドメタンスルホナート（形態Ｉ）（７０ｇ）で種付けし、生成スラリーを攪 拌し、５５℃、窒素雰囲気で終夜加熱した。 翌日、スラリーを１５〜２０℃に冷却し、２時間保持し、それから窒素雰囲気 下で５０ｃｍポリプロピレンフィルターに滴下した。固体生成物を酢酸エチル（ ２６Ｌ）中の無水エタノール（２．３Ｌ）混合物で洗浄した。白色固体生成物を 掘り出し、Ａｐｅｘオーブンで真空、３５℃で適切な時間（約２日）乾燥した。 乾燥したスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カ ルボニル］−２−（フェニルメチル−オキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチ ルプロパンアミドメタンスルホナート（３．３５２ｋｇ）をＪａｃｋｓｏｎ−Ｃ ｒｏｃｋａｔｔ篩を使って篩い、３．３４７ｋｇ（種７０ｇを含み）を取得した 。収量＝３．２７７ｋｇ。ＨＰＬＣ条件 ： Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−Ｃ８（４．６ｍｍ×２５ｃｍ）上のＬＣ保持時間、λ＝ ２１０ｎｍ、流量＝１．５ｍｌ／ｍｉｎ。 化合物１：６０：４０ ＣＨ₃ＣＮ−Ｈ₂Ｏ（１％Ｈ₃ＰＯ₄）、 ＲＴ＝５．０ｍｉｎ 化合物１ｂ： ３５：６５ ＣＨ₃ＣＮ−Ｈ₂Ｏ（０．１ｗ％ＮＨ₄ＯＡｃ）、Ｒ Ｔ＝６．２ｍｉｎ 化合物１０： ６０：４０ ＣＨ₃ＣＮ−Ｈ₂Ｏ（０．１％Ｈ₃ＰＯ₄）、ＲＴ＝２ ．９ｍｉｎ 化合物１１： ６０：４０ ＣＨ₃ＣＮ−Ｈ₂Ｏ（０．１％Ｈ₃ＰＯ₄）、ＲＴ＝５ ．４ｍｉｎ 化合物１２： ４０：６０ ＣＨ₃ＣＮ−Ｈ₂Ｏ［ｐＨ５．２５ＮａＨ₂ＰＯ₄（６ ．９ｇＨ₂Ｏ／ｌ）（ＮａＯＨでｐＨ調節）］、ＲＴ＝５．６ｍｉｎ 化合物１４： ６０：４０ ＣＨ₃ＣＮ−Ｈ₂Ｏ（０．１％Ｈ₃ＰＯ₄）、ＲＴ＝４ ．６５ｍｉｎ 化合物１５： ４０：６０ ＣＨ₃ＣＮ−Ｈ₂Ｏ［ｐＨ５．２５ＮａＨ₂ＰＯ₄（６ ．９ｇＨ₂Ｏ／ｌ）（ＮａＯＨでｐＨ調節）］、ＲＴ＝４．９ｍｉｎ。 Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−Ｃ８（４．６ｍｍ×２５ｃｍ）上のＬＣ保持時間、λ＝ ２１０ｎｍ、流量＝１．２ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度４８℃。 溶媒Ａ＝０．０５％燐酸＋０．０１％トリエチルアミン水溶液 溶媒Ｂ＝アセトニトリル 勾配系： 保持時間（分） 化合物１ ２５．２ 化合物１ｂ ８．５ 化合物１０ ２０．５ 化合物１１ ２６．３ 化合物１２ １４．８ 化合物１４ ２５．６ 化合物１５ １５．７実施例１９ Ｎ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−イ ンドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニ ルメチルオキシ）エチル］ −２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスルホナートの１．０ｍｇ力価 錠剤の製造法 成分 ：１錠当り；２６００錠当り 活性成分（Ｎ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２ −（フェニルメチル−オキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ ドメタンスルホナート）：１．１８ｍｇ；３．０６８ｇ リン酸二水素カルシウム：４７．３２ｍｇ；１２３．０３ｇ予備ゼラチン化処理 澱粉ＮＦ１５００：３０．００ｍｇ；７８．０ｇ 微結晶セルロースＮＦ Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１：１５．００ｍｇ；３９．０ ｇ ステアリン酸マグネシウム微細粉末ＮＦ：０．５０ｍｇ；１．３ｇ クロスカルメロースナトリウムＮＦ：１２．７５ｍｇ；３３．１５ｇ エタノール９５％：７．５μｌ；１９．５ｍｌ 純水：２２．５μｌ；５８．５ｍｌ （錠剤重量＝１００ｇ） 活性成分（錠剤当り１．０ｍｇ無水遊離塩基に当量）を燐酸 二水素カルシウム、予備ゼラチン化処理澱粉ＮＦ１０００、微結晶セルロースＮ Ｆ、及びクロスカルメロースナトリウムＮＦの半量と、高せん断造粒機内で５分 間混合した。ミキサーを約１．５分間運転して２５％エタノール／水造粒機溶液 を徐々に粉末混合物に添加し、ついで、約７分間造粒して顆粒を形成した。湿っ た顆粒を、トレー乾燥器又は流動床乾燥器内で、約４７℃（４６〜４８℃）で約 ３時間乾燥した。そこで、乾燥顆粒をＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌｌを使い摩砕し 微細顆粒を作った。摩砕後、残余のクロスカルメロースナトリウムＮＦＳを微細 顆粒に添加し、Ｖブレンダーで約１０分間混合した。微細粉末ステアリン酸マグ ネシウムＮＦを６０メッシュステンレス鋼篩いを通してこの混合物に添加し、Ｖ ブレンダーで約１分間混合した。この潤滑混合物を圧縮して１．０ｍｇ活性成分 （遊離塩基当量）の錠剤を作った。