ES2236741T3 - Formulacion solida estable de sal de enalaprilo y procedimiento para la preparacion de la misma. - Google Patents
Formulacion solida estable de sal de enalaprilo y procedimiento para la preparacion de la misma.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UNA COMPOSICION SOLIDA FARMACEUTICA ESTABLE QUE INCLUYE ENALAPRIL EN FORMA DE SU SAL SODICA, QUE SE PREPARA MEDIANTE LAS ETAPAS DE: I) MEZCLAR MALEATO DE ENALAPRIL CON UN VEHICULO, UN COMPUESTO DE SODIO ALCALINO Y AGUA; II) SECAR LA MASA HUMEDA; Y III) PROCESAR POSTERIORMENTE LA MASA SECA RESULTANTE PARA PRODUCIR COMPRIMIDOS. CUANDO SE AÑADE AGUA EN EL PROCEDIMIENTO MENCIONADO, SE PRODUCE UNA REACCION ACIDO UE CONVIERTE EL MALEATO DE ENALAPRIL EN LA SAL SODICA DE ENALAPRIL MAS ESTABLE.
Description
Formulación sólida estable de sal de enalaprilo y
procedimiento para la preparación de la misma.
La patente de Estados Unidos 4374829 describe el
compuesto maleato de enalaprilo, que es un fármaco útil para tratar
la hipertensión. La mencionada patente describe procedimientos para
la formulación de fármacos en composiciones farmacéuticas tales
como comprimidos y cápsulas, pero no describe ejemplo alguno de un
comprimido o cápsula que contenga específicamente maleato de
enalaprilo.
Con el fin de obtener comprimidos farmacéuticos,
es necesario mezclar los ingredientes activos con ingredientes
inactivos que pueden ser aglutinantes, cargas, agentes
disgregantes, lubricantes y colorantes o presentar otras
finalidades. Los ingredientes inactivos se conocen también como
"excipientes".
La mezcla final de ingrediente activo y
excipientes se hace en los comprimidos en una prensa de
comprimidos. Los procedimientos de obtención de la mezcla y
preparación de comprimidos son bien conocidos por los especialistas
en la técnica de la formulación farmacéutica.
Uno de los requisitos de una composición
farmacéuticamente aceptable es que debe ser estable, de forma que
no muestre una descomposición sustancial del ingrediente activo
durante el periodo entre la preparación de la composición y el
momento del uso por el paciente. De forma sorprendente, se ha
encontrado que el maleato de enalaprilo no es compatible con la
mayoría de los excipientes usuales, incluyendo la mayoría de los
mencionados en la patente de Estados Unidos 4374829. La
descomposición del maleato de enalaprilo se acelera con la mayoría
de estos excipientes, haciendo por lo tanto muy difícil el formular
un comprimido estable que contenga maleato de enalaprilo.
La dificultad para la formulación de un
comprimido estable que contenga maleato de enalaprilo se confirma
en la solicitud de patente europea número 92119896.6. La mencionada
solicitud describe que una formulación estable puede prepararse
suspendiendo maleato de enalaprilo en agua, y añadiendo un compuesto
de sodio alcalino con lo que tiene lugar una reacción ácido - base
para convertir el maleato de enalaprilo en la sal sódica de
enalaprilo (de ahora en adelante conocida como "sal sódica de
enalaprilo") además de sal de sodio del ácido maleico, dando
lugar con ello a la formación de una solución clara. Luego se
añaden otros excipientes a la mezcla, se seca la mezcla y el polvo
seco se procesa en comprimidos. Los datos de estabilidad que se
encuentran en esta solicitud de patente demuestran que la sal
sódica de enalaprilo contenida en la composición final mezclada con
la sal sódica del ácido maleico y otros ingredientes es más estable
que una composición similar que contenga maleato de enalaprilo.
Sin embargo, las formulaciones de la solicitud
europea 92119896.6 presentan la desventaja de que requieren la
etapa de suspender el maleato de enalaprilo en agua, añadiendo el
compuesto de sodio alcalino y mezclar hasta que se complete la
reacción ácido - base.
Esto requiere el uso de más equipos de los que
serían necesarios para la preparación de comprimidos de otra forma.
También, debido a que la sal sódica de enalaprilo está en solución
acuosa durante el procedimiento pueden tener lugar hidrólisis
significativas por las que se forme algo de enalaprilato reduciendo
de esta forma la pureza del producto.
Aunque la técnica anterior describe que los
comprimidos estables que comprenden maleato de enalaprilo se pueden
preparar si se restringen los excipientes a aquellos que no
provocan la descomposición, este enfoque hace que sea difícil el
producir comprimidos que muestren una buena dureza.
