CZ20003152A3 - Soli N-methyi-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l- (methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2 (2-naftyl)ethyl)amidu (2E)-5-amino-5-methylhex- 2-enové kyseliny - Google Patents
Soli N-methyi-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l- (methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2 (2-naftyl)ethyl)amidu (2E)-5-amino-5-methylhex- 2-enové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003152A3 CZ20003152A3 CZ20003152A CZ20003152A CZ20003152A3 CZ 20003152 A3 CZ20003152 A3 CZ 20003152A3 CZ 20003152 A CZ20003152 A CZ 20003152A CZ 20003152 A CZ20003152 A CZ 20003152A CZ 20003152 A3 CZ20003152 A3 CZ 20003152A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- phenylethyl
- methylcarbamoyl
- carbamoyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 31
- AMWXPDROVBACJZ-DHIUTWEWSA-N (2r)-n-methyl-2-[methyl-[(2r)-2-(methylamino)-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanamide Chemical class C([C@@H](N(C)C(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC)C(=O)NC)C1=CC=CC=C1 AMWXPDROVBACJZ-DHIUTWEWSA-N 0.000 title description 3
- BKMADDIPSQRZPU-ONEGZZNKSA-N (e)-5-amino-5-methylhex-2-enoic acid Chemical compound CC(C)(N)C\C=C\C(O)=O BKMADDIPSQRZPU-ONEGZZNKSA-N 0.000 title description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- WQQUCHWQGNUJBR-ONEGZZNKSA-N (E)-5-amino-5-methylhex-2-enamide Chemical compound NC(C/C=C/C(=O)N)(C)C WQQUCHWQGNUJBR-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims abstract 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-M (S)-mandelate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-M 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- WQJBUAUKVACVER-URLPVSOLSA-N CC(C)(C/C=C/C(O)=O)N.CN[C@H](CC1=CC2=CC=CC=C2C=C1)C(N(C)[C@H](CC1=CC=CC=C1)C(NC)=O)=O Chemical compound CC(C)(C/C=C/C(O)=O)N.CN[C@H](CC1=CC2=CC=CC=C2C=C1)C(N(C)[C@H](CC1=CC=CC=C1)C(NC)=O)=O WQJBUAUKVACVER-URLPVSOLSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N (e)-but-2-enedioic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 2
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- -1 (IR) -1- (N-methyl-N - ((IR) -1- (methylcarbamoyl) -2-phenylethyl) carbamoyl) -2- (2-naphthyl) ethyl (2E) -5-amino-5-methylhex-2-enoic acid amide Chemical compound 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 4
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RHYVKQPVCIDHFC-SNVBAGLBSA-N (2r)-n-methyl-2-(methylamino)-3-phenylpropanamide Chemical compound CNC(=O)[C@H](NC)CC1=CC=CC=C1 RHYVKQPVCIDHFC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- NRPOEGFAIJAQIE-VOTSOKGWSA-N (e)-5-methyl-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hex-2-enoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C\C=C\C(O)=O NRPOEGFAIJAQIE-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- VNOWIHHJPAJYHL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-methyl-4-oxobutan-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)CC=O VNOWIHHJPAJYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- QHSUFODBDZQCHO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-hydroxy-2-methylbutan-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)CCO QHSUFODBDZQCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N (2s)-2-azanyl-3-[3,4-bis(oxidanyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N 0.000 description 1
- PEFAIXQRQMEFER-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxy-2-methylbutan-2-yl)carbamic acid Chemical compound OCCC(C)(C)NC(O)=O PEFAIXQRQMEFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HAFWELDDNUXLCK-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C\C(O)=O HAFWELDDNUXLCK-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSCLMFCCLLMYML-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylpropanamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(C(N)=O)C)=CC=C21 LSCLMFCCLLMYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004924 2-naphthylethyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- LHJVMOIOTPJSLS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)CC(O)=O LHJVMOIOTPJSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BKMADDIPSQRZPU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-5-methylhex-2-enoic acid Chemical compound CC(C)(N)CC=CC(O)=O BKMADDIPSQRZPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- JRZCZQYYWAOEDG-SNVBAGLBSA-N CNC(=O)[C@@H](Cc1ccccc1)N(C)C(O)=O Chemical compound CNC(=O)[C@@H](Cc1ccccc1)N(C)C(O)=O JRZCZQYYWAOEDG-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010010149 Complicated fracture Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 1
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000037171 Hypercorticoidism Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000713 Nesidioblastosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004286 Osteochondrodysplasias Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010049416 Short-bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 208000009982 Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000005255 adrenal gland hyperfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMLEJLXNKJPFL-CMDGGOBGSA-N ethyl (e)-5-methyl-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hex-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC(C)(C)NC(=O)OC(C)(C)C FEMLEJLXNKJPFL-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000005980 lung dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NAIXBWHGLXJAFZ-CYBMUJFWSA-N tert-butyl n-methyl-n-[(2r)-1-(methylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)[C@@H](C(=O)NC)CC1=CC=CC=C1 NAIXBWHGLXJAFZ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000005313 thymus development Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000006815 ventricular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Soli N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methy 1- karbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny, jejich příprava a použití jako terapeutického činidla pro stimulaci uvolňování růstového hormonu
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález popisuje soli N-methyl-N-((IR)-1-(N-methyl-N-((IR)-1-(methylkarfcamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny, jejich přípravy a jejich použití jako terapeutického činidla.
Dosavadní stav techniky
Růstový hormon je hormon, který stimuluje růst všech tkání, které jsou schopné růst. Navíc je o růstovém hormonu známo, že má velký vliv na metabolické procesy, např. stimuluje syntézu proteinů, mobilizuje volné mastné kyseliny a způsobuje přepnutí energetického metabolismu z metabolismu cukrů na metabolismus mastných kyselin. Nedostatek růstového hormonu může vést k mnoha vážným zdravotním poruchám, např. trpasličí vzrůst.