実施例２０ Ｎ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−イ ンドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニ ルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドスルホナー トの１．０ｍｇ力価被覆錠剤の製造法 成分 ：１錠当り；２６００錠当り ヒドロキシプロピルメチルセルロース ＵＳＰ（ＨＰＭＣ）：０．８０ｍｇ；２ ．０８ｇ ヒドロキシプロピルセルロースＮＦ（＜０．３％シリカ（ＨＰＣ））：０．８０ ｍｇ；２．８０ｇ 二酸化チタン ＵＳＰ：０．３２ｍｇ；０．８３ｇ タルク ＵＳＰ精製品：０．０８ｍｇ；０．２１ｇ 純水：全２０μｌ、全５２ｍｌ （フィルム被覆錠剤重量＝１０２ｇ） 二酸化チタン及びタルク、ＵＳＰを混合し、６０メッシュステンレス鋼篩いを 通した。この混合物をＨＰＭＣ及びＨＰＣと混合して乾燥混合物を形成した。乾 燥混合物を、９０℃に予熱した水（２０ｍｌ）に軽く攪拌しながら添加し、混合 物は湿ってスラリーを形成した。室温で静かに攪拌しつつ残りの水（３２ｍｌま で）をスラリーに添加し、懸濁液を形成した。そこで次の被覆錠剤製造のガイド ラインを使い、懸濁液を前実施例から得た錠剤に塗布した。 平鍋：適切な寸法 平鍋速度：２０ＲＰＭ ノズル：２８５０液／１２０空気 入口温度：８５℃ 床温度：４７℃ 噴霧速度：約２．０ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ錠剤実施例２１ Ｎ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−イ ンドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニ ルメチル−オキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンス ルホナートの５．０ｍｇ力価錠剤の製造法 成分 ：１錠当り；２５，０００錠当り 活性成分（Ｎ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２ −（フェニルメチル−オキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ ドメタンスルホナート）：５．９１ｍｇ；１４７．８ｇ リン酸二水素カルシウム：１８８．１０ｍｇ；４．７０ｋｇ 予備ゼラチン化処理澱粉ＮＦ１５００：１２０．００ｍｇ；３．０ｋｇ 微結晶セルロースＮＦ Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１：６０．００ｍｇ；１．５０ ｋｇ ステアリン酸マグネシウム微細粉末ＮＦ：２．００ｍｇ；５０．０ｇ クロスカルメロースナトリウムＮＦ：２４．００ｍｇ；６００ｇ エタノール９５％：３０μｌ；７５０ｍｌ 純水：９０μｌ；２．２５ｍｌ （錠剤重量＝４００ｇ） 活性成分（錠剤当り５．０ｍｇ無水遊離塩基に当量）を燐酸二水素カルシウム 、予備ゼラチン化処理澱粉ＮＦ１０００、微結晶セルロースＮＦ、及びクロスカ ルメロースナトリウムＮＦの半量と、高Ｆｉｅｌｄｅｒ１０／２５ミキサー内で 約６分間混合した。ミキサーを約１．５分間運転して２５％エタノール／水造粒 機溶液を徐々に粉末混合物に添加し、ついで、約８分間造粒して顆粒を形成した 。湿った顆粒を、トレー乾燥器又は流動床乾燥器内で、約４７℃（４６〜４８℃ ）で約３時間乾燥した。そこで、乾燥顆粒をＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌｌを使い 摩砕し微細顆粒を作った。摩砕後、残余のクロスカルメロースナトリウムＮＦＳ を微細顆粒に添加し、Ｖブレンダーで約１０ 分間混合した。微細粉末ステアリン酸マグネシウムＮＦを６０メッシュステンレ ス鋼篩いを通してこの混合物に添加し、Ｖブレンダーで約１分間混合した。この 潤滑混合物を圧縮して５．０ｍｇ活性成分（遊離塩基当量）の錠剤を作った。実施例２２ Ｎ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−イ ンドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニ ルメチル−オキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンス ルホナートの５．０ｍｇ力価被覆錠剤の製造法 成分 ：１錠当り；２５，０００錠当り ヒドロキシプロピルメチルセルロース ＵＳＰ（ＨＰＭＣ）：３．２ｍｇ；８０ ｇ ヒドロキシプロピルセルロースＮＦ（＜０．３％シリカ（ＨＰＣ））：３．２ｍ ｇ；８０．０ｇ 二酸化チタン ＵＳＰ：１．２８ｍｇ；３２．０ｇ タルク ＵＳＰ精製品：０．３２ｍｇ；８．０ｇ 純水：全８０μｌ；全２００ｍｌ （フィルム被覆錠剤重量＝４０８ｇ） 実施例２０の方法を本質的に使い、その懸濁液を前実施例から得た錠剤に塗布 して、５．０ｍｇ力価の被覆錠剤を形成した。