ES2200978T3 - Composiciones farmaceuticas de comprenden trimegistona. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas de comprenden trimegistona.Info
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Abstract
Composición farmacéutica, en forma sólida, destinada a una administración por vía oral, que contiene trimegestona y eventualmente uno o varios estrógenos, caracterizada porque comprende un tampón cuyo pH está comprendido esencialmente entre 2 y 5, 5.
Description
Composiciones farmacéuticas que comprenden
trimegistona.
La presente invención tiene por objeto
composiciones que comprenden trimegestona asociada eventualmente a
un estrógeno; sus procedimientos de preparación, así como el
acondicionamiento o embalaje primario que las contiene.
La trimegestona es un esteroide de la serie
norpregnano: la
17alfa-metil-17beta-(2-hidroxi-1-oxo-propil)-estra-4,9-dien-3-ona
(21S), conocida por su actividad progestomimética. Fue descrita
por primera vez en la solicitud de patente europea
EP-A-007823. Numerosas publicaciones
dan cuenta de las muy interesantes propiedades de este
progestomimético (tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia,
contracepción). Este compuesto se puede utilizar solo o en
asociación con un estrógeno: D. Ross et al, Maturitas (1977)
28(1), 83-88 27 (supl.) 64 -
Al-Azzawi et al, Hum Reprod. (1999) 14(3)
636-641 - WO 9804269-A1 - WO
9804268-A1; WO 9804265-A1; WO
9804246-A1.
Las composiciones farmacéuticas descritas en
EP-A-0007823 son en particular las
administrables por vía oral; a saber, comprimidos, comprimidos
revestidos, granulados, sellos y cápsulas en gel. Estas
composiciones farmacéuticas se pueden preparar según los métodos
clásicos conocidos por los técnicos expertos en el dominio de la
galénica, por ejemplo por granulación húmeda o por compresión
directa. Se describen otras composiciones farmacéuticas que
contienen trimegestona en las solicitudes de patentes europeas
EP-0722720-A1 o
EP-0803250-A1.
La trimegestona, en forma de polvo, es una
molécula muy poco sensible a la luz y estable después de 3 meses
de conservación a 70ºC en atmósfera de gas inerte o después de 6
meses de conservación en un envase de vidrio para píldoras a 50ºC.
Por tanto, la trimegestona es, en tanto que tal, una molécula
estable. Sin embargo, pueden aparecer problemas de estabilidad en
el momento de la preparación de los comprimidos o cuando las
composiciones farmacéuticas clásicas que contienen trimegestona se
conservan a 40ºC (medio seco o húmedo) o en condiciones más severas.
En estas condiciones, se observa notablemente la aparición de la
17alfa-metil-7beta-(1-
hidroxi-2-oxo-propil)-estra-4,9-dien-3-ona
(20S), del epímero 21R de la trimegestona o incluso de la
oxopromegestona.
Con el fin de evitar todo problema de
estabilidad, y con el fin de responder a las normas en vigor en el
campo de las composiciones farmacéuticas, la solicitante ha puesto
a punto una nueva composición farmacéutica que se apoya
esencialmente sobre la adición de un tampón cuyo pH está
comprendido entre 2 y 5,5, así como un procedimiento original de
granulación húmeda. Para mejorar la estabilidad así como otras
propiedades requeridas por un comprimido, resultará ventajoso añadir
otros aditivos.
Por lo tanto, la invención tiene por objeto una
composición farmacéutica, en forma sólida, destinada a una
administración por vía oral, que contiene trimegestona y,
eventualmente, uno o varios estrógenos, caracterizada porque
comprende un tampón cuyo pH está comprendido esencialmente entre 2
y 5,5. La medida del pH se efectúa en el momento de la
incorporación del tampón en la realización práctica del
procedimiento de preparación.
Entre los tampones que permiten obtener un pH
comprendido entre 2 y 5,5, se puede citar en particular el tampón
formado por la combinación de ácido cítrico y de fosfato disódico,
estando dichos compuestos, llegado el caso, en forma hidratada
(monohidrato o dihidrato). Preferentemente, el pH del tampón es
esencialmente igual a 3.