A la luz de lo anteriormente mencionado, el
objeto de la presente invención es el hacer posible la producción
de comprimidos mediante un procedimiento por el que el maleato de
enalaprilo se convierta en la sal de sodio más estable sin que se
requieran las etapas de suspender el maleato de enalaprilo en agua,
añadir el compuesto de sodio alcalino y mezclar hasta que la
reacción se complete dando lugar a una solución clara.
Se ha encontrado sorprendentemente que el maleato
de enalaprilo puede convertirse en la sal de sodio de enalaprilo
estable mezclando el maleato de enalaprilo con un compuesto de
sodio alcalino y otros excipientes por vía seca, añadiendo la
suficiente agua para humedecerla y después de eso secar, evitándose
por lo tanto la necesidad de suspender el maleato de enalaprilo en
agua para obtener una solución de sal sódica de enalaprilo en
agua.
Por lo tanto la presente invención comprende las
etapas de:
- i.
- Mezclar el maleato de enalaprilo con un compuesto de sodio alcalino y al menos otro excipiente que actúa como el diluyente o vehículo.
- ii.
- Añadir agua y mezclar.
- iii.
- Secar la masa húmeda.
- iv.
- Añadir un lubricante y opcionalmente otros ingredientes.
- v.
- Compresión en comprimidos en una prensa de comprimidos.
Como alternativa, se puede omitir el compuesto de
sodio alcalino de la mezcla inicial de polvos y en su lugar
disolverlo en el agua.
Tal como se mencionó anteriormente, la presente
invención permite la preparación de comprimidos que contienen sal
sódica de enalaprilo mediante un procedimiento en el que el maleato
de enalaprilo se convierte a sal sódica de enalaprilo y sal de
sodio de ácido maleico sin suspender el maleato de enalaprilo en
agua y sin convertir el maleato de enalaprilo en una solución clara
de sal sódica de enalaprilo y sal de sodio de ácido maleico en
agua.
La fórmula molecular para el maleato de
enalaprilo es C_{20}H_{28}N_{2}O_{5}C_{4}H_{4}O_{4} y
el peso molecular es 492,53.
Las ecuaciones moleculares para la transformación
del maleato de enalaprilo en sal sódica de enalaprilo más maleato
de disodio empleando, como el compuesto de sodio alcalino, un
compuesto entre hidróxido de sodio, carbonato de sodio y
bicarbonato de sodio son las siguientes:
- I)
- Empleando hidróxido de sodio:
C_{20}H_{28}N_{2}O_{5}.C_{4}H_{4}O_{4}
+ 3NaOH - C_{20}H_{27}N_{2}O_{5}Na +
Na_{2}C_{4}H_{2}O_{4} +
3H_{2}O
- II)
- Empleando carbonato de sodio:
2
C_{20}H_{28}N_{2}O_{5}.C_{4}H_{4}O_{4} +
3Na_{2}CO_{3} - 2 C_{20}H_{27}N_{2}O_{5}Na + 2
Na_{2}C_{4}H_{2}O_{4} + 3H_{2}O +
3CO_{2}
- III)
- Empleando bicarbonato de sodio:
C_{20}H_{28}N_{2}O_{5}.C_{4}H_{4}O_{4}
+ 3NaHCO_{3} - C_{20}H_{27}N_{2}O_{5}Na +
2Na_{2}C_{4}H_{2}O_{4} + 3H_{2}O +
3CO_{2}
Se puede comprobar que la conversión completa de
maleato de enalaprilo a sal sódica de enalaprilo más maleato de
disodio requiere, por cada mol (492,53 g) de maleato de enalaprilo,
lo siguiente:
- I)
- Si se emplea hidróxido de sodio, 3 moles, que son 120,0 g.
- II)
- Si se emplea carbonato de sodio, 1,5 moles, que son 159,0 g.
- III)
- Si se emplea bicarbonato de sodio, 3 moles, que son 252,0 g.
Por lo tanto por cada gramo de maleato de
enalaprilo, las cantidades requeridas son 0,244 g de hidróxido de
sodio, 0,323 g de carbonato de sodio o 0,512 g de bicarbonato de
sodio.
La presente invención contempla la conversión del
maleato de enalaprilo en sal sódica de enalaprilo más maleato de
sodio bien por:
a) mezcla del maleato de enalaprilo con un
compuesto de sodio alcalino y al menos otro excipiente como un
diluyente o un vehículo y adición de agua y mezclado, o por
b) mezcla del maleato de enalaprilo con al menos
un excipiente (otro distinto al compuesto de sodio alcalino) como
un diluyente o un vehículo; adición de una solución del compuesto
de sodio alcalino en agua y mezclado.