Růstový hormon se uvolňuje z hypofýzy. Toto uvolňování je důkladně kontrolováno pomocí mnoha hormonů a neurotransmiterů působících buď přímo nebo nepřímo. Uvolňování růstového hormonu lze stimulovat hormonem uvolňujícím růstový hormon a tlumit somatostatinem. V obou případech jsou hormony uvolňovány z hypotalamu, ale jejich působení je zprostředkováno specifickými receptory umístěnými na hypofýze. Byly popsány také další sloučeniny, které dokáží stimulovat uvolňování růstového hormonu z hypofýzy. Například arginin, L-3,4dihydroxyfenylalanin (L-Dopa), glukagon, vasopresin, PACAP (hypofýzový peptid aktivující adenylylcyklasu), muskarinní receptoroví agonisté a syntetický hexapeptid, hormon uvolňující růstový peptid, který uvolňuje endogenní růstový hormon buď • ·· · ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · 9 · · ··· · · · · ···· ·· ·· přímým ovlivněním hypofýzy nebo ovlivněním uvolňování hormonu uvolňujícího růstový hormon a/nebo somatostatinu z hypotalamu.
Sloučenina N-methyl-N-((IR)-1-(N-methyl-N-((IR)-1-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amid (2E) —
5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny byla popsána ve WO 97/23508. V tomto dokumentu z ní byla připravena hydrochloridová sůl.
Pro komerční použití je důležité mít fyziologicky přijatelnou sůl s dobrou stabilitou, dobrou rozpustností, nehygroskopickou, dobře biologicky přijatelnou, s dobrými vlastnostmi pro manipulaci a která má reprodukovatelnou krystalickou formu.
Podstata vynálezu
Shrnutí vynálezu
Předkládaný vynález popisuje sůl N-methyl-N-((IR)-1-(N-methyl-N-((IR)-1-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny, která má rozpustnost ve vodě alespoň 5 mg/ml a hygroskopičnost nižší než 8 při relativní vlhkosti 98 %. Zejména předkládaný vynález popisuje bezvodou hemifumarátovou sůl N-methyl-N-((IR)-1-(N-methyl-N-((IR)-1-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny. Vynález také popisuje vodnou hemifumarátou sůl N-methyl-N-((IR)-1-(N-methyl-N-((IR)-1-(methylkarbamoyl) -2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny a L(+)-mandelátovou sůl N-methyl-N-((IR)-1-(N-methyl-N-((IR)-1-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález popisuje sůl N-methyl-N-((IR)-1-(N-methyl-N-((IR)-1-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2···· ·· • · · · · · · · · · · • •9 9999 99·· · 999 99 999 99 9 3 99999999999· ·· ·· ·· ·· ·* ··
-(2-naftyl)ethyl)amidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny strukturního vzorce I:
která má rozpustnost ve vodě alespoň 5 mg/ml, hygroskopičnost nižší než 8 při relativní vlhkosti 98 %. Rozpustnost ve vodě a hygroskopičnost se měří způsoby, která jsou v dané problematice dobře známé.
Sůl sloučeniny strukturního vzorce I je ve formě polymorfních krystalů, které jsou stabilní, dobře rozpustné, např. ve vodě, dobře biologicky přijatelné, s dobrými vlastnostmi pro manipulaci a které mají reprodukovatelnou krystalickou formu.
V jednom provedení má sůl sloučeniny strukturního vzorce I rozpustnost ve vodě alespoň 7 mg/ml, s výhodou alespoň 100 mg/ml, ještě výhodněji alespoň 200 mg/ml, konkrétně 5 až 400 mg/ml, jako je 150 až 250 mg/ml.
V dalším provedení má sůl sloučeniny strukturního vzorce I hygroskopičnost nižší než 7 při relativní vlhkosti 98 %, s výhodou 0,1 až 8 při relativní vlhkosti 98 %, konkrétně 0,5 až 7 při relativní vlhkosti 98 %, jako je 1 až 6,5 při relativní vlhkosti 98 %.
V dalším provedení je sůl sloučeniny strukturního vzorce I hemifumarát. V dalším provedení je sůl sloučeniny strukturního vzorce I hemifumarát, monohydrát. V dalším provedení je sůl sloučeniny strukturního vzorce I L(+)-mandelát.
Předkládaný vynález také popisuje způsob výroby soli sloučeniny strukturního vzorce I, který zahrnuje rozpuštění sloučeniny strukturního vzorce I ve vhodném rozpouštědle a rozpuštění konkrétní kyseliny ve stejném rozpouštědle, přidání
99 roztoku kyseliny do roztoku sloučeniny strukturního vzorce I a krýstalizaci výsledné soli z roztoku. Příklady běžných rozpouštědel zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nijak omezeny, organická rozpouštědla, zejména nižší alifatické alkoholy, jako je ethanol, 2-propanol, 2-butanol, 1-hexanol a rozpouštědla jako je aceton, isobutylmethylketon a tetrahydrofuran. Preferovaná rozpouštědla jsou ethanol, 2-propanol a aceton. Míchání složek se běžně provádí při teplotách 40 °C až teplota varu rozpouštědla a po ochlazení na 0 °C až 5 °C se vyloučené krystaly odfiltrují. Rychlost chladnutí může mít vliv na typ získané soli. Případně, pokud nedojde k vylučování krystalů do 1 až 2 hodin po smíchání, je možné přidat očka krystalů.
Předkládaný vynález také popisuje farmaceutický prostředek obsahující sůl sloučeniny strukturního vzorce I případně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Sůl sloučeniny strukturního vzorce I lze použít v lidské nebo veterinární medicíně pro stimulaci uvolňování růstového hormonu. Předkládaný vynález tak poskytuje v dalším aspektu způsob stimulace uvolňování růstového hormonu u pacientů jako jsou savci, např. lidé, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství soli sloučeniny strukturního - vzorce I podle předkládaného vynálezu.