Por lo tanto, la invención tiene por objeto, más
concretamente, una composición como la definida precedentemente,
caracterizada porque el tampón está constituido por una mezcla de
ácido cítrico y fosfato monosódico.
Más concretamente aún, la invención tiene por
objeto una composición farmacéutica como la definida
precedentemente, caracterizada porque la mezcla de ácido cítrico y
de fosfato disódico presenta un pH esencialmente igual a 3.
La trimegestona puede asociarse a un estrógeno.
Este estrógeno puede ser 17beta-estradiol
(estradiol), valerato de estradiol, etinilestradiol, mestranol,
quinestranol, estrona, un estrógeno conjugado o esterificado,
estropipato o incluso un estrógeno de origen equino como
Premarin®, pudiendo estar dichos compuestos, llegado el caso, en
forma hidratada.
Por lo tanto, la invención tiene por objeto más
concretamente la composición farmacéutica como la definida
precedentemente que contiene trimegestona y un estrógeno.
La invención tiene por objeto más concretamente
la composición farmacéutica como la definida precedentemente en la
que el estrógeno es el 17beta-estradiol, en
particular en forma de semihidrato.
Igualmente, la invención tiene más concretamente
por objeto la composición farmacéutica como la definida
precedentemente caracterizada porque el estrógeno es el
Premarin.
Se pueden prever varios aditivos en esta
composición farmacéutica. Asimismo, se pueden incorporar de forma
conveniente o ventajosa uno o varios agente ligantes, uno o
varios agentes lubricantes, uno o varios agentes opacificantes, uno
o varios agentes quelantes y uno o varios agentes diluyentes.
Entre los agentes ligantes, se pueden citar
derivados celulósicos como hidroxipropilmetilcelulosa de baja
viscosidad (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC),
carboximetilcelulosa (CMC), metilcelulosa (MC) o incluso polividona,
almidón o gelatina. Preferentemente, el agente ligante será un
derivado celulósico, en particular la HPMC.
Por lo tanto, la invención tiene por objeto más
concretamente la composición farmacéutica como la definida
precedentemente, caracterizada porque comprende además uno o varios
agentes ligantes, en particular un derivado celulósico.
Por lo tanto, la invención tiene por objeto muy
particularmente la composición farmacéutica como la definida
precedentemente, caracterizada porque el derivado celulósico es
HPMC.
Entre los agentes lubricantes se pueden citar
estearatos de magnesio, calcio o zinc, ácido esteárico,
estearilfumarato de sodio, polietilenglicol (PEG), talco, ésteres
de ácidos grasos como COMPRITOL® o MYVATEX®. Preferentemente, el
agente lubricante será ácido esteárico y/o talco.
Por lo tanto, la invención tiene muy
concretamente por objeto la composición farmacéutica como la
definida precedentemente, caracterizada porque comprende además uno
o varios lubricantes, en particular ácido esteárico y/o talco.
Igualmente, la invención tiene muy concretamente
por objeto la composición farmacéutica como la definida
precedentemente, caracterizada porque comprende además uno o varios
agentes opacificantes, en particular TiO2.
Entre los agentes quelantes pueden citarse ácido
cítrico, etilendiamina y fenilalanina. Por lo tanto, la invención
tiene por objeto muy concretamente la composición farmacéutica
como la definida precedentemente, caracterizada porque comprende
además uno o varios agentes quelantes, en particular, EDTA.
Entre los agentes diluyentes, se pueden citar
almidón de maíz, almidón de patata, lactosa, manitol, celulosa y
derivados cácicos como el fosfato dicálcico. Preferentemente, el
agente diluyente es almidón de maíz y/o lactosa.
Por lo tanto, la invención tiene por objeto muy
concretamente la composición farmacéutica como la definida
precedentemente, caracterizada porque comprende además uno o varios
agentes diluyentes como almidón de maíz y/o lactosa.
Por lo tanto, la invención tiene por objeto muy
concretamente una composición farmacéutica como la definida
precedentemente, caracterizada porque comprende:
- (a)
- Trimegestona, asociada eventualmente con un estrógeno, en particular, estradiol;
- (b)
- un tampón formado por ácido cítrico y fosfato disódico, cuyo pH cuando se pone en práctica el procedimiento de preparación es esencialmente igual a 3;
- (c)
- llegado el caso, uno o varios agentes ligantes;
- (d)
- llegado el caso, uno o varios agentes lubricantes;
- (e)
- llegado el caso, uno o varios agentes opacificantes;
- (f)
- llegado el caso, uno o varios agentes quelantes;
- (g)
- uno o varios agentes diluyentes.