Entre los excipientes adecuados como diluyentes o
vehículos están la lactosa (ya sea anhidra o monohídrica),
celulosa, almidón, fosfatos de calcio, manitol y muchos otros bien
conocidos en la técnica. Se prefiere especialmente la lactosa.
Se entenderá que el compuesto de sodio alcalino
puede ser hidróxido de sodio o una sal de sodio de un ácido débil
que sufrirá una reacción ácido - base con el maleato de enalaprilo
en presencia de agua. El compuesto de sodio alcalino se selecciona
preferiblemente entre hidróxido de sodio, carbonato de sodio o
bicarbonato de sodio.
En cualquier caso a) o b), con la adición del
agua o de la solución del compuesto de sodio alcalino en agua,
comenzará la reacción ácido - base que transformará el maleato de
enalaprilo en sal sódica de enalaprilo más maleato de disodio y
también generará más agua, así como dióxido de carbono si se emplea
carbonato de sodio o bicarbonato de sodio como fuente de sodio.
En cualquier caso a) o b), la masa húmeda se seca
luego, lo cual puede realizarse en una estufa o en un secador de
lecho fluido u otro equipo similar.
Se ha encontrado que en tanto la cantidad de agua
empleada sea suficiente para humedecer mucho la masa, la reacción
ácido - base tendrá lugar rápidamente y se completará o llegará a
ser esencialmente completa antes de que finalice el secado de la
masa en el siguiente proceso de secado.
Después de que se haya secado la masa, esta se
pasará preferiblemente a través de un tamiz para romper cualquier
conglomerado y convertirlo en polvo fluido.
Este polvo fluido se procesa luego
preferiblemente como se explica a continuación para convertirlo en
comprimidos. En primer lugar, se mezcla nuevamente por vía seca con
una cantidad de un lubricante para evitar que se pegue al utillaje
en el procedimiento siguiente de compresión. Luego se conforma en
comprimidos del peso unitario requerido en una prensa de
comprimidos.
El lubricante será preferiblemente un estearato
metálico y lo más preferiblemente estearato de magnesio.
Se entenderá que se pueden añadir opcionalmente
otros excipientes a la mezcla en polvo inicial, antes de que sea
humedecida con el agua o a la solución del compuesto de sodio
alcalino, o a la mezcla en polvo final antes de la formación de los
comprimidos. Estos otros excipientes pueden incluir por ejemplo
agentes colorantes (tal como óxidos de hierro) y disgregantes (tal
como el almidón) para acelerar la disgregación de los comprimidos
tras la ingestión asegurando una rápida liberación del fármaco.
Los comprimidos se hacen por lo tanto de forma
que contengan enalaprilo como la sal de sodio.
La invención se entenderá adicionalmente mediante
los siguientes ejemplos con los que se pretende ilustrar la
invención pero sin limitarla.
Se mezcla conjuntamente lo siguiente:
| Maleato de enalaprilo | 50,0 g |
| Polvo de lactosa monohidratada | 1660,0 g |
Se disuelven luego 12,2 g de hidróxido de sodio
en 400 g de agua, la solución se añade al anterior polvo y se
mezcla bien la masa húmeda resultante. La masa húmeda se seca luego
durante la noche en una estufa de secado a 50ºC. La masa seca se
pasa luego a través de un tamiz #40 para deshacer cualquier
conglomerado, y a continuación se añade lo siguiente:
| Almidón | 75,0 g |
| Estearato de magnesio | 8,3 g |
Se mezcla el material de nuevo y luego se
comprime en comprimidos de un peso de 180 mg cada comprimido.
El peso total de los materiales empleados en este
ejemplo, a parte del agua, es de 1805,5 g. Sin embargo, la reacción
del maleato de enalaprilo con el hidróxido de sodio da lugar a
aproximadamente 5,5 g adicionales de agua que se pierden luego
cuando se seca el material en la estufa.
Por lo tanto, en base seca, se emplean 50 g de
maleato de enalaprilo para preparar 1800 g de mezcla final. Por
tanto un comprimido con 180 mg de peso contiene sal sódica de
enalaprilo equivalente a 5 mg de maleato de enalaprilo.