実施例２３ Ｎ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−イ ンドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニ ルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスル ホナートの２５ｍｇ力価錠剤の製造法 成分 ：１錠当り；２５，０００錠当り 活性成分（Ｎ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２ −（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド メタンスルホナート）：２９．５５ｍｇ；７３８．７５ｇ リン酸二水素カルシウム：１７４．４６ｍｇ；４．３６１ｋｇ 予備ゼラチン化処理澱粉ＮＦ１５００：１１３．００ｍｇ；２．８２５ｋｇ 微結晶セルロースＮＦ Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１：５７．００ｍｇ；１．４２ ５ｋｇ ステアリン酸マグネシウム微細粉末ＮＦ：２．００ｍｇ；５０．０ｇ クロスカルメロースナトリウムＮＦ：２４．００ｍｇ；６００ｇ エタノール９５％：３０μｌ；７５０ｍｌ 純水：９０μｌ；２．２５ｍｌ （錠剤重量＝４００ｇ） 活性成分（錠剤当り２５ｍｇ無水遊離塩基に当量な）を燐酸二水素カルシウム 、予備ゼラチン処理澱粉ＮＦ１０００、微結晶セルロースＮＦ、及びクロスカル メロースナトリウムＮＦの半量と、高Ｆｉｅｌｄｅｒ１０／２５ミキサー内で約 ６分間混合した。ミキサーを約１．５分間運転して２５％エタノール／水造粒機 溶液を徐々に粉末混合物に添加し、ついで、約８分間造粒して顆粒を形成した。 湿った顆粒を、トレー乾燥器又は流動床乾燥器内で、約４７℃（４６〜４８℃） で約３時間乾燥した。そこで、乾燥顆粒をＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌｌを使い摩 砕し微細顆粒を作った。摩砕後、残留のクロスカルメロースナトリウムＮＦＳを 微細顆粒に添加し、Ｖブレンダーで約１０分間混合した。微細粉末ステアリン酸 マグネシウムＮＦを６０メッシュステンレス鋼篩いを通してこの混合物に添加し 、Ｖブレン ダーで約１分間混合した。この潤滑混合物を圧縮して２５ｍｇ活性成分（遊離塩 基当量）の錠剤を作った。実施例２４ Ｎ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−イ ンドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニ ルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスル ホナートの２５ｍｇ力価被覆錠剤の製造法 成分 ：１錠当り；２５，０００錠当り ヒドロキシプロピルメチルセルロース ＵＳＰ（ＨＰＭＣ）：３．２ｍｇ；８０ ｇ ヒドロキシプロピルセルロースＮＦ（＜０．３％シリカ（ＨＰＣ））：３．２ｍ ｇ；８０．０ｇ 二酸化チタン ＵＳＰ：１．２８ｍｇ；３２．０ｇ タルク ＵＳＰ精製品：０．３２ｍｇ；８．０ｇ 純水：全８０μｌ；全２００ｍｌ （フィルム被覆錠剤重量＝４０８ｇ） 実施例２０の方法を本質的に使い、その懸濁液を前実施例から得た錠剤に塗布 して、２５ｍｇ力価の被覆錠剤を形成した。実施例２５ Ｎ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−イ ンドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニ ルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスル ホナートの１００ｍｇ力価錠剤の製造法 成分 ：１錠当り；２６００錠当り 活性成分（Ｎ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２ −（フェニルメチル−オキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ ドメタンスルホナート）：１１８．２０ｍｇ；３０７．３ｇ リン酸二水素カルシウム：８１．８０ｍｇ；２１２．７ｇ 予備ゼラチン化処理澱粉ＮＦ１５００：７８．００ｍｇ；２０２．８ｇ 微結晶セルロースＮＦ Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１：６０．００ｍｇ；１５６． ０ｇ ステアリン酸マグネシウム微細粉末ＮＦ：２．００ｍｇ；５．２０ｇ クロスカルメロースナトリウムＮＦ：６０．００ｍｇ；１５６．０ｇ エタノール９５％：３０．０μｌ；７８．０ｍｌ 純水：９０μｌ；２３４．０ｍｌ （錠剤重量＝４００ｇ） 活性成分（錠剤当り１００ｍｇ無水遊離塩基に当量）を燐酸二水素カルシウム 、予備ゼラチン処理澱粉ＮＦ１０００、微結晶セルロースＮＦ、及びクロスカル メロースナトリウムＮＦの半量と、高せん断造粒機内で約５分間混合した。ミキ サーを約１．５分間運転して２５％エタノール／水造粒機溶液を徐々に粉末混合 物に添加し、ついで、約７分間造粒して顆粒を形成した。湿った顆粒を、トレー 乾燥器又は流動床乾燥器内で、約４７℃（４６〜４８℃）で約３時間乾燥した。 