La invención tiene por objeto muy concretamente
una composición farmacéutica como la definida precedentemente
caracterizada porque comprende (% en peso):
- -
- 0,05% a 3% de trimegestona;
- -
- 0,30% a 6% de estrógeno;
- -
- 0% a 6% de un agente ligante tal como HPMC;
- -
- 0% a 2% de un agente opacificante como dióxido de titanio;
- -
- 0,1% a 2% de un tampón fosfato disódico/ácido cítrico cuyo pH cuando se pone en práctica el procedimiento de preparación es esencialmente igual a 3;
- -
- 0% a 4% de un agente lubricante como ácido esteárico y/o calcio;
\newpage
- -
- 0% a 0,2% de un agente quelante como EDTA;
- -
- c.s. de diluyente.
La invención tiene por objeto muy concretamente
una composición farmacéutica como la definida precedentemente,
caracterizada porque comprende de 0,2 a 0,8% de trimegestona.
La invención tiene por objeto muy concretamente
una composición farmacéutica como la definida precedentemente,
caracterizada porque comprende (% en peso):
- 0,4% de trimegestona, 3,2% de estradiol, 4% de
HPMC, 1% de dióxido de titanio, 0,15% de fosfato disódico anhidro,
0,4% de ácido cítrico monohidrato, 0,6% de ácido esteárico, 1,2%
de talco, 0,1% de EDTA, 31% de almidón de maíz, cs de lactosa.
- 0,8% de trimegestona, 3,2% de estradiol, 4% de
HPMC, 1% de dióxido de titanio, 0,15% de fosfato disódico anhidro,
0,4% de ácido cítrico monohidrato, 0,6% de ácido esteárico, 1,2%
de talco, 0,1% de EDTA, 31% de almidón de maíz, cs lactosa.
- 0,25 mg de trimegestona, 2,0 mg de estradiol,
2,5 mg de HPMC, 0,6 mg de dióxido de titanio, 0,1 mg de fosfato
disódico anhidro, 0,25 mg de ácido cítrico monohidrato, 20 mg de
almidón de maíz, 38,1 mg de lactosa, 0,4 mg de ácido esteárico, 0,8
mg de talco y 0,065 mg de EDTA.
- 0,5 mg de trimegestona, 2,0 mg de estradiol,
2,5 mg de HPMC, 0,6 mg de dióxido de titanio, 0,1 mg de fosfato
disódico anhidro, 0,25 mg de ácido cítrico monohidrato, 20 mg de
almidón de maíz, 37,85 mg de lactosa, 0,4 mg de ácido esteárico, 0,8
mg de talco y 0,065 mg de EDTA.
Otro aspecto de la invención es el procedimiento
de preparación de los compuestos según la invención. Se procede
utilizando la técnica de granulación húmeda.
La invención tiene por objeto más concretamente
el procedimiento de preparación de los comprimidos según la
invención que comprende las etapas siguientes:
- 1)
- Obtención de un granulado de estrógeno y de trimegestona:
- a)
- mezcla del estrógeno y de la trimegestona con un agente ligante y uno o varios diluyentes; después:
- b)
- mojado por adición de una suspensión acuosa que contiene el tampón tal como se ha definido precedentemente, un agente ligante y un agente opacificante;
- c)
- secado;
- d)
- calibrado.
- 2)
- Lubricación y
- 3)
- Compresión.
Según un modo de realización preferido que se
refiere a la composición que contiene los dos principios activos,
se preparan previamente dos granulados, que contienen,
respectivamente, la trimegestona y un estrógeno, siendo mezclados
los dos granulados previamente a la etapa de lubricación.