Sůl N-methyl-N-((IR)-1-(N-methyl-N-((IR)-1-(methyl-karbamoyl)2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amidu (2E)-5-amino-5methylhex-2-enové kyseliny je použitelná pro stimulaci uvolňování růstového hormonu u starších jedinců, prevenci katabolických vedlejších efektů glukokortikoidů, prevenci a/nebo léčení osteoporézy, léčení syndromu chronické únavy, léčení syndromu akutní únavy a ztrátu svalové hmoty po operačním zákroku, stimulaci imunitního systému, urychlení léčby zranění, urychlení srůstání zlomenin kostí, urychlení srůstání komplikovaných zlomenin, např. distrakční osteogeneze, léčení atrofie následkem zlomenin, léčení opožděného růstu, léčení selhání ledvin nebo nedostatečné funkce ledvin způsobené opožděným růstem, léčení kardiomyopathie, léčení chronického onemocnění jater, léčení thrombocytopenie, léčení ' Crohnovy nemoci, léčení syndromu krátkého střeva, léčení chronického onemocnění plic, léčení komplikací spojených s transplantací, léčení malého vzrůstu postavy včetně dětí trpících nedostatkem růstového hormonu a malého vzrůstu postavy souvisejícího s chronickými onemocněními, léčení obezity a zpomalení růstu souvisejícího s obezitou, léčení anorexie, léčení zpomalení růstu souvisejícího se syndromem Prader-Willi a Turnérovým syndromem, zvýšení rychlosti růstu u pacientů, kteří mají částečný nedostatek růstového hormonu, urychlení hojení a zkrácení hospitalizace u pacientů s popáleninami, léčení zpomalení intrauterinního růstu, skeletální dysplasie, hyperkortisolismu a Cushingova syndromu, vyvoláví uvolŇování růstového hormonu, náhrada růstového hormonu u namáhaných pacientů, léčení osteochondrodysplasie, Noonanova syndromu; schizofrenie, depresí, Alzheimerovy nemoci, prodlouženého léčení zranění a psychosociálních deprivací, léčení dysfunkce plic a závislosti na umělé ventilaci, léčení selhání srdce nebo příbuzných cévních onemocnění, léčení narušených funkcí srdce, léčení nebo prevence infarktu myokardu, snížení tlaku krve, ochrana proti ventrikulární dysfunkci nebo prevence proti reperfusi, léčení dospělých s chronickou dialýzou, zesílení katabolických reakcí proteinů po chirurgickém zákroku, snížení kachexie a ztráty proteinů z důvodu chronického onemocnění jako je rakovina nebo AIDS, léčení hyperinsulinemie včetně nesidioblastosy, léčení dospívajících dívek pro vyvolání ovulace, stimulace rozvoje brzlíku a prevence špathé funkce brzlíku způsobená věkem, léčení pacientů s imunosupresí, léčení sarkopenie, léčení únavy spojené s AIDS, zlepšení svalové síly, mobility, tloušťky kůže, metabolické homeostázy, renální homeostázy u slabých starých lidí, stimulace osteoblastů, opětovné vytvoření kosti a růst chrupavky, regulace příjmu potravy, stimulace imunitního systému u domácích zvířat a léčení poruch u domácích zvířat souvisejících se stárnutímstimlace růstu vlny u ovcí a léčení metabolického syndromu (syndrom X), léčení odolnosti proti inzulínu, včetně NIDDM, u savců, např. lidí, a zlepšení spánku a úprava ···· 9· • 9 • 9
9 · · · · 9 99 9 999 9999 9999 ············ ·· ·· · · ·· ·· ·· relativního hyposomatotropismu stárnutí díky zvýšení spánku ve stavu REM a doby čekání na REM. Léčení také zahrnuje profylaxi.
Pro použití podle předkládaného vynálezu se sůl sloučeniny strukturního vzorce I míchá s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo excipientem, čímž vznikne lék určený pro podávání parenterální, orální, nosem, rektální, pod kůži, do kůže nebo přes kůži podle běžných postupů. Prostředky dále obsahují jedno nebo více ředidel, plnidel, emulgátorů, ochranných prostředků, pufrů, excipientů atd. a jsou ve formě tekutin, prášků, emulzí, doplňků výživy, liposomů, kožních náplastí, prostředků s postupným uvolňováním, kožních implantátů, tablet atd.
Odborník v dané problematice bude schopen tyto sloučeniny odpovídajícím způsobem začlenit do prostředků podle běžných postupů, jako jsou ty, které jsou popsány v Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 nebo Remington's Pharmaceutical Sciences, editor Gennaro, Mack Publishing Co., Easton,- PA, 1990 nebo Remington: The Science and Practice of Pharmacy,
19. vydání (1995). Prostředky jsou v běžné formě, například kapslí, tablet, aerosolů, roztoků, suspenzí nebo povrchových přípravků.
Farmaceutický nosič nebo ředidlo je běžný pevný nebo tekutý nosič. Příklady pevných nosičů jsou laktosa, terra alba, sacharosa, cyklodextrin, talek, želatina, agar, pektin, akácie, stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo nižší alkylethery celulosy. Příklady tekutých nosičů jsou sirup, arašídový olej, olivový olej, fosfolipidy, mastné kyseliny, aminy mastných kyselin, polyoxyethylen nebo voda.
Podobně nosič nebo ředidlo obsahují jakýkoliv materiál s řízeným uvolňováním, který je v dané problematice známý, jako je glyceryl monostearát nebo glyceryldistearát, samostatně nebo v kombinaci s voskem.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou obvykle upraveny pro orální podávání.
Pro orální podávání se sůl sloučeniny strukturního vzorce I připravuje ve formě vhodné pro orální podávání, jako je tableta nebo kapsule. Typicky se sloučeniny strukturního ·· ·· ► *4 ( » · · 1 » · · ♦ « • ·· vzorce I smíchá s nosičem a vytvaruje se do formy tablety. Nosiče vhodné pro tento účel jsou škrob, cukry, hydrogenfosforečnan vápenatý, stearát vápenatý a podobně. Takové prostředky dále obsahují jednu nebo více pomocných složek, jako jsou zvlhčujicí činidla, emulgátory, ochranné prostředky, stabilizátory, barviva atd.
Farmaceutické prostředky se podávají jednou nebo vícekrát denně nebo týdně. Účinné množství takového farmaceutického prostředku je množství, které vyvolá znatelný klinický efekt. Takové množství závisí částečně na léčené nemoci, věku, hmotnosti a celkovém zdravotním stavu pacienta a dalších faktorech, které jsou odborníkovi zřejmé.
Farmaceutický prostředek lze podávat v jednotkové dávkovači formě jednou nebo víckrát denně nebo týdně. Alternativně jej lze podávat jako prostředek s řízeným uvolňováním ve formě vhodné pro implantaci do kůže. Implantáty jsou upraveny tak, aby uvolňovaly aktivní složku během požadované doby, která je až několik let. Prostředky s řízeným uvolňováním jsou popsány například v práci Sanders a kol., J. Pharm. Sci., 73 (1964), 1294-1297, 1984; U.S. patentu č. 4,489,056 a U. S. patentu č. 4,210, 644, které jsou zde uvedeny jako reference.