そこで、乾燥顆粒をＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌｌを使い摩砕し微細顆粒を作った 。摩砕後、残留のクロスカルメロースナトリウムＮＦＳを微細顆粒に添加し、Ｖ ブレンダーで約１０分間混合した。微細粉末ステアリン酸マグネシウムＮＦを６ ０メッシュステンレス鋼篩いを通してこの混合物に添加し、Ｖブレンダーで約１ 分間混合した。この潤滑混合物を圧縮して１００ｍｇ活性成分（遊離塩基当量） の錠剤を作った。実施例２６ Ｎ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−イ ンドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニ ルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスル ホナートの１００ｍｇ力価被覆錠剤の製造法 成分 ：１錠当り；２６００錠当り ヒドロキシプロピルメチルセルロース ＵＳＰ（ＨＰＭＣ）：３．２ｍｇ；８． ３２ｇ ヒドロキシプロピルセルロースＮＦ（＜０．３％シリカ（ＨＰＣ））：３．２ｍ ｇ；８．３２ｇ 二酸化チタン ＵＳＰ：１．２８ｍｇ；３．３３ｇ タルク ＵＳＰ精製品：０．３２ｍｇ；０．８３ｇ 純水：全８０．０μｌ、全２０８ｍｌ （フィルム被覆錠剤重量＝４０８ｇ） 実施例２０の方法を本質的に使い、その懸濁液を前実施例から得た錠剤に塗布 して、１００ｍｇ力価の被覆錠剤を形成した。実施例２７ Ｎ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−イ ンドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニ ルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスル ホナートの不定形形態の製造法 錠剤製剤工程を真似て、１２０μＬ２５％エタノール水溶液（９８０ｍｇ／ｍ ｌ）中のＮ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２− （フェニルメチル−オキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド メタンスルホナート（１１８ｍｇ）の濃縮溶液を４０℃で蒸発して固体を得た。 結晶性の欠如をＸ線分析で確認した。Ｘ線回折パターンは不定形像（ハロー）を 示した。顕微鏡下の固体の試験は生物屈折のないことを示した。 不定形形態の固体状態化学安定性を１２週間、４０℃、６０℃及び８０℃で研 究し、優れた安定性を示すことが見出された。４０℃１２週後、１００％の初期 化合物が存在した。６０℃１２週後、９９．７％の初期化合物が存在した。８０ ℃１２週 後、９７．８％の初期化合物が存在した。実施例２８ ６．０ヶ月安定性研究によるＮ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタン スルホニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３４′−ピペルジン］−１′−イル） カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチ ルプロパンアミドメタンスルホナートの膜被覆錠剤の化学安定性 Ｎ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ− インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェ ニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンス ルホナートの膜被覆錠剤の６．０ヶ月安定性研究の結果を以下に示した。 特に、１００ｍｇ用量では劣化は観察されなかった。１．０ｍｇについては、 ４０／７５％相対湿度においてのみ、０．１ 〜０．７面積％（活性成分に対して）の劣化物が観察された。更に、１．０ｍｇ 用量及び１００ｍｇ用量共に、錠剤溶解、崩壊、及び硬度は、上記条件の６．０ ヶ月貯蔵後、満足すべきものであった。実施例２９ Ｎ−［１（Ｒ）−［1，2−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ− インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェ ニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンス ルホナートの１００ｍｇ力価錠剤の錠剤圧壊強度と崩壊時間 錠剤当り１１８．２ｍｇ（錠剤重量の２９．６％）のＮ−［１（Ｒ）−［1，2 −ジヒドロ−１−メタンスルホニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピ ペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル ］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスルホナートを使い、４００ ｍｇ圧縮重量の錠剤を上記実施例の方法により製造した。