Por tanto, la invención tiene por objeto
igualmente el procedimiento de preparación de comprimidos según la
invención que comprende las siguientes etapas:
- 1)
- Obtención de un granulado de estrógeno:
- a)
- mezcla del estrógeno con un agente ligante y uno o varios diluyentes; después:
- b)
- mojado por adición de una suspensión acuosa que contiene el tampón tal como se ha definido precedentemente, un agente ligante y un agente opacificante;
- c)
- secado;
- d)
- calibrado.
- 2)
- Obtención de un granulado de trimegestona:
- a)
- mezcla de un agente ligante y uno o varios diluyentes; después:
- b)
- mojado por adición:
- -
- de una suspensión acuosa que contiene el tampón, un agente ligante y un agente opacificante;
- -
- de la trimegestona;
- c)
- secado;
- d)
- calibrado
- 3)
- Mezcla de los granulados de estrógeno y de trimegestona;
- 4)
- Lubricación y
- 5)
- Compresión.
El acondicionamiento o embalaje primario puede
ser el siguiente:
Los comprimidos objeto de la invención se pueden
insertar en placas termoformadas (asimismo denominadas
blisters).
Por lo tanto, otro aspecto de la invención se
refiere a estas placas termoformadas que contienen comprimidos de
trimegestona asociada eventualmente a un estrógeno, según la
invención. En particular, estos comprimidos son 28.
Preferentemente, las placas termoformadas o
blísters se insertan igualmente en una bolsa bajo atmósfera
inerte, en particular bajo atmósfera de nitrógeno.
Estas composiciones farmacéuticas presentan
interés en el tratamiento de los síntomas de la menopausia y la
osteoporosis postmenopaúsica. Pueden utilizarse igualmente como
anticonceptivos.
Por lo tanto, la invención tiene por objeto la
aplicación de la trimegestona asociada eventualmente con un
estrógeno, para la preparación de una composición farmacéutica
según la invención, destinada al tratamiento de los síntomas de la
menopausia y la prevención de la osteoporosis.
En el ejemplo 6 se describen diferentes métodos
de administración, y la invención tienen por objeto la aplicación
de la trimegestona asociada eventualmente con un estrógeno, para la
preparación de una composición farmacéutica según la invención,
destinada al tratamiento de los síntomas de la menopausia en la cual
dicho tratamiento se efectúa por la administración oral según uno
cualquiera de los métodos a) a e):
- a)
- - de un comprimido de estradiol ininterrumpidamente, en una dosis de 0,5 a 2 mg por día, los 14 a 18 primeros días;
- - y del comprimido según la invención que contiene trimegestona (0,025 a 2 mg por día) y estradiol (0,5 a 2 mg por día), los 10 a 14 últimos días de cada ciclo de 28 días (ciclos de 28 días sin interrrupción entre los ciclos);
- b)
- - de un comprimido de estradiol en una dosis de 0,5 a 2 mg por día los 14 a 18 primeros días;
- - y del comprimido según la invención que contiene trimegestona (0,025 a 2 mg por día) y estradiol (0,5 a 2 mg por día), los 10 a 14 últimos días, siendo interrumpido el tratamiento de 2 a 3 días por mes al final de cada ciclo de 28 días (ciclo de 28 días por mes);
- c)
- - del comprimido según la invención que contiene trimegestona (0,025 a 2 mg por día) y estradiol (0,5 a 2 mg por día), los 10 a 14 primeros días;
- - y de un comprimido de estradiol, en una dosis de 0,5 a 2 mg por día, los 14 a 18 últimos días, siendo administrado el tratamiento ya sea sin interrupción entre cada ciclo de 28 días, ya sea con interrupción de 2 a 3 días por mes al final de cada ciclo;
- d)
- - de un comprimido de estradiol los 14 primeros días, en una dosis de 0,5 a 2 mg por día;
- - y del comprimido según la invención que contiene trimegestona (0,025 a 2 mg por día) y estradiol (0,5 a 2 mg por día), durante los 11 últimos días, siendo interrumpido el tratamiento de 5 a 6 días al final de cada ciclo de 25 días;
- e)
- - del comprimido según la invención que contiene trimegestona (0,025 a 2 mg por día) y estradiol (0,5 a 2 mg por día) por día, sin interrupción del tratamiento.