Prostředky se obvykle orálně podávají v jednotkové dávkovači formě obsahující 0,01 mg až 1000 mg soli sloučeniny strukturního vzorce I podle předkládaného vynálezu. Typická dávka, která vyvolá uvolňování růstového hormonu je 0,1 mg až 500 mg, s výhodou 0,1 mg až 280 mg denně v jediné dávde nebo ve dvou nebo třech dávkách při orálním podáván nebo dvakrát nebo třikrát týdně nebo jednou týdně nebo jednou za 14 dnů.
Preferovaná jednotková dávkovači forma zahrnuje v pevné formě tablety nebo kapsule, v tekuté formě roztoky, suspenze, emulze, nápoje nebo kapsule plněné tekutou formou nebo ve formě sterilních injikovatelných roztoků, náplastí, vagitorií, vaginálních kroužků nebo dlouhodobě působících implantátů.
Prostředek podle předkládaného vynálezu se připravuje běžnými postupy galenické farmacie.
···· ·· ·· ·« • · · · 1 · · • · · · I ·· ·· · · 4 «· · • ·· · · · · t
99 ·· ··
Běžné excipienty jsou takové farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické nosiče, které jsou vhodné pro parenterální nebo orální podávání a které nereagují nepříznivě s aktivní sloučeninou strukturního vzorce I.
Příklady takových nosičů jsou voda, roztok soli, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylovaný ricínový olej, sirup, arašídový olej, olivový olej, želatina, laktosa, terra alba, sacharosa, agar, pektin, akácie, amylosa, stearát hořečnatý, talek, kyselina křemičitá, kyselina stearová, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, estery mastných kyselin s pentaerythritolem, hydroxymethylcelulosa a polyvinylpyrrolidon a fosforečnan vápenatý.
Farmaceutické prostředky lze sterilizovat a smíchat, pokud je to nutné, s přídavnými činidly jako jsou pojivá, maziva, ochranné prostředky, desintegrátory, stabilizátory, zlhčovadla, emulgátory, soli ovlivňující osmotický tlak, pufry a/nebo barviva a podobně, které nereagují nepříznivě -s aktivní složkou. Pro parenterální podávání jsou zejména vhodné injikovatelné roztoky nebo suspenze, s výhodou vodné roztoky s aktivní složkou rozpuštěnou v polyhydroxylovaném ricínovém olej i.
Pro orální podávání jsou zejména vhodné tablety, dražé nebo kapsule, které obsahují talkový a/nebo cukerný nosič nebo pojivo a podobně, přičemž tento nosič je s výhodou laktosa nebo fosforečnan vápenatý a/nebo kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. Sirup, nápoj a podobně lze využít pokud lze použít slazené pojidlo.
Typická tableta, kterou lze připravit běžnými technikami tabletování obsahuje:
| Aktivní složka | 10 mg |
| Lactosum | 67,8 mg Ph. Eur. |
| Avicel® | 31,4 mg |
| Talek | 1, 0 mg |
| Magnesii stearas | 0,25 mg Ph. Eur. |
···· ·* • 4 • 4
Předkládaný vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které ovšem nejsou míněny jako omezení rámce patentové ochrany. Rysy popsané v následujícím popisu a v následujících příkladech jsou samostatně nebo v jakékoliv jejich kombinaci materiálem pro provedení vynálezu v .jakékoliv jeho formě.
Soli sloučeniny I podle předkládaného vynálezu byly syntetizovány, čištěny a krystalizovány tak jak je popsáno v následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
N-methyl-N-((IR)-1-(N-methyl-N-((IR)-1-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny je sloučenina strukturního vzorce I:
(I) a lze ji připravit postupem popsaným v příkladu 1 ve WO 97/23508:
Příprava hydrochloridu N-methyl-N-((IR)-1-(N-methyl-N-((IR)-1-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny h3c ch3
r τ ch3 hnx
CH.
.0
Tert.-butylester 3-hydroxy-l,1-dimethylpropylkarbamové kyseliny
H
OH
Krok A:
Do roztoku 3-tert.-butoxykarbonylamino-3-methylbutanové kyseliny (2,50 g, 11,5 mmolu) a triethylaminu (1,92 ml,
13,8 mmolu) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl za teploty 0 °C přikapán ethylchloroformiát (1,10 ml, 11,5 mmolu). Vzniklý roztok byl míchán po dobu 40 minut při teplotě 0 °C. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a promyta tetrahydrofuranem (20 ml) . Filtrát byl ihned ochlazen na teplotu 0 °C. Pak byl přikapán 2 M roztok tetrahydroboritanu ' litného v ettrahydrofuranu (14,4 ml, 28,8 mmolu). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 h při teplotě 0 °C, ponechána během 4 h ohřát na laboratorní teplotu. Následně byla reakční směs opět ochlazena na teplotu 0 °C a opatrně byl do ní přidán methanol (5 ml). Dále byla přidána 1 M kyselina chlorovodíková (100 ml). Výsledný roztok byl extrahován ethylacetátem (2 x 100 ml, 3 x 50 ml) . Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a vysušeny síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu (110 g) mobilní fází ethylacetát/heptan (1 : 2), čímž bylo získáno 1,84 g tert.-butylesteru 3-hydroxy-l,1—dlmethylpropylkarbamové kyseliny.
1H-NMR (CDC13) : δ 1,33 (s, 6H) , 1,44 (s,9H), 1,88 (t,2H),
1,94 (br, IH) , 3,75 (kvintet, 2H) , 4,98 (br, IH) .