Se mezcla conjuntamente lo siguiente:
| Maleato de enalaprilo | 100,0 g |
| Polvo de lactosa monohidratada | 1600,0 g |
| Óxido de hierro rojo | 5,0 g |
El óxido de hierro rojo se incluye como un agente
colorante. Para asegurar la uniformidad del color se pasa el polvo
mezclado a través de un tamiz #40 y se mezcla nuevamente.
Se disuelven luego 32,3 g de carbonato de sodio
en 400 g de agua, la solución se añade al anterior polvo y se
mezcla bien la masa húmeda resultante. La masa húmeda se seca luego
durante la noche en una estufa de secado a 50ºC. La masa seca se
pasa luego a través de un tamiz #40 para deshacer cualquier
conglomerado, y a continuación se añade lo siguiente:
| Almidón | 73,0 g |
| Estearato de magnesio | 8,6 g |
Se mezcla el material de nuevo y luego se
comprime en comprimidos de un peso de 180 mg cada comprimido.
El peso total de los materiales empleados en este
ejemplo, a parte del agua, es de 1818,9 g. Sin embargo, la reacción
del maleato de enalaprilo con el carbonato de sodio da lugar a
aproximadamente 13,4 g de dióxido de carbono y 5,5 g adicionales de
agua. El dióxido de carbono se pierde a la atmósfera y el agua
adicional se pierde cuando se seca el material en la estufa.
Por lo tanto, en base seca, se emplean 100 g de
maleato de enalaprilo para preparar 1800 g de mezcla final. Por
tanto un comprimido con 180 mg de peso contiene sal sódica de
enalaprilo equivalente a 10 mg de maleato de enalaprilo.
Se mezcla conjuntamente lo siguiente:
| Maleato de enalaprilo | 50,0 g |
| Bicarbonato de sodio | 25,6 g |
| Polvo de lactosa monohidratada | 1650,0 g |
Se añaden luego 400 g de agua al anterior polvo
seco y se mezcla bien la masa húmeda resultante. La masa húmeda se
seca luego durante la noche en una estufa de secado a 50ºC. La masa
seca se pasa luego a través de un tamiz #40 para deshacer cualquier
conglomerado, y a continuación se añade lo siguiente:
| Almidón | 75,0 g |
| Estearato de magnesio | 8,8 g |
Se mezcla el material de nuevo y luego se
comprime en comprimidos de un peso de 180 mg cada comprimido.
El peso total de los materiales empleados en este
ejemplo, a parte del agua, es de 1809,4 g. Sin embargo, la reacción
del maleato de enalaprilo con el bicarbonato de sodio da lugar a
aproximadamente 6,7 g de dióxido de carbono y 5,7 g adicionales de
agua. El dióxido de carbono se pierde a la atmósfera y el agua
adicional se pierde cuando se seca el material en la estufa.
Por lo tanto, en base seca, se emplean 50 g de
maleato de enalaprilo para preparar 1800 g de mezcla final. Por
tanto un comprimido con 180 mg de peso contiene sal sódica de
enalaprilo equivalente a 5 mg de maleato de enalaprilo.
Claims (9)
1. Un procedimiento para la obtención de una
composición sólida farmacéutica que comprende sal sódica de
enalaprilo, que comprende las etapas de:
- i) \hskip0,5cm a)
- mezclar el maleato de enalaprilo con un compuesto de sodio alcalino y al menos otro excipiente, añadiendo agua suficiente para humedecer y mezclar para alcanzar una masa húmeda, o
- b)
- mezclar de maleato de enalaprilo con al menos un excipiente distinto al compuesto de sodio alcalino, añadiendo una solución del compuesto de sodio alcalino en agua suficiente para humedecer, y mezclar hasta alcanzar una masa húmeda;
- \quad
- por medio de lo cual lograr una reacción sin transformación del maleato de enalaprilo en una solución clara de sal sódica de enalaprilo y sal de sodio de ácido maleico en agua,
- ii)
- secar la masa húmeda, y
- iii)
- procesar adicionalmente el material seco en una composición sólida farmacéutica.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que la composición sólida farmacéutica es un
comprimido.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que el compuesto de sodio alcalino se
selecciona entre el grupo constituido por hidróxido de sodio,
carbonato de sodio y bicarbonato de sodio.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 ó 3 en el que el excipiente es la lactosa.
5. Un procedimiento de acuerdo con alguna de las
reivindicaciones 1 a 4 que comprende además la adición de un
lubricante.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5 en el que el lubricante es un estearato
metálico.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6 en el que el estearato metálico es el estearato de
magnesio.
8. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 que comprende además la adición de un
disgregante.
9. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8 en el que el disgregante es el almidón.
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