La invención tiene por objeto igualmente la
aplicación de la trimegestona asociada con un estrógeno, para la
preparación de una composición farmacéutica según la invención,
como anticonceptivo. En este cas, se utilizará un método de
administración de la composición estro-progestativa
durante 21 a 25 días y 7 a 3 días de interrupción.
La invención tiene por objeto igualmente un
método de anticoncepción mediante administración por vía oral de
las composiciones farmacéuticas según la invención.
Los ejemplos que siguen a continuación ilustran
la invención sin, no obstante, limitarla.
- 0,25 mg de trimegestona, 2,0 mg de estradiol,
2,5 mg de HPMC, 0,6 mg de dióxido de titanio, 0,1 mg de fosfato
disódico anhidro, 0,25 mg de ácido cítrico monohidratado, 20 mg de
almidón de maíz, 38,1 mg de lactosa, 0,4 mg de ácido esteárico, 0,8
mg de talco y 0,065 mg de EDTA.
- 0,5 mg de trimegestona, 2,0 mg de estradiol,
2,5 mg de HPMC, 0,6 mg de dióxido de titanio, 0,1 mg de fosfato
disódico anhidro, 0,25 mg de ácido cítrico monohidratado, 20 mg de
almidón de maíz, 37,85 mg de lactosa, 0,4 mg de ácido esteárico, 0,8
mg de talco y 0,065 mg de EDTA.
A 10 litros de agua se añaden 0,080 kg de
Na_{2}HPO_{4} y 0,200 kg de ácido cítrico monohidratado y se
agita hasta disolución completa.
A la disolución precedente (6,170 Kg) se añaden
0,640 kg de metilhidroxipropilcelulosa 3cp y se agita hasta
disolución completa.
A la disolución B se añaden 0,800 kg de
trimegestona micronizada y 0,480 kg de dióxido de titanio
micronizado y se mantiene la agitación hasta dispersión
completa.
Se mezclan los siguientes constituyentes:
Metilhidroxipropilcelulosa (HPMC) 3cp (1,360 kg);
almidón de maíz (16,400 kg) y lactosa monohidratada (51,040
kg).
Se vierte la suspensión de la etapa 3 (8,090 kg)
sobre la mezcla de polvos de la etapa 4 y se añaden 4,11 kg de la
disolución restante de la etapa 1.
El granulado húmedo se seca a continuación a 50ºC
y después se calibra.
Se opera como para la trimegestona; sin embargo,
la introducción del estradiol se realiza en la etapa 4. Se
utilizan entonces 3,2 kg de estradiol.
Se mezclan los granulados húmedos de 0,500 mg de
trimegestona (51,04 kg) y de 2 mg de estradiol (51,04 kg); luego
se introduce la mezcla formada por 0,640 kg de ácido esteárico
micronizado y por 1,28 kg de talco.
Comprimido a (tampón pH 3): Trimegestona,
1 mg; estradiol hemihidratado, 2,0747 mg; hidromelosa 3 cps, 3,0
mg; óxido de titanio, 0,6 mg; fosfato disódico, 0,0874 mg; ácido
cítrico monohidratado, 0,2504 mg; almidón de maíz, 22 mg; lactosa,
44,4875 mg; estearato de magnesio, 0,5 mg y talco, 1,0 mg: masa
total, 75,0 mg.
Comprimido b (tampón pH 5): Trimegestona,
1 mg; estradiol hemihidratado, 2,0747 mg; hipromelosa 3 cps, 3,0
mg; óxido de titanio, 0,6 mg; fosfato disódico, 0,219 mg; ácido
cítrico monohidratado, 0,153 mg; almidon de maíz, 22 mg; lactosa,
44,4533 mg; estearato de magnesio, 0,5 mg y talco, 1,0 mg: masa
total, 75,0 mg.
Estos dos comprimidos se mantienen durante 15
días a 70ºC en un frasco cerrado con un tapón de polietileno. El
objeto de este estudio es determinar, por HPLC, los productos de
degradación, en particular la
(17beta-(1-hidroxi-2-oxo-propil)-estra-4,9-dien-3-ona
(20S) (producto X). El umbral de detección es de 0,3%).
| Comprimido a (tampón pH 3) | Comprimido b (tampón pH 5) | |
| Producto X | No detectado | 0,85% |
| Total (suma) de impurezas | 1,70 | 3,25 |
Este estudio tiende a demostrar que la
estabilidad no se debe únicamente a la presencia de ácido cítrico,
sino igualmente a un efecto pH.