造粒は全て、２５％エ タノール／７５％水を造粒液として使い、数グラム規模の乳棒と乳鉢で製造した 。錠剤は、他に断りのない限り、Ｃａｒｖｅｒプレス上で１０００ｌｂの力（非 被覆錠 剤コア）を掛けて圧縮した。 製剤Ａ：湿式造粒−澱粉予備ゼラチン化処理ＮＦ １５００（３４．８％）； 微結晶セルロースＮＦ Ａｖｉｃｅ ＰＨ１０１（３４．８％）；タルク ＵＳ Ｐ（０．６％）；ステアリン酸マグネシウム（０．３％） 製剤Ｂ：直接圧縮−燐酸二水素カルシウム（２６．３％）；微結晶セルロース ＮＦ Ａｖｉｃｅ ＰＨ１０１（３９％）；タルク ＵＳＰ(１.２％)；ステア リン酸マグネシウム(０.６％)； クロスカルメロースナトリウムＮＦ（３％） 製剤Ｃ：湿式造粒、５００ｌｂの力で圧縮−澱粉予備ゼラチン化処理ＮＦ １ ５００（３３．３％）；微結晶セルロースＮＦ Ａｖｉｃｅ ＰＨ１０１（３３ ．３％）；タルク ＵＳＰ（０．６％）；ステアリン酸マグネシウム（０．３％ ）クロスカルメロースナトリウムＮＦ（３％＝１．５％顆粒内＋１．５％顆粒外 ） 製剤Ｄ：湿式造粒−澱粉予備ゼラチン処理ＮＦ １５００（３３．３％）；微 結晶セルロースＮＦ Ａｖｉｃｅ ＰＨ１０１（３３．３％）；タルク ＵＳＰ （０．６％）；ステアリン酸マグネシウム（０．３％）；クロスカルメロースナ トリウム ＮＦ（３％顆粒外） 製剤Ｅ：湿式造粒−微結晶セルロースＮＦ Ａｖｉｃｅ ＰＨ１０１（３６． ４％）；燐酸カルシウム（２６．３％）；タルク ＵＳＰ(１.２％)；ステアリ ン酸マグネシウム(０.６％)；クロスカルメロースナトリウムＮＦ（６％＝３％ 顆粒内＋３％顆粒外） 製剤Ｆ：湿式造粒−微結晶セルロースＮＦ Ａｖｉｃｅ ＰＨ１０１（１５． ０％）；燐酸カルシウム（２９．５％）；澱粉予備ゼラチン化処理ＮＦ １５０ ０（１９．５％）；ステアリン酸マグネシウム（０．５％）；クロスカルメロー スナトリウムＮＦ（６％＝３％顆粒内＋３％顆粒外） 製剤Ｇ：湿式造粒−微結晶セルロースＮＦ Ａｖｉｃｅ ＰＨ１０１（１５． ０％）；燐酸カルシウム（２６．５％）；澱粉予備ゼラチン化処理ＮＦ １５０ ０（１９．５％）；ステアリン酸マグネシウム（０．５％）；クロスカルメロー スナトリウムＮＦ（９％＝３％顆粒内＋６％顆粒外） 製剤Ｈ：湿式造粒−微結晶セルロースＮＦ Ａｖｉｃｅ ＰＨ１０１（１５． ０％）；燐酸カルシウム（２６．５％）；澱粉予備ゼラチン化処理ＮＦ １５０ ０（１９．５％）；ステアリ ン酸マグネシウム（０．５％）；クロスカルメロースナトリウムＮＦ（９％＝３ ％顆粒内＋６％顆粒外）；超崩壊剤（１２％顆粒外） 上記の通り、本製剤は強度及び安定性に関する優れた物性を有する。錠剤硬度 は膜被覆に適しており、崩壊時間は長過ぎない。 本発明を個別の具体例を参照しながら記述し説明したが、当業の熟練者は、本 発明の発想及び適用範囲から逸脱することなしに、方法とプロトコルの各種の適 応、変化、修飾、置換、削除、又は追加が行われ得ると理解するであろう。例え ば、上述 の発明化合物に対するどの症候の治療についても、治療する哺乳動物の敏感さに 応じて上述の特定用量以外の有効用量に変更して応用することができる。同様に 、観察される個別の薬理学的応答は、選定された個別の活性化合物、又は医薬上 の担体の有無、又は製剤剤形及び使用した投与モードに従いもしくは依存して変 化するであろうし、結果として起こりうる変化又は差異は本発明の目的及び実施 に一致すると考えられる。従って、本発明は以下に述べる請求範囲により定義し 、その請求項は妥当な限り広く解釈されることをここに意図する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９６０３２３８．８ (32)優先日 1996年２月16日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９６０３８３４．４ (32)優先日 1996年２月23日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 ドレイパー，ジエローム・ピー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 デユーボスト，デイビツド・シー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 カウフマン，マイクル・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ストーリー，デイビツド・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 活性成分Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル ］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパ ンアミド、又はその医薬的に認容できる塩を、重量で０．