3-(tert.-butoxykarbonylamino)-3-methylbutanal
Krok B:
Do roztoku oxalylchloridu (l,lml, 12,9 mmolu) v dichlormethanu (15 ml) byl při teplotě -78 °C přidán DMSO »*· 4« 44 44 44 . 44 ·:» ·.· ι:··:.ι η ί (1,22 ml, 17,2 mmolu) . Vzniklá reakční směs byla míchána pp dobu 15 minut při teplotě -78 °C. Pak byl během· 15 minut přikapán roztok tert.-butylesteru 3-hydroxy-l,1-dimethylpropylkarbamové kyseliny (1,75 g, 8,6 mmolu) v dichlormethanu (10 ml). Výsledný roztok byl po dobu dalších 15 minut míchán při teplotě -78 °C. Pak byl přidán triethylamin (6,0 ml, 43 mmolů). Roztok byl dále míchán ještě 5 minut při teplotě -78 °C a pak ponechán ohřát na laboratorní teplotu. Roztok byl zředěn dichlormethanem (100 ml) a extrahován 1 N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml). Vodná fáze byla extrahována dichlormethanem (50 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a vysušeny síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (140 g) mobilní fází ethylacetát/heptan (1 : 3), čímž bylo získáno 1,10 g 3-(tert.-butoxykarbonylamino)-3-methylbutanalu.
^-NMR (CDC13) : δ 1,39 (s, 6H) , 1,45 (s,9H), 2,85 (d, 2H) ,
4,73 (br,1H), 9,80 (t,lH).
Ethylester kyseliny (2E)-5-(tert.-butoxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enové h3c h3c
ch3
Krok C:
Triethylfosfonoacetát (1,96 ml, 9,8 mmolu) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (30 ml). Do tohoto roztoku byl přidán tert.butoxid draselný (1,10 g, 9,8 mmolu). Vzniklý roztok byl míchán po dobu 40 min za laboratorní teploty. Pak byl přidán roztok 3(tert.-butoxykarbonylamino)-3-methylbutanalu (1,10 g,
5,5 mmolu) v tetrahydrofuranu (6 ml). Výsledný roztok byl míchán po dobu 75 min za laboratorní teploty. Pak byl zředěn ethylacetátem (100 ml) a 1 M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) . Obě vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy
0000 00 • · • 0
00 • 0 0 0 > >i : 0 »0 0 l·:
byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (60 ml) a vysušeny síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (90 g) mobilní fází ethylacetát/heptan (1 : 4), čímž bylo získáno, 1,27 g ethylesteru kyseliny (2E)-5-(tert.-butoxykarbonylamíno)-5-methylhex-2-enové.
N-NMR (CDC13) : δ 1,30 (s,6H), 1,30 (t,3H), 1,46 (s,9H),
2,62 (d,2H), 4,27 (kvintet, 2H) , 4,42 (br, IH) , 5,88 (d, IH) , 6,94 (td,IH).
Kyselina (2E)-5-(tert.-butoxykarbonylamíno)-5-methylhex-2— -enová
hH3C CH3
OH
Krok D:
Ethylester kyseliny (2E)-5-(tert.-butoxykarbonylamíno)-5-methylhex-2-enové (1,233 g, 4,54 mmolu) byl rozpuštěn v dioxanu (20 ml) . Hydroxid litný byl přidán v pevném stavu (0,120 g, 5,00 mmolu). Pak byla přidávána voda (10 ml) dokud nevznikl čirý roztok. Tento roztok pak byl míchán po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Dále byl roztok zředěn vodou (70 ml) a extrahován tert.-butylmethyletherem (2 x 100 ml). Vodná vrstva byla okyselena 1 M roztokem hydrogensíranu sodného (pH = 1) a extrahována tert.-butylmethyletherem (3 x 7 0 ml). Organické vrstvy byly spojeny a vysušeny síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 1,05 g kyseliny (2E)-5-(tert.-butoxykarbonyl-amino)5-methylhex-2-enové. Surový produkt byl přímo použit do další reakce.
1H-NMR (DMSO d6) : δ 1,15 (s,6H), 1,35 (s,9H), 2,53 (d,2H), 5,75 (d,lH), 6,57 (br, IH) , 6,75 (td,lH), 12,15 (s,lH).
• frfrfr ·· ·· ·♦ • c » · frfr * • fr fr a O ♦ · · • fr · » · frfr · • frfr· frfrfr* • fr ·· frfr · ·
Tert.-butylester N-methyl-N-((IR)-1-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamové kyseliny
Krok E:
V Ν,Ν-dimethylformamidu (25 ml) byl rozpuštěn N-tert.-butoxykarbonyl-N-methyl-D-fenylalanin (1,22 g, 4,4 mmolu), 1-hydroxybenzotriazol hydrát (0,59 g, 4,4 mmolu) a hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (0,88 g,
4,6 mmolu) a vše bylo míchání po dobu 30 min. Pak byl přidán methylamin (0,51 g, 40% roztok v methanolu, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 6,6 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc. Pak byl přidán dichlormethan (80 ml) a voda (100 ml) a obě vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta hydroxidem sodným (20 ml, 1 Μ), hydrogensíraném sodným (50 ml, 10% roztok ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních) a vodou (50 ml) . Organická vrstva byla vysušena (síran hořečnatý) a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 1,39 g tert.-butylesteru N-methyl-N-((IR)-1-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamové kyseliny.
1H-NMR (CDC13) : δ 1,25, 1,35 (dva brs,9H), 2,73-2,94 (m,7H), 3,30-3,50 (m,1H), 4,68, 4,90 (dva m,1H) , 5,90, 6,12 (dva brs, 1H) , 7,12-7,25 (m,5H) .
(R)-N-methyl-2-methylamino-3-fenylpropionamid
··♦· ·* ·» 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 i 9<9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 · ♦ 9 9
Krok F:
Tert.-butylester N-methyl-N-((R)-1-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamové kyseliny (1,39 g, 7,23 mmolu) byl rozpuštěn ve směsi kyseliny trifluoroctové (5 ml) á dichlormethanu (10 ml) a míchán po dobu 45 min. Těkavé podíly byly odpařeny za sníženého tlaku a odparek byl míchán ve směsi ethylacetátu (100 ml) a vody (100 ml) . Pak byl přidán hydrogenuhliČitan sodný (50 ml, nasycený roztok) a obě fáze byly odděleny. Organická vrstva byla vysušena (síran hořečnatý) a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 330 mg (R)-N-methyl-2-methylamino-3-fenyl-propionamidu.