Las placas termoformadas están constituidas en
particular:
- por una hoja de polivinilo
(cloruro-acetato) transparente (PVC) de 200 \mum
de espesor, y
- por una hoja de aluminio, constituida por, de
la cara exterior a la cara interior:
- una laca de protección (nitrocelulosa)
- una hoja de aluminio de 20 \mum de
espesor
- un barniz azul termosellable
(vinilo/acrilo)
- un barniz incoloro termosellable
(vinilo/acrilo)
Además, la bolsa en particular es una bolsa de
tres capas constituida por, de la cara exterior a la cara
interior:
- una película de poliuretano
- una hoja de aluminio de 9 \mum de espesor
- un agente laminante (poliuretano)
- una película de poliuretano de 40 \mum de
espesor.
Administración oral de un comprimido de estradiol
ininterrumpidamente (ciclos de 28 días sin interrupción entre los
ciclos) en una dosis de 0,5 a 2 mg por día, y del comprimido según
la invención que contiene la trimegestona los 10 a 14 últimos días
de cada ciclo de 28 días, en una dosis de 0,05 a 2 mg por día.
Administración oral de un comprimido de estradiol
28 días por mes en una dosis de 0,5 a 2 mg por día, y del
comprimido según la invención que contiene la trimegestona los 10
a 14 últimos días de la administración del estradiol, en una dosis
de 0,05 a 2 mg por día. El tratamiento se interrumpe 2 a 3 días
por mes al final de cada ciclo de 28 días.
Administración oral de un comprimido de estradiol
28 días por mes, en una dosis de 0,5 a 2 mg por día y del
comprimido según la invención que contiene la trimegestona los 14
a 18 primeros días de la administración del estradiol, en una dosis
de 0,05 a 2 mg por día. El tratamiento se administra ya sea sin
interrupción entre cada ciclo de 28 días, ya sea con interrupción
de 2 a 3 días por mes al final de cada ciclo.
Administración oral del estradiol 25 días por mes
en una dosis de 0,5 a 2 mg por día y de la trimegestona en una
dosis de 0,05 a 2,5 mg por día durante los 11 últimos días de la
administración del estradiol. El tratamiento se detiene 5 a 6 días
al final de cada ciclo de 25 días.
Administración continua oral del estradiol en una
dosis de 0,5 a 2 mg por día y de la trimegestona en una dosis de
0,05 a 2,5 mg por día. No hay interrpción del tratamiento.
Administración continua oral del estradiol en una
dosis de 0,5 a 2 mg por día y de la trimegestona en una dosis de
0,025 mg durante 21 a 25 días y después interrupción de 7 a 3
días.
En todos estos métodos de tratamiento, cuando se
deben administrar simultáneamente los dos principios activos, se
puede utilizar:
- ya sea un comprimido de estradiol
clásico y un comprimido de trimegestona según la invención.
- ya sea un comprimido mixto
estradiol/trimegestona según la invención.
Claims (31)
1. Composición farmacéutica, en forma sólida,
destinada a una administración por vía oral, que contiene
trimegestona y eventualmente uno o varios estrógenos,
caracterizada porque comprende un tampón cuyo pH está
comprendido esencialmente entre 2 y 5,5.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, caracterizada porque el tampón está
constituido por una mezcla de ácido cítrico y fosfato disódico.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 2, caracterizada porque la mezcla de ácido
cítrico y de fosfato disódico presenta un pH esencialmente igual a
3.
4. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque contiene
trimegestona y un estrógeno.
5. Composición farmacéutica según la definida en
la reivindicación 4, caracterizada porque el estrógeno es el
17beta-estradiol, en particular en forma
semihidratada.
6. Composición farmacéutica según la
reivindicación 4, caracterizada porque el estrógeno es el
Premarin.
7. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque
comprende además uno o varios agentes ligantes.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, caracterizada porque el agente ligante es
un derivado celulósico.
9. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, caracterizada porque el derivado
celulósico es HPMC.
10. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque
comprende además uno o varios agentes lubricantes.
11. Composición farmacéutica según la
reivindicación 10, caracterizada porque el agente lubricante
es ácido esteárico y/o talco.
12. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque
comprende además uno o varios agentes opacificantes, en particular
TiO_{2}.
13. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque
comprende además uno o varios agentes quelantes.
14. Composición farmacéutica tal como la definida
en la reivindicación 13, caracterizada porque el agente
quelante es EDTA.
15. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque
comprende además uno o varios agentes diluyentes como almidón de
maíz y/o lactosa.
16. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque
comprende:
a) trimegestona, asociada eventualmente con un
estrógeno, en particular estradiol;
b) un tampón constituido por ácido cítrico y
fosfato disódico cuyo pH es esencialmente igual a 3;
c) llegado el caso, uno o varios agentes
ligantes;
d) llegado el caso, uno o varios agentes
lubricantes;
e) llegado el caso, uno o varios agentes
opacificantes;
f) llegado el caso, uno o varios agentes
quelantes;
g) uno o varios agentes diluyentes.
17. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque
comprende (% en peso):
- -
- 0,05% a 3% de trimegestona;
- -
- 0,30% a 6% de estrógeno
- -
- 0% a 6% de un agente ligante tal como HPMC
- -
- 0% a 2% de dióxido de titanio
- -
- 0,1% a 2% de un tampón constituido por ácido cítrico y fosfato disódico cuyo pH es esencialmente igual a 3
- -
- 0% a 4% de ácido esteárico y/o talco
- -
- 0% a 0,2% de un agente quelante como EDTA
- -
- c.s. de diluyente
18. Composición farmacéutica según la
reivindicación 17, caracterizada porque contiene de 0,2 a
0,8% de trimegestona.
19. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque
comprende (% en peso):
- 0,4% de trimegestona;
- 3,2% de estradiol
- 4% de HPMC
- 1% de dióxido de titanio
- 0,15% de fosfato disódico anhidro
- 0,4% de ácido cítrico monohidratado
- 31% de almidón de maíz
- 0,6% de ácido esteárico
- 1,2% de talco
- 0,1% de EDTA
- c.s. de lactosa.
20. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque
comprende (% en peso):
- 0,8% de trimegestona;
- 3,2% de estradiol
- 4% de HPMC
- 1% de dióxido de titanio
- 0,15% de fosfato disódico anhidro
- 0,4% de ácido cítrico monohidratado
- 31% de almidón de maíz
- 0,6% de ácido esteárico
- 1,2% de talco
- 0,1% de EDTA
- c.s. de lactosa
\newpage
21. Composición farmacéutica de 65 mg, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada
porque comprende:
- 0,25 mg de trimegestona;
- 2,0 mg de estradiol
- 2,5 mg de HPMC
- 0,6 mg de dióxido de titanio
- 0,1 mg de fosfato disódico anhidro
- 0,25 mg de ácido cítrico monohidratado
- 20 mg de almidón de maíz
- 38,1 mg de lactosa
- 0,4 mg de ácido esteárico
- 0,8 mg de talco
- 0,065 mg de EDTA
22. Composición farmacéutica de 65 mg, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada
porque comprende:
- 0,5 mg de trimegestona;
- 2,0 mg de estradiol
- 2,5 mg de HPMC
- 0,6 mg de dióxido de titanio
- 0,1 mg de fosfato disódico anhidro
- 0,25 mg de ácido cítrico monohidratado
- 20 mg de almidón de maíz
- 37,85 mg de lactosa
- 0,4 mg de ácido esteárico
- 0,8 mg de talco
- 0,065 mg de EDTA
23. Procedimiento de preparación de composiciones
farmacéuticas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22,
caracterizado porque se procede por granulación húmeda.
24. Procedimiento según la reivindicación 23, que
comprende las etapas siguientes:
1) Obtención de un granulado de estrógeno y de
trimegestona:
- a)
- mezcla del estrógeno y de la trimegestona con un agente ligante y uno o varios diluyentes; después:
- b)
- mojado por adición de una suspensión acuosa que contiene el tampón tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, un agente ligante y un agente opacificante;
- c)
- secado;
- d)
- calibrado.