１〜５０％； ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、予備 ゼラチン化処理澱粉、及びポリビニルピロリドンから選択した結合剤／希釈剤を 重量で０〜７７％； ラクトース、微結晶セルロース、燐酸二水素カルシウム、マンニトール、粉末 セルロース、予備ゼラチン化処理澱粉から選択した第一希釈剤を重量で０〜７７ ％； ラクトース、微結晶セルロース、燐酸二水素カルシウム、マンニトール、粉末 セルロース、予備ゼラチン化処理澱粉から選択した第二希釈剤を重量で０〜７７ ％； 微結晶又はクロスカルメロースナトリウムから選択した崩壊剤を重量で０〜６ ％；及び ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びス テアリン酸から選択した滑剤を重量で０〜５％を含有し、 活性成分、結合剤／希釈剤、第一希釈剤、第二希釈剤、崩壊剤、及び滑剤の上 記比率の和が重量で１００％を超えない医薬組成物。 ２． 活性成分がＮ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニ ルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニ ル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパ ンアミドメタンスルホナートであり； 結合剤／希釈剤が予備ゼラチン化処理澱粉であり； 第一希釈剤が微結晶セルロースであり； 第二希釈剤が燐酸二水素カルシウムであり； 崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり；及び 滑剤がステアリン酸マグネシウムである請求項１の医薬組成物。 ３． 重量で約１〜３０％の活性成分；重量で約２０〜４０％の予備ゼラチン化 処理澱粉；重量で約１０〜２０％の微結晶セルロース；重量で約２０〜５０％の 燐酸二水素カルシウム；重量で約５〜１５％のクロスカルメロースナトリウム； 及び重量 で約０．０５〜５％のステアリン酸マグネシウムを含有し、活性成分、予備ゼラ チン化処理澱粉、微結晶セルロース、燐酸二水素カルシウム、クロスカルメロー スナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムの上記比率の和が重量で１００％ を超えない請求項２の医薬組成物。 ４． 重量で約１〜２％の活性成分；重量で約２５〜３５％の予備ゼラチン化処 理澱粉；重量で約１０〜２０％の微結晶セルロース；重量で約４５〜５５％の燐 酸二水素カルシウム；重量で約４〜８％のクロスカルメロースナトリウム；重量 で約０．１〜１％のステアリン酸マグネシウムを含有し、活性成分、予備ゼラチ ン化処理澱粉、微結晶セルロース、燐酸二水素カルシウム、クロスカルメロース ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムの上記比率の和が重量で１００％を 超えない請求項３の医薬組成物。 ５． 重量で約１．１８％の活性成分Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ− １−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１ ′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ −２−メチルプロパンアミドメタンスルホナート；重量で約３０．０％の 予備ゼラチン化処理澱粉；重量で約１５．０％の微結晶セルロース；重量で約４ ７．３％の燐酸二水素カルシウム；重量で約６．０％のクロスカルメロースナト リウム；重量で約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含有する請求項４の医 薬組成物。 ６． 更に、重量で約０．８％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；重量で 約０．８％のヒドロキシプロピルセルロース；重量で約０．３２％の二酸化チタ ン；及び重量で約０．０８％のタルク（コア錠剤重量の百分率として）の被覆を 有する請求項５の医薬組成物。 ７． 重量で約１．４８％の活性成分Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ− １−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１ ′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ −２−メチルプロパンアミドメタンスルホナート；重量で約３０％の予備ゼラチ ン化処理澱粉；重量で約１５％の微結晶セルロース；重量で約４７．０％の燐酸 二水素カルシウム；重量で約６．０％のクロスカルメロースナトリウム；重量で 約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含有する請求項４の医薬組成物。 ８． 更に、重量で約０．８％のヒドロキシプロピルメチルセ ルロース；重量で約０．８％のヒドロキシプロピルセルロース；重量で約０．３ ２％の二酸化チタン；及び重量で約０．