1H-NMR (CDC13) : δ 2,1 (brs,3H), 2,32 (s,3H), 2,77 (dd, 1H) , 2,81 (dva s, 3H) , 3,21 (dd, 1H) , 3,32 (dd, 1H) , 7,12 (brs, 1H), 7,20-7,34 (m,5H).
Tert.-butylester kyseliny N-methyl-N-{(IR)-1-(N-methyl-N-((IR)-1-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftylethyl}karbamové
Krok G:
Kyselina (R)-tert.-butoxykarbonyl-N-methylamino-3-(2naftyl)propionová (548 mg, 1,66 mmolu) byla rozpuštěna v dichlormethanu (5 ml) a byl k ní přidán l-hydroxy-7azabenzotriazol (227 mg, 1,66 mmolu) spolu s N,N-dimethylformamidem (2 ml). Pak byl přidán hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (351 mg, 1,83 mmolu) a vzniklý roztok byl míchán po dobu 15 min. Dále byl přidán (R)-N-methyl-2-methylamino-3-fenylpropionamid (320 mg, 1,66 mmolu) rozpuštěný v dichlormethanu (4 ml) a diisopropylethylamin (0,28 ml, 1,66 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc. Pak byl přidán dichlormethan
(50 ml) a organická vrstva byla promyta vodou (100 ml), hydrogensíraném sodným (50 ml, 5% roztoku ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních) a hydrogenuhličitanem sodným (50 ml, nasycený roztok). Organická vrstva byla vysušena (síran hořečnatý) a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován (silikagel, 2 x 45 cm) mobilní fází ethylacetát/dichlormethan (1 : 1), čímž bylo získáno 604 mg tert.-butylesteru kyseliny N-methyl-N-{(IR)-1—(Nmethyl-N-((IR)-1-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karba-moyl)-2(2-naftylethyl}karbamové.
1H-NMR (CDC13) : δ 1,05, 1,31, 1,56 (tři s,9H), 2,28-3,37 (několik m,13H), 5,04, 5,17, 5,29, 5,48 (čtyři dd,2H), 7,057,79 (m,12H) .
(2R)-N-methyl-2-methylamino-N-((IR)-1-methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)-3-(2-naftyl)propionamid
Krok H:
Tert.-butylester kyseliny N-methyl-N-{(IR)-1-(N-methyl-N-((IR)-1-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftylethyl}karbamové (600 mg, 1,19 mmolu) byl míchán ve směsi kyseliny trifluoroctové s dichlormethanem (1 : 1, 5 ml) po dobu 10 min a těkavé podíly byly odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl kodestilován s diethyletherem (2x5 ml), rozpuštěn v methanolu (2 ml) a smíchán s hydrogenuhličitanem sodným (10 ml) a ethylacetáten (15 ml). Organická vrstva byla oddělena a vysušena (síran hořečnatý), čímž bylo získáno 420 mg (2R)-Nmethyl-2-methylamino-N-((IR)-1-(methylkarba-moyl)-2fenylethyl)-3-(2-naftyl)propionamidu.
«999 ·· • 9 • 9 • · * 9 9 99«·
9« 99 999«
9 «9« «9 99« 9« 9 «999 999« 999« «9 99 «9 99 99 «9
H-NMR (CDCI3) : (vybrané hodnoty) δ 1,69 (s,3H), 2,08 (d,3H), 2,54 (s,3H), 2,76 (dd,IH), 2,92 (dd,IH), 3,12 (dd,IH), 3,31 (dd,IH), 3,72 (dd,IH), 4,95 (kvintet,IH), 5,50 (dd,IH).
Tert.-butylester kyseliny ((3E)-1,1-dimethyl-4-(N-methyl-N-((IR)-1-methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2—
-naftyl)ethyl)karbamoyl)but-3-enyl)karbamové kyseliny
Krok I:
Kyselina (2E)-5-(tert.-butoxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enová (200 mg, 0,82 mmolu), l-hydroxy-7-azabenzotriazol (112 mg, 0,82 mmolu) a hydrochlorid l-ethyl-3-(3—dimethylaminopropyl)karbodiimidu (173 mg, 0,90 mmolu) byly rozpuštěny ve směsi dichlormethanu (10 ml) a N, N-dimethylformamidu (1 ml) a míchány po dobu 15 min. Dále byl přidán N-methyl-2-methylamino-N-((IR)-1-methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)-3-(2-naftylpropionamid (332 mg, 0,82 mmolu) rozpuštěný v dichlormethanu (5 ml) a diisopropylethylamin (0,14 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc pod dusíkovou atmosférou. Dále byla reakční směs zředěna dichlormethanem (50 ml), promyta vodou (50 ml), hydrogenuhličitanem sodným (30 ml, nasycený roztok) a hydrogensíranem sodným (30 ml, 5% roztok ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních). Obě vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla vysušena (síran hořečnatý) a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografován (silikagel, 2 x 40 cm), čímž bylo získáno 450 mg tert.-butylesteru kyseliny ((3E)-1,l-dimethyl-4-(N-methyl-N-((IR) -1-(N-methyl-N-((IR)-1-methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamoyl)but-3-enyl)karbamové kyseliny.
4444 »» • · • · • 4 • 4 4 4 4 4 * « 4
44 44 4444 ·· 4 4 4 · · 4 4 · 4 4 *
44 4 444 4 4 44 4
| XH-NMR | (CDCI3) : | • 4 44 (vybrané hodnoty) δ 1,20, | • 4 4· 44 44 1,22, 1,24, | |
| 1,30, | 1,41, | 1,55 (šest | s, 15H), 4,30, 4,40 (dva brs | , IH), 5,08, |
| 5,18, | 5,32, | 5,60, 5,87 | (pět dd, 2H), 6,05 (dd,IH), | 6, 7-5 (m, IH) . |
| Krok J: |
Tert.-butylester kyseliny ( (3E)-1,l-dimethyl-4-(methyl-((IR)-1-methyl-((IR)-1-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamoyl)but-3-enyl)karbamové kyseliny (403 mg, 0,63 mmolu) byl míchán ve směsi kyseliny trifluoroctové (4 ml) a dichlormethanu (4 ml) po dobu 10 min. Těkavé podíly byly odpařeny za sníženého tlaku a surový produkt byl chormatografován na silikagelu (400 g) mobilní fází směsí dichlormethan, ethanol a amoniak (25% roztok ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních) (80 18 : 2) .