\newpage
2) Lubricación y
3) Compresión.
25. Procedimiento según la reivindicación 24,
caracterizado porque se preparan previamente dos granulados
que contienen, respectivamente, la trimegestona y un estrógeno,
siendo mezclados los dos granulados previamente a la etapa de
"lubricación".
26. Procedimiento según la reivindicación 25 que
comprende las etapas siguientes:
1) Obtención de un granulado de estrógeno:
- a)
- mezcla del estrógeno con un agente ligante y uno o varios diluyentes; después:
- b)
- mojado por adición de una suspensión acuosa que contiene el tampón tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, un agente ligante y un agente opacificante;
- c)
- secado;
- d)
- calibrado.
2) Obtención de un granulado de
trimegestona:
- a)
- mezcla de un agente ligante y uno o varios diluyentes; después:
- b)
- mojado por adición:
- -
- de una suspensión acuosa que contiene el tampón, un agente ligante y un agente opacificante;
- -
- de la trimegestona;
- c)
- secado;
- d)
- calibrado
3) Mezcla de los granulados de estrógeno y de
trimegestona;
4) Lubricación y
5) Compresión.
27. Placa termoformada (blíster) que comprende
los comprimidos, tal como se han definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22.
28. Placa termoformada (blíster), según la
reivindicación 27, caracterizada porque se inserta en una
bolsa bajo atmósfera inerte, y, en particular, atmósfera de
nitrógeno.
29. Aplicación de la trimegestona, asociada
eventualmente con un estrógeno, para la preparación de una
composición farmacéutica según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22, destinada al tratamiento de los síntomas de
la menopausia y a la prevención de la osteoporosis.
30. Aplicación, según la reivindicación 29, de la
trimegestona, asociada eventualmente con un estrógeno, para la
preparación de una composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 22, destinada al tratamiento de los
síntomas de la menopausia, en la cual dicho tratamiento se efectúa
por administración oral, según uno cualquiera de los métodos a) a
e):
- a)
- - de un comprimido de estradiol ininterrumpidamente, en una dosis de 0,5 a 2 mg por día los 14 a 18 primeros días,
- - y del comprimido tal como se ha definido en la reivindicación 1, que contiene trimegestona (0,025 a 2 mg por día) y estradiol (0,5 a 2 mg por día) los 10 a 14 últimos días de cada ciclo de 28 días (ciclos de 28 días sin interrupción entre los ciclos).
- b)
- - de un comprimido de estradiol, en una dosis de 0,5 a 2 mg por día, los 14 a 18 primeros días,
- - y del comprimido tal como se ha definido en la reivindicación 1, que contiene trimegestona (0,025 a 2 mg por día) y estradiol (0,5 a 2 mg por día) los 10 a 14 últimos días, siendo detenido el tratamiento 2/3 días por mes al final de cada ciclo de 28 días (ciclo de 28 días por mes).
\newpage
- c)
- - del comprimido tal como se ha definido en la reivindicación 1, que contiene trimegestona (0,025 a 2 mg por día) y estradiol (0,5 a 2 mg por día), los 10 a 14 primeros días,
- - y de un comprimido de estradiol, en una dosis de 0,5 a 2 mg por día los 14 a 18 últimos días, siendo el tratamiento administrado ya sea sin interrupción entre cada ciclo de 28 días, ya sea con interrupción de 2 a 3 días por mes al final de cada ciclo.
- d)
- - de un comprimido de estradiol, los 14 primeros días, en una dosis de 0,5 a 2 mg por día,
- - y del comprimido tal como se ha definido en la reivindicación 1, que contiene trimegestona (0,025 a 2 mg por día) y estradiol (0,5 a 2 mg por día), durante los 11 últimos días, siendo detenido el tratamiento de 5 a 6 días al final de cada ciclo de 25 días.
- e)
- - del comprimido tal como se ha definido en la reivindicación 1, que contiene trimegestona (0,025 a 2 mg por día) y estradiol (0,5 a 2 mg por día), por día, sin interrupción del tratamiento.
31. Aplicación de la trimegestona asociada con un
estrógeno, para la preparación de una composición farmacéutica
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, como
anticonceptivo.
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