０８％のタルク（コア錠剤重量の百分率 として）の被覆を有する請求項７の医薬組成物。 ９． 重量で約５〜１０％の活性成分；重量で約２５〜３５％の予備ゼラチン化 処理澱粉；重量で約１０〜２０％の微結晶セルロース；重量で約４０〜５０％の 燐酸二水素カルシウム；重量で約４〜８％のクロスカルメロースナトリウム；及 び重量で約０．１〜１％のステアリン酸マグネシウムを含有し、活性成分、予備 ゼラチン化処理澱粉、微結晶セルロース、燐酸二水素カルシウム、クロスカルメ ロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムの上記比率の和が重量で１０ ０％を超えない請求項２の医薬組成物。 １０． 重量で約７．３９％の活性成分Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ −１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］− １′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミ ノ−２−メチル−プロパンアミドメタンスルホナート；重量で約２８．２％の予 備ゼラチン化処理澱粉；重量で約１４．２％の微結晶セル ロース；重量で約４３．６％の燐酸二水素カルシウム；重量で約６．０％のクロ スカルメロースナトリウム；重量で約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含 有する請求項９の医薬組成物。 １１． 更に、重量で約０．８％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；重量 で約０．８％のヒドロキシプロピルセルロース；重量で約０．３２％の二酸化チ タン；及び重量で約０．０８％のタルク（コア錠剤重量の百分率として）の被覆 を有する請求項１０の医薬組成物。 １２． 重量で約２５〜３５％の活性成分；重量で約１５〜２５％の予備ゼラチ ン化処理澱粉；重量で約１０〜２０％の微結晶セルロース；重量で約１５〜２５ ％の燐酸二水素カルシウム；重量で約１０〜２０％のクロスカルメロースナトリ ウム；及び重量で約０．１〜１％のステアリン酸マグネシウムを含有し、活性成 分、予備ゼラチン化処理澱粉、微結晶セルロース、燐酸二水素カルシウム、クロ スカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムの上記比率の和が重 量で１００％を超えない請求項２の医薬組成物。 １３． 重量で約２９．５％の活性成分Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ −１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドー ル−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチ ルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスルホナー ト；重量で約１９．５％の予備ゼラチン化処理澱粉；重量で約１５．０％の微結 晶セルロース；重量で約２０．４％の燐酸二水素カルシウム；重量で約１５．０ ％のクロスカルメロースナトリウム；重量で約０．５％のステアリン酸マグネシ ウムを含有する請求項１２の医薬組成物。 １４． 更に、重量で約０．８％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；重量 で約０．８％のヒドロキシプロピルセルロース；重量で約０．３２％の二酸化チ タン；及び重量で約０．０８％のタルク（コア錠剤重量の百分率として）の被覆 を有する請求項１３の医薬組成物。 １５． （１）活性成分と結合剤／希釈剤、第一希釈剤、第二希釈剤、及び崩壊 剤の第一部分の粉末混合物を形成し、 （２）粉末混合物をエタノール／水の溶液で湿式造粒して顆粒を形成し、 （３）顆粒を乾燥してエタノール／水を除去し、 （４）崩壊剤の第二部分を添加し； （５）顆粒に滑剤を配合し；そして （６）乾燥顆粒を所望の錠剤形態に圧縮するステップより成る活性成分化合物： Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ− インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェ ニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパンアミド又はそ の医薬的に認容できる塩を含む錠剤の製造方法。 １６． 活性成分がＮ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホ ニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボ ニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プ ロパンアミドメタンスルホナートである請求項１５の方法。 １７． （１）二酸化チタンをヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロ キシプロピルセルロースと乾燥混合して乾燥粉末混合物を形成し； （２）乾燥粉末混合物を水に添加してスラリーを形成し； （３）水をスラリーに攪拌しながら添加して懸濁液を形成し； （４）懸濁液を錠剤に塗布することにより、錠剤を被覆することを更に含む請求 項１５の方法。 １８． （１）ミキサーを使い、２〜２５分、活性成分と結合剤／希釈剤、第一 希釈剤、第二希釈剤、及び崩壊剤との粉末混合物を形成し； （２）エタノール／水の溶液を粉末混合物に添加し１〜３０分間混合し粉末混 合物を湿式造粒して顆粒を形成し； （３）流動層又はトレイ乾燥器内で加熱空気により１０分〜２４時間顆粒を乾 燥して水を除去し； （４）乾燥顆粒を均一サイズに粉砕し； （５）乾燥粉砕粒子に崩壊剤を添加し２〜３０分混合し； （６）崩壊剤を含む混合物に滑剤を添加し３０秒〜２０分混合し；及び （７）滑剤添加顆粒混合物を所望の錠剤形態に圧縮するステップからなる請求 項１５の方法。 １９． 活性成分がＮ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホ ニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボ ニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プ ロパンアミドメタンスルホナートである請求項１８の工程。 ２０． （１）二酸化チタンをヒドロキシプロピルメチルセル ロース及びヒドロキシプロピルセルロースと乾燥混合して乾燥粉末混合物を形成 し； （２）乾燥粉末混合物を水に添加してスラリーを形成し； （３）水をスラリーに攪拌しながら添加して懸濁液を形成し； （４）懸濁液を錠剤に塗布することにより、錠剤を被覆することを更に含む請求 項１９の方法。 ２１． 結合剤／希釈剤が予備ゼラチン化処理澱粉であり；第一希釈剤が微結晶 セルロースであり；第二希釈剤が燐酸二水素カルシウムであり；崩壊剤がクロス カルメロースナトリウムであり；そして滑剤がステアリン酸マグネシウムである 請求項１９の方法。 ２２． （１）活性成分と予備ゼラチン化処理澱粉、微結晶セルロース、燐酸二 水素カルシウム、及びクロスカルメロースナトリウムとの粉末混合物を、ミキサ ー中で約３〜２５分間形成し； （２）２５％エタノール／７５％水（重量／重量）の溶液を粉末混合物に添加 し１〜３０分間混合し粉末混合物を湿式造粒して顆粒を形成し； （３）流動層又はトレイ乾燥器内で約１〜１２時間顆粒を乾 燥してエタノール／水を除去し； （４）乾燥顆粒をＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌｌ又はＦｉｔｚ型ミルを使い均一 サイズに粉砕し； （５）乾燥粉砕粒子にクロスカルメロースナトリウムを添加し約５〜３０分混 合し； （６）クロスカルメロースナトリウムを含む混合物にステアリン酸マグネシウ ムを添加し、Ｖブレンダで約１〜５分混合し；及び （７）滑剤添加した顆粒混合物を所望の錠剤形態に圧縮する工程を含む請求項 １５の方法。 ２３． 活性成分がＮ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホ ニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボ ニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プ ロパンアミドメタンスルホナートである請求項２２の工程。 ２４． 活性成分Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニ ルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニ ル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロ パンアミ ド又はその医薬的に認容できる塩を含み、請求項１５の方法で製造された固体用 量形態。 ２５． 化合物Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］−１′−イル）カルボニル ］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチル−プロパ ンアミドメタンスルホナートの不定形形態。 ２６． Ｘ線回折パターンが不定形像を示すことを特徴とする請求項２５の不定 形形態。 ２７． 顕微鏡試験で生物屈折を示さないことを特徴とする請求項２５の不定形 形態。 ２８． 請求項１５の方法で製造されるＮ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ −１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペルジン］− １′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミ ノ−２−メチル−プロパンアミドメタンスルホナートの不定形形態。 ２９． 医薬的に認容できる担体と請求項２５の不定形形態の有効量を含む医薬 組成物。