Izolovaný produkt byl rozpuštěn v 3 M kyselině chlorovodíkové v ethylacetátu a odpařen, pak dvakrát rozpuštěn v dichlormethanu a odpařen, čímž bylo získáno 140 mg sloučeniny uvedené v titulu.
1H-NMR (CDC13) : δ 1,05, 1,10, 1,15, 1,16 (čtyři s, 6H) , 2,07 (brs, 3H) , 5, 12, 5, 32, 5, 40, 5, 60, 5, 91 (pět dd, 2H) , 6,05, 6,14 (dva d, IH) , 6,80 (m, IH) .
HPLC: Rt - 29,02 min (způsob Al).
ESMS: m/z = 529 (M+H+) .
Příklad 1
Syntéza sloučeniny strukturního vzorce I, hemifumarát
20,5 g (MH: 528,7) surového produktu sloučeniny strukturního vzorce I (obsahující 10 až 20 % zbytkových rozpouštědel) bylo rozpuštěno v 200 ml 2-propanolu při teplotě 45 °C a teplota byla zvýšena na 75 °C. Pak bylo pomalu přidáno 2,0 g (MH: 116,1, 17 mmolů) kyseliny fumarové rozpuštěné ve 100 ml 2-propanolu při teplotě 75 °C. Teplota reakční směsi byla udržována na 75 °C. Je velmi důležité nepřidat velký ···· ·· • · • · »· ·* 99 99 • ♦ « · · 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 4
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 '9 9 9
99 99 99 99 99 přebytek kyseliny fumarové, protože to má negativní vliv na výtěžek a čistotu. Pokud nedojde k vylučování krystalů do 1 h přidají se očka. Výsledný roztok byl míchán při teplotě 70 °C až 7 5 °C přes noc. Druhý den byla reakční směs ponechána samovolně vychladnout na laboratorní teplotu což trvalo 4 h. Výsledná směs pak byla ochlazena na teplotu 0 °C až 5 °C a ponechána po dobu 2 h při této teplotě. Pak byly pevné podíly snadno odfiltrovány a filtrační koláč byl promyt studeným 2-propanolem. Produkt byl sušen přes noc při teplotě 40 °C ve vakuové sušárně, čímž bylo získáno 18,1 g (89 % molárních, počítáno na fumarovou kyselinu) sloučeniny stukturního vzorce I, fumarátu (MH: 586,7) ve formě bílých krystalů.
Příklad 2
Syntéza sloučeniny strukturního vzorce I, hemifumarát monohydrát
50,8 g surového produktu sloučeniny strukturního vzorce I (obsahující 10 až 20 % zbytkových rozpouštědel) bylo rozpuštěno v 500 ml ethanolu (nebo 2-propanolu) při teplotě 70 °C a pak bylo přidáno 5,4 g kyseliny fumarové rozpuštěné ve 250 ml ethanolu (nebo 2-propanolu) při teplotě 70 °C. Reakční směs pak ponechána přes noc samovolně chladnout na laboratorní teplotu.
Po přidání oček došlo při teplotě 60 °C k vylučování krystalů. Druhý den byla výsledná směs ochlazena na teplotu 0 °C až 5 °C, ponechána po dobu 2 h při této teplotě, a přefiltrována, čímž byly získány malé krystaly, které se těžko filtrovaly. Filtrační koláč byl promyt studeným ethanolem (nebo 2-propanolem) a vysušen přes noc při teplotě 40 °C ve vakuové sušárně, čímž bylo získáno 35,3 g (65 % molárních, počítáno na fumarovou kyselinu) sloučeniny stukturního vzorce I, fumarátu monohydrátu ve formě bílých krystalů.
Podoný experiment byl proveden ve 2-propanolu se stejným výsledkem.
Pokud se bezvodá forma sloučeniny strukturního vzorce I, fumarátu vystaví velké vlhkosti, např. po 10 týdnů při relativní vlhkosti 98 %, pak vznikne hydratovaná forma.
··»· ·· • · • · · · · ♦ < · • · ** · · · · • · * »···· · « · · · · · · · ·· ·· ·· »· • · » • * · · • · · · ·♦ ··
Příklad 3
Syntéza sloučeniny strukturního vzorce I, L(+)mandelát 2,0 g surového produktu sloučeniny strukturního vzorce I (obsahující 10 až 20 % zbytkových rozpouštědel) bylo rozpuštěno v 10 ml acetonu. 0,58 g (MH: 152,2, 3,8 mmolu) kyseliny Lmandlové bylo rozpuštěno v 10 ml acetonu a přidáno k prvnímu roztoku. Výsledná směs byla zahřáta k varu pod zpětným chladičem. Po přidání oček došlo po 5 min zahřívání k varu k vylučování krystalů. Var byl udržován po dobu 2 h. Pak byla reakční směs ponechána samovolně vychladnout na laboratorní teplotu. Pak byl roztok zfiltrován. Filtrační koláč byl promyt acetonem. Produkt byl sušen přes noc při teplotě 40 °C ve vakuové sušárně, čímž bylo získáno 1,5 g (58 % molárních, počítáno na kyselinu L-mandlovou) sloučeniny stukturního vzorce I, L-(+)mandelátu (MH: 680,8) ve formě bílých krystalů.
Příklad 4
Syntéza sloučeniny strukturního vzorce I, D(-)mandelát
7,9 g surového produktu sloučeniny strukturního vzorce I (obsahující 10 až 20 % zbytkových rozpouštědel) bylo rozpuštěno ve 160 ml acetonu. 2,3 g (MH: 152,2, 15 mmolů) kyseliny Dmandlové bylo rozpuštěno ve 40 ml acetonu a přidáno k prvnímu roztoku. Výsledná směs byla zahřáta k varu pod zpětným chladičem. Po přidání oček došlo po 10 min zahřívání k varu k vylučování krystalů. Var byl udržován po dobu 3 h. Pak byla reakční směs ponechána samovolně vychladnout na laboratorní teplotu. Pak byl roztok zfiltrován. Filtrační koláč byl promyt acetonem. Produkt byl sušen přes noc při teplotě 40 °C ve vakuové sušárně, čímž bylo získáno 6,6 g (65 % molárních, počítáno na kyselinu D-(-) mandlovou) sloučeniny stukturního vzorce I, D-(-)mandělátu (MH: 680,8) ve formě bílých krystalů.
Příklad 5
Syntéza sloučeniny strukturního vzorce I, maleát
0000 9« • · • · *0 00 «0 0
0 «0
00 • 0 » » ·· 00
0 0 « «0 00
0 0 0«
0,44 g kyseliny maleinové bylo za varu rozpuštěno v 10 ml acetonu. 2,0 g surového produktu sloučeniny strukturního vzorce I (obsahující 10 až 20 % zbytkových rozpouštědel) bylo rozpuštěno v 10 ml acetonu a přidáno do prvního · roztoku. Výsledná směs byla míchána přes noc při teplotě 45 °C. Krystaly se vyloučily přes noc. Reakční směs pak byla ponechána samovolně chladnout na laboratorní teplotu. Rozotk byl přefiltrován. Filtrační koláč byl promyt acetonem. Produkt byl sušen přes noc při teplotě 40 °C ve vakuové sušárně, čímž bylo získáno 1,57 g (65 % molárních, počítáno na maleinovou kyselinu) sloučeniny stukturního vzorce I, maleátu (MH: 644,8 g) ve formě bílých krystalů.
Průmyslová využitelnost
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou využitelné pro výrobu léků.
průmyslově
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sůl N-methyl-N-((IR)-1-(N-methyl-N-((IR)-1-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny, která má rozpustnost ve vodě alespoň 5 mg/ml a hygroskopičnost nižší než 8 při relativní vlhkosti 98 %.
- 2. N-methyl-N-((IR)-1-(N-methyl-N-((IR)-1-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl) amidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny, hemifumarát.
- 3. N-methyl-N-((IR)-1-(N-methyl-N-((IR)-1-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny, hemifumarát monohydrát.
- 4. N-methyl-N-((IR)-1-(N-methyl-N-((IR)-1- (methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny, L-(+)mandelát.
- 5. Způsob přípravy soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až4, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění N-methyl-N-((IR)-1-(N-methyl-N-((IR)-1-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny ve vhodném rozpouštědle a rozpuštění konkrétní kyseliny ve stejném rozpouštědle a přidání roztoku kyseliny do roztoku N-methyl-N-((IR)-1-(N—methyl-N((IR)-1-(methyl-karbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)—2-(2naftyl)ethyl)amidu (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny a vykrystalizování výsledné soli z roztoku.
- 6. Farmaceutický prostředek obsahující sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že je ve formě jednotkové dávky obsahující 0,01 mg až 1000 mg denně.
- 8. Farmaceutický prostředek pro stimulaci uvolňování růstového hormonu u pacientů, vyznačuj ící ·»·· 0· 00 00 «0 »0 + > · 0 0 0 « 0 0 0 · ··* 0 0·· ···· ·· 000 >0 0 0 0 00 0 • 0 0 0 0000 «000 ·· 00 «0 00 00* 0« tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
- 9. Prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že se používá pro léčení dětí s nedostatkem růstového hormonu.
- 10. Použití soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro přípravu farmaceutického prostředku pro stimulaci uvolňování růstového hormonu u pacientů.
- 11. Způsob stimulace uvolňování růstového hormonu u pacientů, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 .
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003152A CZ20003152A3 (cs) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | Soli N-methyi-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l- (methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2 (2-naftyl)ethyl)amidu (2E)-5-amino-5-methylhex- 2-enové kyseliny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003152A CZ20003152A3 (cs) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | Soli N-methyi-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l- (methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2 (2-naftyl)ethyl)amidu (2E)-5-amino-5-methylhex- 2-enové kyseliny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003152A3 true CZ20003152A3 (cs) | 2001-01-17 |
Family
ID=5471762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003152A CZ20003152A3 (cs) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | Soli N-methyi-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l- (methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2 (2-naftyl)ethyl)amidu (2E)-5-amino-5-methylhex- 2-enové kyseliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20003152A3 (cs) |
-
1999
- 1999-02-26 CZ CZ20003152A patent/CZ20003152A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1060190B1 (en) | New salt forms of (2e)- 5-amino-5- methylhex-2- enoic acid n-methyl-n-((1r)-1-(n- methyl-n-((1r)-1-(methylcarbamoyl)-2- phenylethyl)carbamoyl)-2- (2-naphtyl)ethyl)amide | |
| US6123964A (en) | Wet granulation formulation of a growth hormone secretagogue | |
| DE69331197T2 (de) | Die freisetzung von wachstumshormon stimulierende benzoverknüpfte lactame | |
| TWI305529B (en) | Growth hormone secretagogues | |
| US5767124A (en) | Polymorphic forms of a growth hormone secretagogue | |
| JP5718286B2 (ja) | （３ｒ）−１−（２−メチルアラニル−ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶形 | |
| AU697003B2 (en) | Novel n-substituted naphthofused lactams | |
| AU7522896A (en) | Wet granulation formulation of a growth hormone secretagogue | |
| JP4679778B2 (ja) | アミドスピロピペリジン類による成長ホルモン放出の促進 | |
| CA2164296C (en) | Heterocyclic chemistry | |
| US6281247B1 (en) | Salt forms of (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enoic acid N-methyl-N-((1R)-1-(N-methyl-N-((1R)-1-(methylcarbamoyl)-2-phenylethyl)carbamoyl)-2-(2-naphthyl)ethyl)amide | |
| DE3850818T2 (de) | Fluor enthaltende Renin-Inhibitoren. | |
| CZ20003152A3 (cs) | Soli N-methyi-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l- (methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2 (2-naftyl)ethyl)amidu (2E)-5-amino-5-methylhex- 2-enové kyseliny | |
| AU707946B2 (en) | Polymorphic forms of a growth hormone secretagogue | |
| MXPA00008576A (es) | Nuevas formas salinas de la n-metil-n-( (1r)-1-(n-metil-n- ( (1r)-1-(metilcarbamoil)- 2-feniletil)carbamoil)-2- (2-naftil)etil)amida del acido (2e)-5-metilhex- 2-enoico | |
| MXPA98003351A (en) | ot. POLYMORPHIC FORMS OF A GROWTH HORMONE SECRETAGOGUE |